金城醫(yī)藥研究報告：醫(yī)化平臺穩(wěn)步發(fā)展合成生物平臺迎新機

金城醫(yī)藥研究報告：醫(yī)化平臺穩(wěn)步發(fā)展，合成生物平臺迎新機1、公司立足行業(yè)上游，邁向合成生物新紀(jì)元1.1、金城醫(yī)藥：以醫(yī)藥化工業(yè)務(wù)為核心，拓展多種新業(yè)態(tài)金城醫(yī)藥于2011年登陸創(chuàng)業(yè)板，是一家從頭孢側(cè)鏈中間體起步，現(xiàn)正逐步邁向合成生物技術(shù)平臺的企業(yè)。目前，公司的主要產(chǎn)品包括頭孢側(cè)鏈中間體、化學(xué)原料藥、制劑以及生物特色原料藥等。公司基于多年的中間體生產(chǎn)經(jīng)驗，逐步開拓CDMO、CMO、合成生物學(xué)平臺等新業(yè)態(tài)，培育出了煙堿、蝦青素、腺苷蛋氨酸等多款產(chǎn)品。公司發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：第一階段（2010-2014）：上市即面臨“限抗”政策打擊。在登陸創(chuàng)業(yè)板以前，公司的中間體業(yè)務(wù)發(fā)展勢頭較好，2010年的營業(yè)收入增速達29.9%。然而好景不長，國家衛(wèi)生部于2011年陸續(xù)發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）》以及《2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》，引發(fā)抗生素市場波動。2012年8月1日，衛(wèi)生部發(fā)布《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，對抗菌藥物臨床實行分級管理，并要求醫(yī)生使用抗生素時，必須根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實驗室結(jié)果，初步診斷為細菌性感染者才可使用抗菌藥物。受此事件影響，AE-活性酯、頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯等市場競爭愈發(fā)激烈。第二階段（2015-2020）：兼并收購下游藥物制劑，大規(guī)模商譽減值。2015年，金城醫(yī)藥通過向錦圣投資和達孜創(chuàng)投發(fā)行股份的方式收購了其持有的北京朗依制藥有限公司100%的股權(quán)，并于2017年完成并表。此次收購使公司沿著中間體及原料藥的產(chǎn)業(yè)鏈進入婦科及調(diào)節(jié)免疫制劑市場，推動公司2017年營收高速成長。2015年公司使用自有資金向金城道勃法制藥增資，持股比例達到了51%。2019年公司完成對浙江磐谷藥源有限公司的股權(quán)收購，直接及間接持有金城金素84%的股權(quán)。然而，2019-2020年間，北京金城泰爾（朗依制藥）沒有完成業(yè)績目標(biāo)，導(dǎo)致公司計提大規(guī)模的商譽減值，營收增長陷入停滯。第三階段（2020-2022）：整合醫(yī)藥化工平臺優(yōu)勢，轉(zhuǎn)進合成生物賽道。2020年，金城醫(yī)藥在合成生物平臺取得成果。公司的煙堿、蝦青素生產(chǎn)技術(shù)取得突破性進展，完成了腺苷蛋氨酸非無菌原料藥的備案。2021年，公司整合其在中間體、原料藥領(lǐng)域多年的生產(chǎn)經(jīng)驗，逐步形成了以“化工、生物、制劑”跨界融合創(chuàng)新的“技術(shù)內(nèi)核”，催生CMO定制產(chǎn)品的新業(yè)態(tài)。1.2、公司實控人行業(yè)經(jīng)驗豐富，兼并收購做大平臺公司股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，實控人趙葉青為公司創(chuàng)始人趙鴻富之子。趙葉青自2004年始歷任山東金城醫(yī)藥化工有限公司總經(jīng)理助理、常務(wù)副總經(jīng)理、董事等職位，行業(yè)經(jīng)驗豐富。子公司各司其職，構(gòu)建起由中間體化工、原料藥到制劑、合成生物的大平臺。頭孢側(cè)鏈中間體業(yè)務(wù)由金城柯瑞、匯海醫(yī)藥等子公司負責(zé)；

原料藥業(yè)務(wù)由金城生物（谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等）、金城泰爾（匹多莫德、氯喹那多、硝呋太爾）、金城昆侖（為泊沙康唑、托法替布）等平臺負責(zé)；北京方略為公司研發(fā)平臺。公司于2014年-2017年間參與了天宸藥業(yè)（金城素智）、中山道勃法

（金城金素）、北京朗依（金城泰爾）的收購業(yè)務(wù)，擴展了公司在制劑領(lǐng)域的商業(yè)版圖。2019年，公司改善業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)，出售了旗下的化工貿(mào)易業(yè)務(wù)（豐眾化工）。同年，公司收購磐谷藥源67.35%股權(quán)，鞏固了對金城金素的控制（磐谷藥源持股金城金素49%股權(quán)）。2022年，公司計劃以1000萬購入孚斯泰23.81%股權(quán)，增大在合成生物學(xué)領(lǐng)域的投資。1.3、醫(yī)藥化工業(yè)務(wù)成熟穩(wěn)健，生物合成業(yè)務(wù)高速增長業(yè)務(wù)構(gòu)成分析：2021年公司藥物制劑、頭孢側(cè)鏈活性酯、生物合成原料藥、醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)收入分別為12.29億、6.94億、4.71億、7.45億，營收占比分別為39%、22%、15%、24%。我們根據(jù)子公司業(yè)務(wù)不同大致分為三類：

（1）藥物制劑：2021年藥物制劑板塊合計約12-13億收入。生產(chǎn)銷售婦科及抗感染等藥物北京金城泰爾制藥（原北京朗依制藥）2021年收入約3.63億，凈利潤為-1.01億元；頭孢制劑以廣東金城金素為主，2021年收入達8.67億，利潤9478萬。（2）生物合成：子公司山東金城生物藥業(yè)為主，2021年收入4.85億，凈利潤為1.7億。（3）醫(yī)藥化工及頭孢側(cè)鏈中間體業(yè)務(wù)，2021年合計約15-16億收入，該業(yè)務(wù)覆蓋的公司為山東金城醫(yī)藥化工、山東匯海醫(yī)藥化工、山東金城柯瑞化學(xué)3家。藥物制劑業(yè)務(wù)由2017年的6.49億增長至2021年12.29億，4年復(fù)合增速為17.3%，主要是子公司廣東金城金素的頭孢制劑增長，由2017年的1.92億增長至2021年的8.67億。頭孢側(cè)鏈活性酯系列產(chǎn)品整體表現(xiàn)穩(wěn)健，由2012年收入3.94億增長至2021年的6.94億，9年復(fù)合增速為6.5%，業(yè)務(wù)成熟；

醫(yī)藥化工產(chǎn)品業(yè)務(wù)成熟，由2012年的4.01億增長至2021年的7.45億，9年復(fù)合增速為7.1%；

生物合成業(yè)務(wù)由2013年的1.53億增長至2021年的4.71億，8年復(fù)合增速15.1%；是增長最快盈利能力最強的業(yè)務(wù)板塊。1.4、并購引起的商譽減值結(jié)束，2022年毛利率回升盈利拐點將至公司收購朗依制藥以后，公司面臨銷售團隊重組、營銷策略調(diào)整等難題。盡管谷胱甘肽及頭孢側(cè)鏈等業(yè)務(wù)維持穩(wěn)健增長，郎依制藥業(yè)績下滑及商譽減值拖累了公司的業(yè)務(wù)表現(xiàn)，2018-2021年公司盈利水平較低，業(yè)績表現(xiàn)不佳。2022年中間體業(yè)務(wù)表現(xiàn)亮眼、三費下降以及減值損失減少共同推動公司2022Q1歸母凈利潤上升至1.12億，同比增長121.18%。減值高峰期已過，商譽風(fēng)險出清。2017年，北京朗依（并購后更名為北京金城泰爾藥業(yè)）與金城醫(yī)藥完成并表，總投資額18.8億，當(dāng)年商譽占總資產(chǎn)比例為23.51%。并購重組中北京朗依承諾2015-2018年分別實現(xiàn)扣除非經(jīng)常性損益后的凈利潤分別為1.57億、7100萬、1.87億、2.246億。2015-2017年100%完成業(yè)績，但2018年北京泰爾僅1.1億，業(yè)績承諾完成率僅48%，后續(xù)該子公司凈利潤快速下滑，至2021年的虧損1.01億元。金城泰爾的業(yè)績不達預(yù)期，引發(fā)公司商譽減值，公司的資產(chǎn)減值損失規(guī)模從2017年的0.13億升至2020年的7.5億。伴隨著大額的商譽減值，資產(chǎn)負債表中的無形資產(chǎn)占比逐步下滑，未來減值的影響較小。金城泰爾的經(jīng)營逐漸趨穩(wěn)。上游原材料成本正下降，2022年毛利率有望改善。公司傳統(tǒng)頭孢側(cè)鏈及醫(yī)藥化工產(chǎn)品的上游為化工產(chǎn)品，2021年受石油價格影響較大；合成生物平臺則需要使用葡萄糖維持細菌及酶的活性。2021年，石油、葡萄糖等原料成本提升，公司毛利率受到負面影響，從2020年的58.12%回落至2021的52.6%。2022年6月以來，美聯(lián)儲的加息政策迫使油價及糧食價格從高位回落，相關(guān)成本開始松動，毛利率有望改善。藥物制劑業(yè)務(wù)相對原有中間體及化工原料業(yè)務(wù)的銷售費用率較高，銷售費用率從2017年的12.67%上升至2021年的26.39%。公司持續(xù)提高管理效率，管理費用率從2019年的高點20.30%下降至2021年的17.42%。2、醫(yī)化及抗生素制劑為盈利基本盤，上下游一體化產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢助存量市場競爭中勝出2.1、抗生素行業(yè)供給側(cè)改革，上下游一體化產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢助力存量博弈競爭者勝出公司的醫(yī)療化工業(yè)務(wù)主要為頭孢側(cè)鏈中間體及醫(yī)藥化工產(chǎn)品。在抗生素耐藥性不斷增強及“限抗”政策打壓之下，醫(yī)療化工板塊進入成熟期。公司依靠銷售規(guī)模以及核心技術(shù)構(gòu)筑壁壘。2.1.1、政策限制+環(huán)保風(fēng)暴推動抗生素市場供給側(cè)改革，龍頭企業(yè)勝者為王2012年開始，國家各部門收緊了對抗生素使用的限制措施。首先，《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》將部分抗生素藥品列入限制清單，僅有資質(zhì)的醫(yī)生可開具處方。《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》提出了細菌耐藥防控工作的主要措施，標(biāo)志著“限抗令”的進一步加強。2019年，《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》規(guī)定醫(yī)生必須經(jīng)過相關(guān)機構(gòu)考核后才擁有處方權(quán)，限制了抗生素的使用。2020年，國家衛(wèi)健委要求二級以上綜合醫(yī)院設(shè)立感染性疾病科，感染病區(qū)并優(yōu)化抗菌藥物供應(yīng)目錄。限制政策壓縮了抗生素市場的空間，倒逼行業(yè)內(nèi)部洗牌。行業(yè)資源及市場份額向擁有先進生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量較好的龍頭企業(yè)集中。2013年9月，國務(wù)院發(fā)布《大氣污染防治行動計劃》，將2017年設(shè)立為第一階段的收官考核之年。環(huán)保風(fēng)暴中，化學(xué)原料藥產(chǎn)業(yè)首當(dāng)其沖。行業(yè)中的中小企業(yè)受政策影響逐漸出清，受處罰的企業(yè)數(shù)量從2012年的6家快速上升至2017年的279家，隨后雖有滑落但仍然保持在每年100家以上。面對環(huán)保政策的壓力，公司通過子公司山東金城暉瑞環(huán)?？萍加邢薰鹃_展資源生態(tài)化、廢物處理等業(yè)務(wù)，降低了公司的污染水平，頭孢行業(yè)地位得以穩(wěn)固。2.1.2、抗生素制劑賽道進入存量博弈階段，金城金素受益集采高速成長環(huán)保政策高壓疊加“限抗”壓縮行業(yè)空間，抗生素制劑中小產(chǎn)能加速出清，行業(yè)進入存量博弈階段。從市場空間上看，抗生素市場的規(guī)模增速放緩，從2017年的5.72%下滑至2020年的4.83%。盡管抗生素的市場規(guī)模增長放緩，金城金素（抗生素制劑板塊）營收保持高增長，從2017年的1.92億增長至2021年的8.67億元，4年復(fù)合增速達45.8%，近三年復(fù)合增速15.16%，顯著高于抗生素制劑行業(yè)的增速。公司憑借中間體、原料藥、制劑一體化的質(zhì)量優(yōu)勢，頭孢等抗生素系列陸續(xù)獲得一致性評價仿制藥批件，并借力集采上量。2018年，山東省衛(wèi)計委、山東省食藥監(jiān)局聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于進一步完善議價采購機制規(guī)范公立醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)網(wǎng)上集中采購行為的通知》，限制使用未通過一致性評價的藥物，市場份額向研發(fā)實力強、產(chǎn)品質(zhì)量高的企業(yè)集中。公司的注射用頭孢唑林鈉、注射用頭孢他啶分別于2021年中標(biāo)國家第五批集采，克林霉素磷酸酯注射液2022年中標(biāo)國家第七批集采，搶奪市場份額。通過一致性評價借力集采上量，助力公司抗生素制劑業(yè)務(wù)增長。注射用頭孢唑林鈉及注射用頭孢他啶等產(chǎn)品帶動金城金素盈利持續(xù)增長。金城金素的凈利潤從2019年的0.34億增長至2021年的0.95億，近三年復(fù)合增速達到了26.58%。2.2、公司醫(yī)藥化工平臺專利及關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)能力突出，拓展CDMO業(yè)務(wù)添增量公司多年深耕頭孢側(cè)鏈中間體業(yè)務(wù)，積累了原料藥制造的底層工藝，公司正積極利用原有的技術(shù)及工藝，開拓定制化CDMO、CMO業(yè)務(wù)。依托省重點實驗室及醫(yī)化平臺，公司已積累多項發(fā)明專利公司與國家認(rèn)定企業(yè)技術(shù)中心和省重點實驗室合作，依托化學(xué)合成、生物合成、基因工程、藥物研發(fā)等研發(fā)平臺，加快終端制劑、生物制藥、高端醫(yī)藥中間體和特色原料藥產(chǎn)業(yè)平臺發(fā)展。同時，公司在中間體及原料藥生產(chǎn)領(lǐng)域積累了大量的發(fā)明專利，近五年來，公司掌握的發(fā)明專利數(shù)量不斷攀升，從2017年的48項上升至2021年的128項。公司掌握高溫高壓、加氫還原、硝化反應(yīng)、深冷反應(yīng)、疊氮化反應(yīng)等特殊化學(xué)反應(yīng)能力，同時公司掌握了生物發(fā)酵+酶催化的生產(chǎn)工藝。該工藝?yán)昧斯驹诤铣缮飳W(xué)領(lǐng)域中積累的技術(shù)，可為客戶生產(chǎn)更加天然、高端的原料藥及中間體。2021年，公司開始提供醫(yī)藥中間體HR2002的定制加工業(yè)務(wù)，當(dāng)年下半年實現(xiàn)銷售收入5000余萬元。公司研發(fā)人員通過對該中間體的進一步研發(fā)，進入了新冠特效藥中間體SM1的定制加工業(yè)務(wù)，預(yù)計2022年有望創(chuàng)收1.5-2億，為公司增長添亮點。3、專利壁壘鞏固先發(fā)優(yōu)勢，合成生物平臺已成為增長新引擎合成生物平臺規(guī)模初顯，毛利率穩(wěn)步提高。公司合成生物平臺表現(xiàn)優(yōu)異。2017年以來，平臺的收入規(guī)模保持增長，從2017年的1.91億增長至2021年的4.71億；毛利率從2017年的51.33%增長至2021年的62.19%。公司的合成生物平臺孕育出了谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、蝦青素、吡咯喹啉醌(PQQ)等產(chǎn)品。合成生物學(xué)的技術(shù)壁壘主要有生物發(fā)酵合成產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝技術(shù)、專利保護和酶庫積累：

1）公司實現(xiàn)谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、生物合成蝦青素的規(guī)?；a(chǎn)，具備產(chǎn)業(yè)化生物發(fā)酵工藝技術(shù)壁壘。2）公司擁有蝦青素、合成煙堿等新品的核心專利技術(shù)，通過專利保護卡位關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及工程菌。3）公司與多所高校共同研發(fā)，積累酶庫資源，構(gòu)成合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域先發(fā)優(yōu)勢。3.1、谷胱甘肽龍頭再啟航，憑生物發(fā)酵技術(shù)勝出，開始拓展終端市場3.1.1、谷胱甘肽的應(yīng)用場景豐富，廣泛應(yīng)用于日用護膚、營養(yǎng)保健、醫(yī)藥等領(lǐng)域谷胱甘肽（glutathione，r-glutamylcysteingl+glycine，GSH）是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成。在谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)中，半胱氨酸上的巰基為其活性基團（故常簡寫為G-SH），易與某些藥物、毒素等結(jié)合，使其具有整合解毒作用。谷胱甘肽不僅可用于藥物，更可作為功能性食品的基料，在延緩衰老、增強免疫力、抗腫瘤等領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用。目前國內(nèi)谷胱甘肽應(yīng)用場景主要為藥品，而出口產(chǎn)品的應(yīng)用場景主要為藥品及膳食補充劑。2018年以來，谷胱甘肽出口市場遭遇瓶頸，更低的成本+更天然的產(chǎn)品帶來增量市場。根據(jù)健康網(wǎng)的統(tǒng)計，谷胱甘肽的出口量及出口額于2015-2018年間快速增長，2018年達到110噸和2285萬美元。但2018年以來，谷胱甘肽的出口價格下滑，拖累了谷胱甘肽出口市場的規(guī)模，2020年出口額降至1643萬美元，2021年新冠疫情帶動免疫力提升消費需求，全球銷量增長。3.1.2、公司掌握谷胱甘肽生物發(fā)酵技術(shù)，成本及產(chǎn)能優(yōu)勢彰顯龍頭地位生物法制備谷胱甘肽有酶法和發(fā)酵法兩種。二者的區(qū)別在于：酶法需要提供3種底物氨基酸和價格昂貴的ATP(三磷酸腺苷)，而發(fā)酵法只需要供給微生物生長代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖、氨基酸和無機鹽等）即可生產(chǎn)。目前，畢赤酵母、釀酒酵母和大腸桿菌等菌種均可用于制備谷胱甘肽。一般情況下，菌種體內(nèi)的谷胱甘肽濃度不高，需要對菌種進行改造篩選。傳統(tǒng)的篩選方法是利用放射性誘導(dǎo)變異，選出高產(chǎn)菌種。這個過程不確定性強且成本高昂，不適宜大規(guī)模量產(chǎn)。在合成生物學(xué)的平臺下，科學(xué)家可以通過修改菌種的基因片段獲得高產(chǎn)菌種，提高生產(chǎn)效率。公司掌握生物發(fā)酵法生產(chǎn)谷胱甘肽的技術(shù)，產(chǎn)能優(yōu)勢明顯。目前，日本協(xié)和發(fā)酵和意大利I.C.I.的谷胱甘肽已停產(chǎn)，當(dāng)前全球的谷胱甘肽原料藥都由中國企業(yè)生產(chǎn)。據(jù)健康網(wǎng)統(tǒng)計，山東金城擁有全球最大的谷胱甘肽產(chǎn)能，市場占有率達90%。3.1.3、儲備谷胱甘肽終端產(chǎn)品品牌，保肝護肝保健品終端需求旺盛在終端產(chǎn)品的技術(shù)積累方面，公司擁有一種谷胱甘肽茶多酚組合物及其應(yīng)用和保健食品的發(fā)明專利。該技術(shù)以谷胱甘肽和茶多酚為原料，微晶纖維素、蔗糖、硬脂酸鎂和薄膜包衣劑（綠色）為輔料，通過粉碎、過篩、混合、制粒、總混、壓片、包衣和包裝等工藝，制備出谷胱甘肽茶多酚片劑。經(jīng)小鼠實驗后證明，公司的谷胱甘肽茶多酚片劑對化學(xué)性肝損傷有輔助保護功能。罹患肝癌的人數(shù)持續(xù)增加，肝保健品熱度不減。近年來，中國居民對酒的需求維持在高位，飲酒人數(shù)已經(jīng)突破5億。酒類消費增長使得我國護肝保健品的市場規(guī)模不斷增長，從2014年的36.5億元增長至2019年的86.3億元，年均復(fù)合增長率達19.4%。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2030年，中國將有133.5萬人罹患肝癌，保肝護肝的需求旺盛。公司大健康板塊由花青肽美、谷宜甘兩大子品牌構(gòu)成?；ㄇ嚯拿烙晒咀杂袌F隊經(jīng)營，谷宜甘由重慶匯人健康代理銷售。目前，谷胱甘肽營養(yǎng)保健品在國內(nèi)的保健品市場占比小，推廣任務(wù)任重而道遠。3.2、腺苷蛋氨酸擴產(chǎn)落地，驅(qū)動2022年高增長3.2.1、腺苷蛋氨酸對肝部疾病、情緒失調(diào)與關(guān)節(jié)疼痛有效腺苷基蛋氨酸最早于1952年被科學(xué)家（Cantoni）發(fā)現(xiàn)。大部分的腺苷基蛋氨酸在肝臟生成。它因帶有“活動甲基”而在轉(zhuǎn)甲基作用中扮演重要的角色。在有機體內(nèi)，40種以上的合成代謝或分解代謝的化學(xué)反應(yīng)涉及將S-腺苷基蛋氨酸的甲基轉(zhuǎn)移到核酸、蛋白質(zhì)和脂肪等底物。腺苷蛋氨酸能夠調(diào)節(jié)肝細胞膜的流動性，對肝細胞具有一定的細胞保護效果。它作為甲基的供應(yīng)體，同時也為肝臟內(nèi)毒性物質(zhì)的排泄提供相應(yīng)的化學(xué)基團，還可以參與肝臟內(nèi)解毒的反應(yīng)，能夠促進有毒物質(zhì)的排出，并且具有一定的抗氧化、清除自由基的效果。因此腺苷蛋氨酸主要可以用于肝臟疾病的患者，比較適合用于肝內(nèi)膽汁淤積的患者。另外，還可以用于妊娠期婦女，可以用于改善妊娠期的肝內(nèi)膽汁淤積。腺苷蛋氨酸最初被用為治療抑郁癥的注射藥物。在臨床應(yīng)用過程中，患者注意到他們的關(guān)節(jié)炎疼痛也在消失，后來研究也證實了腺苷蛋氨酸對關(guān)節(jié)疾病的療效。在精神分裂癥和情感障礙的患者中，腺苷蛋氨酸的代謝異常，主要是合成酶活力低下，無法合成人體正常所需的腺苷蛋氨酸數(shù)量，必須從外源補充。因此，臨床上應(yīng)用腺苷蛋氨酸治療抑郁癥，比目前常用的丙咪嗪、氯丙米嗪等藥物效果好，無明顯依賴性，毒副作用輕微，尤其適用于伴有慢性肝病或身體狀況不佳的患者及老年人，對產(chǎn)后抑郁癥的患者療效更好。3.2.2、生物合成法制備腺苷蛋氨酸的過程隨著基因工程、代謝過程的發(fā)展，通過代謝網(wǎng)絡(luò)分析、主觀改造宿主代謝途徑在酵母、大腸桿菌等宿主菌中生產(chǎn)腺苷蛋氨酸的工藝已逐漸替代傳統(tǒng)的誘變育種法及化學(xué)合成法。生物合成腺苷蛋氨酸的原料為ATP(腺苷三磷酸)以及蛋氨酸，它們在腺苷蛋氨酸合成酶的催化作用下變成腺苷蛋氨酸。生物合成腺苷蛋氨酸的生產(chǎn)效率取決于生產(chǎn)過程中選取的腺苷蛋氨酸合成酶?？茖W(xué)家通過對畢赤酵母、釀酒酵母、大腸桿菌等有機物的基因進行編輯，制造出高效的腺苷蛋氨酸合成酶。3.2.3、2022年擴產(chǎn)+藥用產(chǎn)品占比提升，腺苷蛋氨酸高增長目前，公司腺苷蛋氨酸產(chǎn)品主要有兩種：對甲苯磺酸腺苷蛋氨酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸。其中，對甲苯磺酸腺苷蛋氨酸主要用于保健品，功效主要是緩解關(guān)節(jié)疼痛和改善情緒，售價為90萬/噸；丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于藥品，治療肝臟疾病，售價為每噸200萬/噸。2022年下半年，公司新增120噸腺苷蛋氨酸產(chǎn)能投產(chǎn)，達產(chǎn)后的總產(chǎn)能提升至180噸。同時，腺苷蛋氨酸產(chǎn)品結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。售價更高的丁二磺酸腺苷蛋氨酸占比持續(xù)提升，公司腺苷蛋氨酸業(yè)務(wù)的盈利進入增長快車道。3.3、蝦青素產(chǎn)自合成生物學(xué)法成本更優(yōu)，飼料市場是第一增長曲線3.3.1、蝦青素具備優(yōu)異的抗氧化能力，美容保健品消費及高端水產(chǎn)養(yǎng)殖市場空間廣闊蝦青素可以有效清除自由基，可用于美容、營養(yǎng)保健品等消費市場。天然蝦青素是一種氧化性極強的類胡蘿卜素，具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、預(yù)防心腦血管疾病的作用，國際上已將其應(yīng)用于保健食品、高檔化妝品、藥品等領(lǐng)域中。蝦青素本身穩(wěn)定性不高，易氧化、見光易分解，市場上多以蝦青素凝膠的形式保留其活性。自由基是指任何包含未成對電子并能單獨存在的原子或基團。人體自然代謝的過程、壓力、紫外線輻射及環(huán)境污染等都會誘導(dǎo)自由基生成。若體內(nèi)的自由基過量，這些自由基會與生物分子結(jié)合，對機體造成損傷?？寡趸瘎┛梢郧宄杂苫p少活性氧的作用，可被廣泛應(yīng)用于減少氧化損傷。研究人員將蝦青素與β-胡蘿卜素、維生素E進行抗氧化性能對比。研究發(fā)現(xiàn)，蝦青素能夠有效清除DPPH自由基、ABTS自由基、·OH等物質(zhì)，且清除效率遠高于β-胡蘿卜素和維生素E。天然蝦青素是迄今為止自然界中發(fā)現(xiàn)的最強的抗氧化劑，因此天然蝦青素被廣泛地作為添加劑應(yīng)用于醫(yī)藥、高級化妝品、食用色素、營養(yǎng)保健食品和飼料等市場。營養(yǎng)保健品以外，蝦青素作為高端水產(chǎn)養(yǎng)殖飼料具有以下作用：

1）著色作用。類胡蘿卜素是水生動物體內(nèi)的主要色素物質(zhì)，而水生動物體內(nèi)類胡蘿卜素的大部分來源是蝦青素。2）提高水產(chǎn)免疫力。蝦青素能促進免疫球蛋白的產(chǎn)生，增加IgG

（免疫球蛋白G）、IgA（免疫球蛋白A）和IgM（免疫球蛋白M）的生成量，還能增強體液免疫反應(yīng)過程中，輔助性T細胞1和輔助性T細胞2的活性，從而提高動物的免疫力。在餌料中添加蝦青素可增強對蝦的抗病力，提高其存活率，還可以削弱紫外線輻射對其的傷害。3）提高水產(chǎn)存活率。當(dāng)餌料中的蝦青素添加量少于1mg/kg時，大西洋鮭魚魚苗的存活率不到50%，當(dāng)蝦青素添加充足時，魚苗存活率可達90%以上。4）增加鮭魚風(fēng)味。蝦青素可直接作為形成鮭魚食品風(fēng)味的前體化合物，也可促進脂肪酸或其他脂類前體物轉(zhuǎn)化成鮭魚的風(fēng)味化合物。3.3.2、高昂成本限制天然蝦青素應(yīng)用空間，合成生物法將改變市場的供需格局天然培育提取法成本過高限制了蝦青素的終端應(yīng)用。限制蝦青素市場規(guī)模的主要因素是生物提取法生產(chǎn)蝦青素的關(guān)鍵原料——雨生紅球藻十分脆弱。雨生紅球藻規(guī)?；囵B(yǎng)時經(jīng)常被寄生真菌壺菌感染。感染后，90%以上的紅球藻細胞短時間內(nèi)死亡，導(dǎo)致培養(yǎng)失敗。壺菌感染雨生紅球藻在全球范圍內(nèi)廣泛發(fā)生，嚴(yán)重影響天然蝦青素產(chǎn)量與品質(zhì)?；瘜W(xué)合成及紅發(fā)夫發(fā)酵法生產(chǎn)的蝦青素中，具備抗氧化性質(zhì)的左旋蝦青素含量低，難以實現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用。化學(xué)合成蝦青素的市場主要由巴斯夫、DSM等企業(yè)占領(lǐng)。由于兩端的羥基（-OH)旋光性原因，蝦青素具有3S-3S、3R-3S、3R-3R（也稱為左旋、消旋、右旋）這3種結(jié)構(gòu)。在化學(xué)合成法中，左旋：消旋：右旋比為1：2：1。僅有左旋的蝦青素具有抗氧化功能，消旋、右旋的蝦青素僅可作為著色劑使用。紅發(fā)夫發(fā)酵法生產(chǎn)的蝦青素主要為右旋蝦青素，抗氧化性較弱，不具備保健功能。合成生物法制取蝦青素或?qū)⒏淖冃袠I(yè)的供給格局。現(xiàn)階段的蝦青素制備方法存在諸多缺點，比如化學(xué)合成法制備的蝦青素存在雜質(zhì)、發(fā)酵法產(chǎn)物不具備抗氧化功能、天然藻類提取法成本高昂等。目前只有天然藻類提取法可規(guī)?；a(chǎn)左旋蝦青素，并被各國法律所允許。但是天然法制備蝦青素的成本較高，大規(guī)模推廣的空間不足。合成生物法則具備可生產(chǎn)左旋蝦青素及成本低廉兩大優(yōu)點。在公司使用的耶氏酵母工程菌發(fā)酵法中，所產(chǎn)蝦青素均為左旋蝦青素。在發(fā)酵的過程中，所需原料均為易獲取的葡萄糖及發(fā)酵培養(yǎng)基，發(fā)酵5天左右即可產(chǎn)出高濃度蝦青素。合成生物學(xué)法在原料成本、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)時間三個維度存在優(yōu)勢，可改變蝦青素行業(yè)現(xiàn)有的供應(yīng)格局。存量市場替代+新增市場放量，蝦青素飼料需求增長的確定性強。蝦青素在高端水產(chǎn)養(yǎng)殖行業(yè)的消費習(xí)慣已經(jīng)成熟，已被歐洲、南美高端養(yǎng)殖市場接受，應(yīng)用于鮭魚、蝦的養(yǎng)殖。公司的蝦青素產(chǎn)能3000噸，有望2022年年底投產(chǎn)。產(chǎn)品將進入歐洲、南美的高端養(yǎng)殖市場。與此同時，蝦青素對石斑魚、對蝦等中國市場較大的水產(chǎn)有益。公司利用合成生物法蝦青素的價格、質(zhì)量優(yōu)勢，在高端水產(chǎn)養(yǎng)殖的存量及增量市場內(nèi)替代化學(xué)合成蝦青素。3.3.3、公司掌握耶氏酵母菌合成蝦青素專利，生產(chǎn)成本更低且具備抗氧化活性公司擁有一種產(chǎn)蝦青素的工程菌及其制備方法和應(yīng)用的專利。該專利以耶氏酵母菌為工程菌，將β-胡蘿卜素酮化酶（CrtW）基因和β-胡蘿卜素羥化酶(CrtZ)基因整合入解脂耶氏酵母菌中，令解脂耶氏酵母菌具備蝦青素的生產(chǎn)能力。專利中使用的解脂耶氏酵母是一種奶制品中常見的酵母菌，獲取成本較低且通過了一般性安全認(rèn)證（GRAS）。其特點是能利用多種碳源在細胞內(nèi)大量合成和積累油脂，最終擁有豐富的乙酰輔酶A作為類胡蘿卜素合成的前體。其中的β-胡蘿卜素是合成蝦青素的關(guān)鍵原料。將修改后的解脂耶氏酵母工程菌經(jīng)特定發(fā)酵工藝與由葡萄糖、碳源、氮源、胰蛋白胨、無機鹽等組成的發(fā)酵、補料培養(yǎng)基組合即可生產(chǎn)蝦青素。該過程既避免了化學(xué)合成法產(chǎn)生的大量雜質(zhì)，又不需要花費高昂的成本維護雨生紅球藻的生存，還具備原料易獲取、產(chǎn)量大且穩(wěn)定的特點，節(jié)約了提純、培育方面的成本。因此，將蝦青素的合成途徑引入解脂耶氏酵母底盤細胞合成蝦青素是安全、經(jīng)濟、高效的。具體合成步驟如下所示。1）獲取CrtW基因和CrtZ基因：

β-胡蘿卜素酮化酶和β-胡蘿卜素羥化酶可以將β-胡蘿卜素轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物3S-3’S（左旋）型蝦青素。合成上述兩種酶的基因可以從天然生產(chǎn)蝦青素的藻類和細菌中獲取。經(jīng)過PCR擴增、純化以及根據(jù)耶氏酵母菌的密碼子偏愛性進行優(yōu)化等步驟后，CrtW和CrtZ基因可進入下一步的整合階段。2）利用CRISPR/Cas9操作系統(tǒng)進行基因定點整合：該步驟將CrtW和CrtZ基因用CRISPR/Cas9操作系統(tǒng)或隨機整合方法分開或串聯(lián)插入到XK17、IF015、YC607這三株高產(chǎn)β-胡蘿卜素的解脂耶氏酵母工程菌株的基因組特定位點。CRISPR/Cas9操作系統(tǒng)可將無標(biāo)記基因靶向整合到解脂耶氏酵母基因組的特定位置。該系統(tǒng)將單鏈導(dǎo)向RNA（sgRNA）與RNA聚合酶Ⅲ（PolⅢ）-tRNA雜合啟動子相結(jié)合，構(gòu)建用于基因敲除和整合的CRISPR-Cas9表達質(zhì)粒pCRISPRyl。另一方面，在解脂耶氏酵母模式菌Polf基因組上篩選出多個基因整合效率較高的位點，構(gòu)建了帶有hrGFP表達盒的同源供體質(zhì)粒HRDonor。最終，通過共轉(zhuǎn)化pCRISPRyl和重組HRDonor實現(xiàn)目的基因的整合。3）通過隨機整合的方法整合目的基因：

由于解脂耶氏酵母菌能夠高效吸收外源DNA片段，也可將七種CrtW基因和十種CrtZ基因以下圖的構(gòu)建方式隨機整合到解脂耶氏酵母的基因組上。4）篩選高產(chǎn)菌種

：通過搖瓶發(fā)酵并測定不同工程菌株的蝦青素產(chǎn)量，得到高產(chǎn)候選菌種。最終，以IF015為出發(fā)菌株，先后定點插入CrtZ(A08位點)、CrtW（XPR2位點）的產(chǎn)蝦青素重組菌ECA-1為最優(yōu)菌種，搖瓶水平的蝦青素產(chǎn)量可達30-40mg/L。5）發(fā)酵制備蝦青素：

ECA-1菌株在特定的發(fā)酵培養(yǎng)環(huán)境下產(chǎn)出蝦青素，實驗中最高可達1.0g/L，且蝦青素占類胡蘿卜素比例很高，為全左旋的蝦青素。3.3.4、金城醫(yī)藥解脂耶氏酵母工程菌生物合成產(chǎn)業(yè)化腳步更快，安全及產(chǎn)量優(yōu)勢突出目前，合成生物法制備蝦青素有解脂耶氏酵母工程菌、大腸桿菌工程菌和基于杜氏鹽藻代謝途徑構(gòu)建工程菌等方法。公司現(xiàn)已將解脂耶氏酵母工程菌發(fā)酵蝦青素的過程工業(yè)化，可較早投入市場并賺取蝦青素的高溢價。（1）大腸桿菌工程菌法制備蝦青素的效率更高，但存在內(nèi)毒素的安全問題，后續(xù)提取過程需有機溶劑。利用大腸桿菌工程菌生產(chǎn)的蝦青素純度及產(chǎn)量與公司所使用的耶氏酵母工程菌水平相當(dāng)。從純度的角度看，大腸桿菌工程菌生產(chǎn)的蝦青素占總色素的比例達到了87%，而公司所使用的解脂耶氏酵母工程菌也達到了82.47%

（發(fā)酵72小時），最大產(chǎn)量狀態(tài)下（發(fā)酵143小時）為62.16%。產(chǎn)量角度看，解脂耶氏酵母工程菌的最大產(chǎn)量為1.0g/L，而大腸桿菌工程菌的最大產(chǎn)量為0.958g/L，兩者的差距并不大。大腸桿菌工程菌還具備發(fā)酵時間短的優(yōu)勢，僅需發(fā)酵85小時即可完成生產(chǎn)，時間周期短于耶氏酵母工程菌的143小時。但是，上述大腸桿菌工程菌實驗僅處于搖瓶階段，仍未進入發(fā)酵罐中進行試驗，產(chǎn)業(yè)化進度緩慢。此外，由于該法生產(chǎn)的蝦青素富集于細胞內(nèi)，需要使用有機溶劑進行提取。大腸桿菌存在內(nèi)毒素引起的安全問題。（2）基于杜氏鹽藻代謝途徑的相關(guān)方法接近天然提取，但產(chǎn)量過低、培養(yǎng)時間過長。華南理工大學(xué)擁有基于杜氏鹽藻代謝途徑合成蝦青素的相關(guān)專利。這一類方法通過將合成蝦青素的外源性基因插入杜氏鹽藻中，使其具備合成蝦青素的條件。該方法的過程接近天然提取法，但是產(chǎn)量較低，且需要20天培養(yǎng)合成杜氏鹽藻，產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢尚不明顯。3.3.5、生物合成蝦青素獲批后有望在高端養(yǎng)殖飼料及消費賽道展露拳腳目前金城醫(yī)藥將飼料市場作為其蝦青素產(chǎn)品的第一應(yīng)用場景，我們認(rèn)為由于公司生物合成蝦青素產(chǎn)品是100%左旋，類似天然提取來源，未來應(yīng)用范圍不限于飼料產(chǎn)業(yè)。短期來看，公司的合成蝦青素產(chǎn)線與發(fā)酵法生產(chǎn)蝦青素產(chǎn)線一致，短期可勇發(fā)酵法制備蝦青素。未來工程菌合成的蝦青素產(chǎn)品有望獲相關(guān)部門批準(zhǔn)，工程菌生物合成的蝦青素有望進入日用化妝品、保健品等消費級賽道，更大程度地激發(fā)合成生物學(xué)平臺的盈利潛力。3.4、吡咯喹啉醌二鈉鹽（PQQ）獲批新食品原料，受益于下游千億級市場3.4.1、吡咯喹啉醌具有強大的氧化還原能力，應(yīng)用于醫(yī)療、保健等領(lǐng)域吡咯喹啉醌（PQQ）是繼煙酰胺和黃素核苷酸之后發(fā)現(xiàn)的第三種氧化還原酶的輔酶，廣泛分布于人體的各組織器官中。PQQ不僅參與催化生物體內(nèi)氧化還原反應(yīng)，還具有一些特殊的生理活性和生理功能，微量的PQQ就能提高生物體組織的代謝和生長機能。PQQ具備以下優(yōu)點：1）提高人體免疫力。PQQ可以刺激人體細胞的生長，激活B淋巴細胞和T淋巴細胞，提高抗體水平，增強人體免疫力。2）防止肝損傷。PQQ能顯著降低血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，保持肝功能正常，調(diào)理肝損傷。3）減少自由基對人體的傷害。PQQ作為一種氧化還原酶的輔酶，可參與生物體內(nèi)氧化還原反應(yīng)，有效清除體內(nèi)的自由基。4）促進氨基酸吸收。PQQ是醌蛋白酶的輔基，參與呼吸鏈電子傳遞，通過葡萄糖的作用促進氨基酸的吸收。5）促進合成谷胱甘肽。PQQ能促進機體谷胱甘肽合成，防止白內(nèi)障發(fā)生和肝臟膽紅素積累。吡咯喹啉醌的抗氧化特性被廣泛應(yīng)用于制藥、保健等領(lǐng)域。吡咯并喹啉醌二鈉鹽在美國被作為“一般認(rèn)為安全的物質(zhì)（GRAS）”管理，可作為原料用于能量飲料、運動飲料、電解質(zhì)飲料等食品；歐盟和加拿大將其作為膳食補充劑或天然保健食品。3.4.2、吡咯喹啉醌可由合成生物的技術(shù)制備吡咯喹啉醌的制備方法有化學(xué)合成和生物合成兩種。與化學(xué)合成法相比，生物合成的產(chǎn)品被市場認(rèn)為更加“天然”，因此可應(yīng)用于毛利更高的保健品領(lǐng)域。PQQ生物合成從前體多肽PqqA絕對保守基序中谷氨酸與酪氨酸殘基之間的C-C交聯(lián)反應(yīng)開始。在PqqA、伴侶蛋白PqqD以及S-腺苷甲硫氨酸自由基酶PqqE結(jié)合形成的復(fù)合物催化下，Glu和Tyr殘基C9和C9a形成碳碳鍵，構(gòu)成了交聯(lián)的PqqA多肽。該多肽被PqqF/PqqG等蛋白內(nèi)切酶以及其它蛋白酶共同作用，水解生成交聯(lián)的Glu-Tyr，并進一步由PqqB編碼的羥化酶催化生成AHQQ［3a-(2-氨基-2-碳氧基乙基)-4，5-二氧代-4，6，7，9-六氫青蒿素-7，9-二甲酸］。隨后，AHQQ由PqqC編碼的氧化酶催化完成結(jié)構(gòu)環(huán)化和八電子氧化，反應(yīng)包括吸收3摩爾的氧氣并產(chǎn)生2摩爾的過氧化氫和1摩爾的水生成PQQ。3.4.3、獲批新食品原料，吡咯喹啉醌二鈉鹽進入飲料添加劑清單2022年3月1日，食品安全標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)測評估司發(fā)布《關(guān)于關(guān)山櫻花等32種“三新食品”的公告》，批準(zhǔn)吡咯并喹啉醌二鈉鹽為新食品原料，可添加入飲料中，最大使用量為40mg/kg。功能飲料市場是吡咯喹啉醌二鈉鹽在消費端的應(yīng)用場景。根據(jù)觀研天下的測算，功能飲料市場的規(guī)模將從2020年的1224億元上升至2022年的1480億元，CAGR達9.96%。功能飲料細分市場中，以紅牛、東鵬特飲為代表的能量飲料的市場規(guī)模及增速顯著高于運動飲料的。若吡咯并喹啉醌二鈉鹽順利進入功能飲料市場，其將受益于千億級的寬廣賽道。4、集兩大技術(shù)平臺之所長，煙堿業(yè)務(wù)卡位電子煙上游4.1、卡位關(guān)鍵原料尼古丁，煙堿業(yè)務(wù)受益于海外電子煙的需求爆發(fā)煙堿是煙草風(fēng)味的來源。煙堿又名尼古丁，是一種存在于茄科植物內(nèi)的生物堿，是煙草的主要成分。從煙草提取出來的煙堿中含有七種對人體有危害的雜質(zhì)，分別是新煙草堿、二烯煙堿、可替寧、麥斯明、尼古丁-N-氧化物、去甲煙堿和假木賊堿。人工合成煙堿的純度更高，其他毒性物質(zhì)的濃度更低，因此為吸食者提供更“純”的吸食體驗，現(xiàn)已作為電子煙煙油的關(guān)鍵原料。下游市場維持高速增長，電子煙出海前途廣闊。據(jù)弗若斯特沙利文測算，到2024年，全球電子煙市場的規(guī)?？蛇_1115億美