臨床科研設(shè)計(jì)(00001)課件

臨床科研設(shè)計(jì)(00001)臨床科研設(shè)計(jì)(00001)臨床科研設(shè)計(jì)的重要性研究臨床醫(yī)學(xué)從總的來(lái)說(shuō)可分為宏觀和微觀兩方面。以往比較重視從微觀方面進(jìn)行研究，并且發(fā)展迅速，已發(fā)展到分子水平，常借助實(shí)驗(yàn)室手段，如生化、免疫、電鏡、分子生物學(xué)等技術(shù)。從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)，常以臨床觀察、臨床試驗(yàn)(調(diào)查)和統(tǒng)計(jì)分析為主要手段，需要流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法。兩者均非常重要，不可偏廢。臨床科研設(shè)計(jì)的重要性研究臨床醫(yī)學(xué)從總的來(lái)說(shuō)可分為宏觀和微觀兩2臨床科研設(shè)計(jì)的重要性過(guò)去對(duì)從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)未引起臨床醫(yī)生們的足夠重視，從方法學(xué)上看，大多為臨床病例報(bào)告和病例分析(下述)，很少采用DME的方法。其原因主要是臨床醫(yī)師對(duì)該內(nèi)容不太熟悉，宏觀地研究臨床問(wèn)題，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在很大的不同，因臨床研究對(duì)象是人，其復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，另外，臨床研究特別容易產(chǎn)生各種偏倚(bias)，從而導(dǎo)致研究結(jié)果被歪曲。一般的偏倚在資料分析階段不易消除，因此在設(shè)計(jì)和實(shí)施階段設(shè)法避免就顯得非常重要，它直接關(guān)系到科研結(jié)果的真實(shí)性。臨床科研設(shè)計(jì)的重要性過(guò)去對(duì)從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)未引起臨床醫(yī)3臨床科研設(shè)計(jì)的重要性近年來(lái)我國(guó)國(guó)內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設(shè)計(jì)，其論文質(zhì)量也有所提高，但與國(guó)外相比，仍有很大差距：體現(xiàn)在某些論文研究方案選擇不當(dāng)，研究對(duì)象缺乏應(yīng)有的介紹，樣本含量過(guò)小，誤用統(tǒng)計(jì)方法等。因而，要提高臨床科研水平，臨床科研設(shè)計(jì)是非常重要的。臨床科研設(shè)計(jì)的重要性近年來(lái)我國(guó)國(guó)內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設(shè)計(jì)，4臨床科研的基本類型臨床科研設(shè)計(jì)方案的種類很多，歸納起來(lái)可分為兩大類：觀察性研究

描述性研究：病例報(bào)告、病例分析、橫斷面研究和縱向研究。

分析性研究：橫斷面研究、病例-對(duì)照研究、隊(duì)列研究；臨床試驗(yàn)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、交叉試驗(yàn)、序貫試驗(yàn)等。臨床科研的基本類型臨床科研設(shè)計(jì)方案的種類很多，歸納起來(lái)5病例報(bào)告(casereport)一般在10例以下或單個(gè)病例，結(jié)論易產(chǎn)生偏倚。個(gè)案報(bào)道應(yīng)具備的條件：少見(jiàn)病、罕見(jiàn)病、疑難雜癥，有從未被人們認(rèn)識(shí)的臨床表現(xiàn)/疾病過(guò)程，有特殊的臨床鑒別診斷/治療經(jīng)驗(yàn)。在未來(lái)的歲月里，新的疾病總是要產(chǎn)生的，個(gè)案報(bào)告仍可能是發(fā)現(xiàn)這些疾病的先導(dǎo)。有價(jià)值的病例報(bào)告，應(yīng)當(dāng)工作做得深入仔細(xì)。如報(bào)告1例罕見(jiàn)類型的白血病，應(yīng)當(dāng)包括完整的臨床、細(xì)胞學(xué)、組織化學(xué)、電鏡、免疫學(xué)和遺傳學(xué)資料，這樣才能為進(jìn)一步臨床研究提供寶貴線索。病例報(bào)告(casereport)一般在10例以下或單個(gè)病例6病例分析(caseseriesanalysis)與病例報(bào)告類似，然例數(shù)較多，一般可以用來(lái)分析臨床特點(diǎn)，有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是沒(méi)有對(duì)照，因而所獲得的結(jié)論較局限。病例分析(caseseriesanalysis)與病例報(bào)7橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)

現(xiàn)況調(diào)查是由于所收集的有關(guān)特征與疾病或健康狀態(tài)的資料都是當(dāng)時(shí)的情況而得名；現(xiàn)況調(diào)查又因?yàn)樗玫闹笜?biāo)主要是患病率，故又稱為患病率調(diào)查（preva1encestudy）?，F(xiàn)況調(diào)查所獲得的描述性資料是在某一時(shí)點(diǎn)或在一個(gè)短暫時(shí)間內(nèi)收集的，客觀地反映該時(shí)點(diǎn)的疾病分布，以及人群的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)，如同時(shí)間的一個(gè)橫斷面，因而又稱橫斷面研究或橫斷面調(diào)查.橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)8現(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應(yīng)用最為廣泛的方法。它按照事先設(shè)計(jì)的要求，在某一人群中應(yīng)用普查或抽樣調(diào)查的方法收集特定時(shí)間內(nèi)有關(guān)因素與疾病的資料，以描述當(dāng)前疾病的分布及某因素與疾病的關(guān)系?，F(xiàn)況調(diào)查的時(shí)間特點(diǎn)是在特定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的，即在某一時(shí)點(diǎn)或在短時(shí)間內(nèi)完成，所得到的是現(xiàn)患和其它有關(guān)資料?，F(xiàn)況調(diào)查的相關(guān)性研究中，所調(diào)查的疾病或健康狀態(tài)與某些特征或因素是同時(shí)存在的，即在調(diào)查時(shí)因與果并存，故只能為病因研究提供線索，而不能得出有關(guān)病因因果關(guān)系的結(jié)論。現(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應(yīng)用最為廣泛的方法。它按照事先設(shè)計(jì)的要9現(xiàn)況調(diào)查強(qiáng)調(diào)在一定時(shí)間內(nèi)完成，這個(gè)時(shí)間要盡可能短，若調(diào)查的時(shí)間跨度過(guò)大，就會(huì)給調(diào)查結(jié)果的分析和解釋帶來(lái)困難?，F(xiàn)況調(diào)查主要用于調(diào)查疾病現(xiàn)患情況和人群的健康狀態(tài)，也可用于調(diào)查感染率、帶菌狀況或免疫水平等。一般說(shuō)來(lái)，現(xiàn)況調(diào)查適用于病程較長(zhǎng)且發(fā)病頻率較高的疾病。

現(xiàn)況調(diào)查強(qiáng)調(diào)在一定時(shí)間內(nèi)完成，這個(gè)時(shí)間要盡可能短，若調(diào)查的時(shí)10用途1．描述疾病或健康狀況于特定時(shí)間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布情況及影響分布的因素。2．描述某些因素或特征與疾病之間的關(guān)系，尋找病因及流行因素線索，以逐步建立病因假設(shè)。3．進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)并為評(píng)價(jià)防治措施的效果提供參考信息。4．了解人群的健康水平，為衛(wèi)生保健工作的計(jì)劃和決策提供科學(xué)依據(jù)5．達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病人、早期診斷和早期治療的第二級(jí)預(yù)防的目的。6．確定各項(xiàng)生理指標(biāo)和正常參考值范圍。用途1．描述疾病或健康狀況于特定時(shí)間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布11病例-對(duì)照研究

(case-controlstudy)

選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對(duì)照組。調(diào)查兩組人群過(guò)去暴露于某種可能危險(xiǎn)因素的比例，判斷暴露危險(xiǎn)因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。

病例-對(duì)照研究

(case-controlstudy)12b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)暴露疾病acbd＋—＋—病例對(duì)照b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)13實(shí)施要點(diǎn)－研究對(duì)象的選擇

進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，病例組與對(duì)照組的正確選擇是該研究成敗的關(guān)鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對(duì)照組則能代表其所出自的總體。（代表性）實(shí)施要點(diǎn)－研究對(duì)象的選擇進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，病例組與對(duì)照14對(duì)照組的選擇

對(duì)照組的選擇原則

1．不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能

2.不患與研究因素有關(guān)的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組可比

5．盡可能設(shè)立多種對(duì)照

對(duì)照組的選擇對(duì)照組的選擇原則15成組設(shè)計(jì)不分層資料

表1病例對(duì)照研究資料整理表暴露合

計(jì)病例對(duì)照＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n成組設(shè)計(jì)不分層資料表1病例對(duì)照研究資料整理表合計(jì)病16成組設(shè)計(jì)不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對(duì)照組的暴露比例（）差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成組設(shè)計(jì)不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對(duì)照17成組設(shè)計(jì)不分層資料聯(lián)系強(qiáng)度測(cè)量

-比數(shù)比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比數(shù)與對(duì)照組的暴露比數(shù)之比。

比數(shù)（odds）是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

成組設(shè)計(jì)不分層資料聯(lián)系強(qiáng)度測(cè)量-比數(shù)比(OR):OR即指18比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為/=a/c；

同理,對(duì)照組的暴露率比數(shù)為b/d。

其意義與RR一并解釋！比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為19例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.70，

P<0.01，

OR=ad/bc=2.20.OR95%CI=OR(1±1.96/)=1.26-3.84

OCD合計(jì)+–39（a)114(c)24(b)154(d)63(n1)268(n0)合計(jì)153(m1)178(m0)331(n)口服避孕藥與心肌梗死的病對(duì)研究例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.720病例-對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)

簡(jiǎn)便、省力（人力、物力），省經(jīng)費(fèi)，效率高?？赏瑫r(shí)研究一種疾病與多種因素間的關(guān)系?？沙醪津?yàn)證已明確的病因假設(shè)，亦可廣泛探索眾多因素與某種疾病的關(guān)系，用以建立病因假設(shè)。特別適用于少見(jiàn)病的病因或危險(xiǎn)因素研究，因其以較小的樣本可得出有價(jià)值的結(jié)果。若以隊(duì)列研究方法研究發(fā)病率很低的罕見(jiàn)病，則需要很大的樣本，在實(shí)際工作中往往實(shí)行的可能性很小。

病例-對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)便、省力（人力、物力），省經(jīng)費(fèi)，效率21病例-對(duì)照研究的缺點(diǎn)

不能直接計(jì)算疾病的率，只能用OR估計(jì)RR，雖可為進(jìn)一步的研究提供線索，但不能直接得出因果關(guān)系的結(jié)論

易發(fā)生各種偏倚，尤其是回憶偏倚

不適于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素

選擇研究對(duì)象時(shí)常難以為病例選擇到適宜的對(duì)照。

病例-對(duì)照研究的缺點(diǎn)不能直接計(jì)算疾病的率，只能用OR估計(jì)R22用途廣泛應(yīng)用于探討疾病病因、干預(yù)措施、預(yù)后評(píng)價(jià)以及公共衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)實(shí)踐的許多方面。

特別適用于潛伏期長(zhǎng)的、少見(jiàn)病的研究，有時(shí)是識(shí)別其危險(xiǎn)因素的唯一可行的方法。也特別適用于研究分析多種危險(xiǎn)因素與研究疾病的聯(lián)系以及它們之間的相互作用等。

用途廣泛應(yīng)用于探討疾病病因、干預(yù)措施、預(yù)后評(píng)價(jià)以及公共衛(wèi)23隊(duì)列研究(cohortstudy)

專題討論隊(duì)列研究(cohortstudy)專題討論24臨床試驗(yàn)

(clinicaltrial)臨床試驗(yàn)

(clinicaltrial)25經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的作用

人類在與疾病的斗爭(zhēng)中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，使醫(yī)學(xué)得到發(fā)展。祖國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)保證了華夏民族的繁衍生長(zhǎng)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的作用人類在與疾病的斗爭(zhēng)中不斷積累經(jīng)驗(yàn)26醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)積累的困難經(jīng)驗(yàn)積累需要很長(zhǎng)時(shí)間槽粕混入精華之中醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)積累的困難經(jīng)驗(yàn)積累需要很長(zhǎng)時(shí)間27沒(méi)有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學(xué)說(shuō)（50年代前蘇聯(lián)）雞血療法（70年代）鹵堿療法（70年代）現(xiàn)代“養(yǎng)生”：保健鞋（馳豫）、保健帽、氣功掌（刮痧器）、年輕態(tài)…固元膏、泥鰍、綠豆等等。

“大師輩出”的年代：胡萬(wàn)林…李一、張悟本、馬悅凌、*太醫(yī)。。。。沒(méi)有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學(xué)說(shuō)（50年代前蘇聯(lián)）28典型案例典型案例29存在問(wèn)題只有一例沒(méi)有控制其他因素沒(méi)有經(jīng)過(guò)SFDA批準(zhǔn)就上市存在問(wèn)題只有一例30臨床科研設(shè)計(jì)(00001)課件31臨床科研設(shè)計(jì)(00001)課件32廣泛應(yīng)用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD。

(沒(méi)什么用）2.紫草根預(yù)防麻疹。（無(wú)用）廣泛應(yīng)用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD33有些廣泛應(yīng)用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。

(有害）2.抗心率不齊藥用于心肌梗塞后病人。

(有害）3.他汀類藥物（橫紋肌溶解）4.Aspirin?。。。。有些廣泛應(yīng)用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。34經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性的原因1.機(jī)體受到外在和內(nèi)在因素的影響-

（同樣療法對(duì)不同病人的療效不同）。2.某些疾病的自愈傾向。3.季節(jié)變動(dòng)對(duì)某些疾病的影響。4.評(píng)價(jià)的主觀、偏性。（醫(yī)生和病人）5.心理作用經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性的原因1.機(jī)體受到外在和內(nèi)在因素的影響-35怎樣解決經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性病人隨機(jī)分組進(jìn)行對(duì)比

對(duì)比條件相同盲法比較怎樣解決經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性病人隨機(jī)分組進(jìn)行對(duì)比36科學(xué)的臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)必須十分嚴(yán)格科學(xué)。《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》

GoodClinicalPractice-GCP科學(xué)的臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)必須十分嚴(yán)格科學(xué)。37臨床試驗(yàn)的定義

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。臨床試驗(yàn)的定義

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義38什么是藥品

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。

(與試驗(yàn)藥品不同)什么是藥品

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義39國(guó)際上關(guān)于藥物

臨床試驗(yàn)的分期

第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評(píng)價(jià)第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)

國(guó)際上關(guān)于藥物

臨床試驗(yàn)的分期第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研40第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究

第一期是解決藥物對(duì)人的安全問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)一般在志愿者身上進(jìn)行。但有時(shí)，如放射治療等，則必需是在病人身上進(jìn)行。第一期試驗(yàn)的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗(yàn)。藥物評(píng)價(jià)的第一步是估計(jì)在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（MaximumTolerancedose-MTD）。開(kāi)始劑量可由動(dòng)物試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)推導(dǎo)，然后增加劑量以達(dá)到MTD。第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第一期是解決藥物對(duì)人的安全問(wèn)題41第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗(yàn)需要對(duì)每一個(gè)病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無(wú)效或毒性過(guò)大的藥物，為第三期試驗(yàn)打基礎(chǔ)。(Pocock:很少超過(guò)100-200例/每藥。)第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果42第三期：全面的療效評(píng)價(jià)

在證明了藥物有相當(dāng)?shù)男Ч螅托枰c當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行比較。這種比較應(yīng)在條件相同的情況下進(jìn)行，并需要較大數(shù)量的病例。第三期試驗(yàn)是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究。有些人把臨床試驗(yàn)作為第三期臨床試驗(yàn)的同義詞。

第三期：全面的療效評(píng)價(jià)在證明了藥物有相當(dāng)?shù)男Ч螅托?3第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，新藥在市場(chǎng)上銷售后，仍然要進(jìn)行不良反應(yīng)的調(diào)查，以及長(zhǎng)期的病死率和死亡率的研究。第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，新藥在市場(chǎng)上44臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)1.

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrials,RCTs)2.

交叉試驗(yàn)(cross-overdesign,COD)3.

自身前后對(duì)照試驗(yàn)(before-afterstudy)4.非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)(non-randomizedconcurrentcontrolstudies)與歷史對(duì)照試驗(yàn)(historicalcontrolstudies)5.

序貫試驗(yàn)(sequentialtrials)臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(45多科性協(xié)作或多醫(yī)學(xué)中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。比單科研究更有價(jià)值。組織實(shí)施較復(fù)雜，難度較大。若設(shè)計(jì)不周，則有可能失敗。多科性協(xié)作或多醫(yī)學(xué)中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。46隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)通過(guò)隨機(jī)化的原則，將試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，使干擾因素在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組盡可能保持一致。實(shí)驗(yàn)組施加干預(yù)措施，對(duì)照組同時(shí)給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，以評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)通過(guò)隨機(jī)化的原則，將試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分成試47一、RCT設(shè)計(jì)模式試驗(yàn)組與對(duì)照組采用真正隨機(jī)化分配的方法，設(shè)計(jì)模式如下：符合標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象研究對(duì)象隨機(jī)化試驗(yàn)組對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效一、RCT設(shè)計(jì)模式試驗(yàn)組與對(duì)照組采用真正隨機(jī)化分配的方法，設(shè)48

二、研究實(shí)例與設(shè)計(jì)模式

實(shí)例：?jiǎn)渭儼捳钚阅X炎是美國(guó)最常見(jiàn)的“散發(fā)性腦炎”。當(dāng)時(shí)唯一的治療是靜注碘氧脲苷，Lerner等認(rèn)為可明顯降低致殘率。專家組于1972年初首先對(duì)碘氧脲苷和安慰劑的療效用雙盲法進(jìn)行了比較，選擇的研究對(duì)象均為腰穿病原學(xué)確診，至1973年結(jié)束，結(jié)果表明碘氧脲苷不比安慰劑有效，而且對(duì)骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了Lerner等多年經(jīng)驗(yàn)得出的結(jié)論。緊接著進(jìn)行了阿糖腺苷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其方法與結(jié)果如下：

二、研究實(shí)例與設(shè)計(jì)模式

49

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿術(shù)分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個(gè)組：病毒陽(yáng)性組（28例）與陰性組（22例）。兩組均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法進(jìn)行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽(yáng)性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。

2）結(jié)果：①可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細(xì)菌感染、腦水腫的對(duì)癥治療、腰穿時(shí)的麻醉時(shí)間長(zhǎng)短和腰穿的大小等幾十個(gè)因素均無(wú)顯著性差異。

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿術(shù)50②療效比較：阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較腰穿阿糖腺苷安慰劑合計(jì)病死數(shù)病死率（%）合計(jì)病死數(shù)病死率（%）+185

2810770-111

911327合計(jì)29621211048從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿陰性的兩個(gè)治療組之間病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.28）。從而證實(shí)阿糖腺苷的治療作用，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國(guó)當(dāng)局隨即批準(zhǔn)了阿糖腺苷的臨床應(yīng)用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。②療效比較：51

三、基本特征

設(shè)立對(duì)照組隨機(jī)分組人為干預(yù)前瞻性研究（追蹤隨訪研究結(jié)果）任一特征不具備稱為：類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)或半實(shí)驗(yàn)(semi-experiment)

三、基本特征設(shè)立對(duì)照組52四、研究對(duì)象的選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象具有代表性，在所選病人的年齡、性別、病型、病情方面要符合研究目的的要求；②所選研究對(duì)象對(duì)處理的反應(yīng)較敏感，以利于實(shí)驗(yàn)容易取得預(yù)期的結(jié)果。在臨床上，盡可能選擇新發(fā)病例作為研究對(duì)象，一些老病例及重癥病人對(duì)藥物的療效反應(yīng)可能較差；③在醫(yī)學(xué)研究中，研究對(duì)象應(yīng)是自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)者，以減少倫理道德問(wèn)題。四、研究對(duì)象的選擇納入標(biāo)準(zhǔn)53排除標(biāo)準(zhǔn)

這項(xiàng)措施主要是為了避免實(shí)驗(yàn)中的一些已知和未知的不良因素對(duì)研究對(duì)象的傷害。例：已知某項(xiàng)新藥可能對(duì)腎功能有損害作用，那么，對(duì)于那些有腎功能障礙的對(duì)象就應(yīng)排除在外。在此條件下可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)對(duì)象的代表性。

四、研究對(duì)象的選擇

排除標(biāo)準(zhǔn)這項(xiàng)措施主要是為了避免實(shí)驗(yàn)中的一些已知和未知的不54

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)

病例選擇1病種選擇:急性氣管支氣管炎，慢性支氣管炎急性加重期，支氣管擴(kuò)張癥、肺膿腫、肺炎。

（注：厄多司坦是一種新型的祛痰藥物）四、研究對(duì)象的選擇

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的（注：厄多司坦是一種新型55

2納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為上述疾病并且粘痰難以排出，痰液性質(zhì)評(píng)分在2分以上（含2分）；年齡在18－65歲之間的住院及依從性好的門診病人，性別不限；試驗(yàn)前未用過(guò)其他化痰藥；育齡期女性在試驗(yàn)期間采取有效的避孕措施。3排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或哺乳期婦女；半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或行大手術(shù)者；合并嚴(yán)重的原發(fā)性心血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)病變代謝性疾病，或影響其生存的嚴(yán)重疾病，如腫瘤或艾滋??；懷疑或確定有酒精、藥物濫用病史；過(guò)敏性體質(zhì)及對(duì)本品或本類藥物過(guò)敏者；在本研究之前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)另一種藥物的臨床研究的病人。4剔除標(biāo)淮

不符合本試驗(yàn)入選標(biāo)淮者；觀察期間同時(shí)接受其他化痰藥物治療者；不能堅(jiān)持按計(jì)劃完成試驗(yàn)或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而中斷治療者，后者不參加療效統(tǒng)計(jì)但列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。四、研究對(duì)象的選擇

2納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為上述疾病并56再看一個(gè)例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料與方法

一、患者選擇

1入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病24h內(nèi)的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或無(wú)心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。

2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）收縮壓＜80mmHg，二度二型房室傳導(dǎo)阻滯，三度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩（心率＜50次／min），若24h以內(nèi)恢復(fù)者仍可入選；（2）血鉀＞55mmol／L；（3）腎功能不全（血肌酸＞20mg/dl）。再看一個(gè)例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機(jī)對(duì)57對(duì)照組的設(shè)立

對(duì)照的意義：①安慰劑效應(yīng)的影響(干擾因素）；②疾病本身自然緩解及復(fù)發(fā)的規(guī)律造成的結(jié)果；③藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)果的差異。

區(qū)分效應(yīng)是處理還是干擾引起！對(duì)照組的設(shè)立對(duì)照的意義：58五、樣本含量的估計(jì)

達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康乃璧淖钚颖竞?。樣本大小的影響因素?）實(shí)驗(yàn)因素的預(yù)期作用大小：如果處理因素的預(yù)期作用大，效果好，則所需樣本就少一些。反之，若處理因素作用不明顯，則所需樣本就要大一些。（2）實(shí)驗(yàn)分組：分組愈多，所需的樣本量越大。（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的需要

五、樣本含量的估計(jì)達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康乃璧淖钚颖竞俊?9六、隨機(jī)化分組

1)

目的：減少偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2）原則：①患者和醫(yī)生都不知道患者應(yīng)進(jìn)入哪一組；②患者和醫(yī)生均不能以上一個(gè)患者已經(jīng)被分到哪一組來(lái)推測(cè)下一個(gè)患者應(yīng)進(jìn)入哪一組；③患者進(jìn)入試驗(yàn)的順序是通過(guò)隨機(jī)方法求出來(lái)的，有清楚的操作過(guò)程。六、隨機(jī)化分組60

RCT常用的隨機(jī)化分組方法有三種：

A）單純隨機(jī)法

采用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組。例：將10例患者隨機(jī)分到甲、乙兩組。先將患者編號(hào)，然后任意指定隨機(jī)數(shù)字表的行或列，將隨機(jī)數(shù)字依次排在編號(hào)下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組：患者編號(hào)1

2

3

4

5

6

7

8

9

10隨機(jī)數(shù)字00

41

86

79

79

68

47

22

00

20排序1

5

10

8

9

7

6

4

2

3所屬組別甲甲乙乙乙乙甲甲乙甲

按患者的生日、就診日期、住院號(hào)、就診順序等的奇偶來(lái)分組，不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的。RCT常用的隨機(jī)化分組方法有三種：

A）單純隨機(jī)法采用61

B）區(qū)組隨機(jī)法

將干擾因素相近的試驗(yàn)對(duì)象配成一組，稱為配伍組（block)。然后將每個(gè)配伍組中的試驗(yàn)對(duì)象按隨機(jī)的方法分到各對(duì)比組中。例：將18例患者分成3個(gè)配伍組，即1~3號(hào)為第一配伍組，4~6號(hào)為第二配伍組，余類推，接受甲、乙、丙三種處理。先編號(hào)，然后查隨機(jī)數(shù)字表，任意指定6行，每行只隨機(jī)取1~3，其余數(shù)舍去。排列如下：受試者編號(hào)123456789101112131415161718隨機(jī)數(shù)字321231312132123213所屬組別丙乙甲乙丙甲丙甲乙甲丙乙甲乙丙乙甲丙

B）區(qū)組隨機(jī)法將干擾因素相近的試驗(yàn)對(duì)象配成一組，稱為62C）分層隨機(jī)法

先在研究對(duì)象的主要特征中，選出幾個(gè)（最好是2~3個(gè)）對(duì)治療效果（效應(yīng)）影響較大的特征（干擾因素），如性別、年齡、病情、臨床類型等，然后按這幾個(gè)特征把所有研究對(duì)象分成若干層，再在各層內(nèi)分別進(jìn)行單純化隨機(jī)分配。

C）分層隨機(jī)法先在研究對(duì)象的主要特征中，選出幾個(gè)（最好是63七、盲法應(yīng)用為了確保試驗(yàn)的科學(xué)性，排除來(lái)自受試者、觀察者以及研究者的傾向性偏倚，宜實(shí)行盲法（雙盲）。七、盲法應(yīng)用64八、注意事項(xiàng)1．試驗(yàn)組與對(duì)照組執(zhí)行觀察的統(tǒng)一：同等地對(duì)待每一個(gè)組。2．試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一：

1）統(tǒng)一觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)；

2）排除任何有意無(wú)意的傾向性；

3）應(yīng)具有客觀性、可重復(fù)性、可操作性；盲法測(cè)量（如不讓檢測(cè)人員知道標(biāo)本來(lái)自試驗(yàn)組還是對(duì)照組，以避免傾向性）3．試驗(yàn)期限的一致性：除非有特殊理由。

八、注意事項(xiàng)1．試驗(yàn)組與對(duì)照組執(zhí)行觀察的統(tǒng)一：同等地對(duì)待每一654.試驗(yàn)期長(zhǎng)短合適：

RCT研究某種治療措施的效果，要有一段效應(yīng)期才能觀察到。試驗(yàn)期過(guò)短過(guò)長(zhǎng)都不合適。過(guò)短，效應(yīng)可能沒(méi)有達(dá)到足夠的強(qiáng)度；過(guò)長(zhǎng)，往往又沒(méi)有太多必要。

應(yīng)注意遠(yuǎn)期療效，如降脂藥物安妥明有確切的近期降脂效應(yīng)，曾為臨床廣泛應(yīng)用。但降脂治療的目的，是為了預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展；而安妥明的遠(yuǎn)期效應(yīng)顯示，其總體病死率反而高于安慰劑組，故失去了它的臨床降脂治療的實(shí)用價(jià)值。

4.試驗(yàn)期長(zhǎng)短合適：66九、RCT應(yīng)用范圍

對(duì)各種治療措施（藥物、手術(shù)、化療、放療、理療康復(fù)、心理治療等）的效果的研究與評(píng)價(jià)，是規(guī)范的、論證強(qiáng)度很高的一種臨床實(shí)驗(yàn)。已在臨床各科對(duì)各種疾病的治療中廣泛應(yīng)用，在我國(guó)也得到逐漸普及。還可用于社區(qū)干預(yù)措施效果的評(píng)價(jià)與研究。九、RCT應(yīng)用范圍對(duì)各種治療措施（藥物、手術(shù)、化療、放療、67十、主要優(yōu)缺點(diǎn)

（一）優(yōu)點(diǎn)

是一種試驗(yàn)性、前瞻性研究，是檢驗(yàn)一種假設(shè)最有力的方法.1由于采用隨機(jī)化分組，可比性好，很好地控制了干擾因素的混雜偏倚,使所得資料能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。2通過(guò)設(shè)立對(duì)照組，有利于區(qū)分處理所產(chǎn)生的效應(yīng)。3有嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，入選對(duì)象的同質(zhì)性好，觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，在很大程度上減少了偏倚的發(fā)生，特別是雙盲法的應(yīng)用減少了測(cè)量性偏倚。

十、主要優(yōu)缺點(diǎn)

（一）優(yōu)點(diǎn)是一種68

（二）局限性

1．可行性限制：由于研究的設(shè)計(jì)嚴(yán)格，加之盲法的使用，對(duì)于一般臨床急癥或某些危重病癥的治療性研究，以及在某些基層醫(yī)院實(shí)施RCT研究方案，其可行性有較大的限制。

2．結(jié)論外推受到一定的限制。

3．如使用安慰劑對(duì)照不恰當(dāng)，則可能存在倫理學(xué)問(wèn)題。

（二）局限性1．可行性限制：由于研究的設(shè)計(jì)嚴(yán)69縱觀其優(yōu)缺點(diǎn)：RCT的優(yōu)越性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它的缺陷，對(duì)提高臨床醫(yī)學(xué)研究水平具有無(wú)法估量的作用。隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)(randomized,controlled,blindedtrial)被認(rèn)為是最佳標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)?？傊?，由于研究者可以根據(jù)研究目的控制整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，從而保證了研究質(zhì)量、增加了研究結(jié)果的真實(shí)性?？v觀其優(yōu)缺點(diǎn)：RCT的優(yōu)越性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它的缺陷，對(duì)提高臨床醫(yī)學(xué)70

交叉試驗(yàn)(cross-overdesign,COD)是RCT的一種特殊類型，其設(shè)計(jì)模式如下：研究對(duì)象合格研究對(duì)象隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效洗脫期對(duì)照組試驗(yàn)組有效無(wú)效有效無(wú)效(A組)(B組)(A組)(B組)第一階段

第二階段

交叉試驗(yàn)(cross-overdesign,COD)是71該設(shè)計(jì)不僅有組間對(duì)照，并且有自身對(duì)照。洗脫期：對(duì)于藥物療效的評(píng)價(jià)，一般不短于5個(gè)半衰期。統(tǒng)計(jì)方法見(jiàn)孫振球主編，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)。(定性資料用配對(duì)卡方檢驗(yàn)，定量資料用ANOVA)該設(shè)計(jì)不僅有組間對(duì)照，并且有自身對(duì)照。72自身前后對(duì)照試驗(yàn)

(before-afterstudy)設(shè)計(jì)模式如下：也是RCT的特例。研究對(duì)象合格研究對(duì)象有效無(wú)效洗脫期有效無(wú)效試驗(yàn)措施對(duì)照措施注意與交叉設(shè)計(jì)的區(qū)別。自身前后對(duì)照試驗(yàn)

(before-afterstudy)設(shè)73非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)(non-randomizedconcurrentcontrolstudies)

與歷史對(duì)照試驗(yàn)(historicalcontrolstudies)

對(duì)照組并非由隨機(jī)化方法決定，而是依據(jù)不同地點(diǎn)、不同時(shí)間選擇，前者系不同醫(yī)院間的對(duì)照，后者系不同時(shí)間的對(duì)照。對(duì)照組的選擇常存在偏倚。非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)(non-randomizedconcu74序貫試驗(yàn)(sequentialtrials)臨床科研設(shè)計(jì)一般都是預(yù)先確定好樣本含量，等試驗(yàn)完成后才進(jìn)行分析，而序貫試驗(yàn)則事先不規(guī)定樣本含量，且每試驗(yàn)一對(duì)受試者后即進(jìn)行分析，邊做邊分析，待可下結(jié)論時(shí)立即停止試驗(yàn)。該設(shè)計(jì)避免盲目增大樣本含量而浪費(fèi)，又不至于樣本含量太小得不到應(yīng)有的結(jié)論。被稱為“最省抽樣試驗(yàn)”。比較符合臨床實(shí)際，因病人是陸續(xù)就醫(yī)的。序貫試驗(yàn)(sequentialtrials)臨床科研設(shè)計(jì)一75臨床科研質(zhì)量的控制科研質(zhì)量的控制也是臨床科研設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容之一。在臨床科研過(guò)程中，每一步都需要認(rèn)真考慮如何來(lái)控制研究質(zhì)量。

(見(jiàn)下圖)臨床科研質(zhì)量的控制科研質(zhì)量的控制也是臨床科研設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容之76臨床科研的模式圖臨床科研的模式圖771、機(jī)遇(chance)是由隨機(jī)變異引起的誤差，機(jī)遇造成的誤差是種抽樣誤差。為了估計(jì)機(jī)遇對(duì)研究結(jié)果的影響，必須對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。臨床科研設(shè)計(jì)內(nèi)容應(yīng)同時(shí)考慮統(tǒng)計(jì)方法的選擇及樣本含量的大小。1、機(jī)遇(chance)是由隨機(jī)變異引起的誤差，機(jī)遇造成的誤782、偏倚(bias)是指研究結(jié)果與它真值之間的系統(tǒng)偏離，是系統(tǒng)誤差，從而影響科研結(jié)果的真實(shí)性和正確性。不同于機(jī)遇，隨n的增加，抽樣誤差可減小，機(jī)遇的影響越來(lái)越少；而偏倚則不然。2、偏倚(bias)是指研究結(jié)果與它真值之間的系統(tǒng)偏離，是系79

偏倚的歸類選擇性偏倚測(cè)量性偏倚混雜性偏倚偏倚的歸類選擇性偏倚803、依從性(compliance)在臨床研究中，患者在執(zhí)行規(guī)定的研究試驗(yàn)措施時(shí)所接受和執(zhí)行的程度。必須對(duì)依從性進(jìn)行認(rèn)真研究，病人為什么會(huì)產(chǎn)生不依從？怎樣提高依從性？3、依從性(compliance)在臨床研究中，患者在執(zhí)行規(guī)81臨床科研設(shè)計(jì)(00001)臨床科研設(shè)計(jì)(00001)臨床科研設(shè)計(jì)的重要性研究臨床醫(yī)學(xué)從總的來(lái)說(shuō)可分為宏觀和微觀兩方面。以往比較重視從微觀方面進(jìn)行研究，并且發(fā)展迅速，已發(fā)展到分子水平，常借助實(shí)驗(yàn)室手段，如生化、免疫、電鏡、分子生物學(xué)等技術(shù)。從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)，常以臨床觀察、臨床試驗(yàn)(調(diào)查)和統(tǒng)計(jì)分析為主要手段，需要流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法。兩者均非常重要，不可偏廢。臨床科研設(shè)計(jì)的重要性研究臨床醫(yī)學(xué)從總的來(lái)說(shuō)可分為宏觀和微觀兩83臨床科研設(shè)計(jì)的重要性過(guò)去對(duì)從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)未引起臨床醫(yī)生們的足夠重視，從方法學(xué)上看，大多為臨床病例報(bào)告和病例分析(下述)，很少采用DME的方法。其原因主要是臨床醫(yī)師對(duì)該內(nèi)容不太熟悉，宏觀地研究臨床問(wèn)題，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在很大的不同，因臨床研究對(duì)象是人，其復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，另外，臨床研究特別容易產(chǎn)生各種偏倚(bias)，從而導(dǎo)致研究結(jié)果被歪曲。一般的偏倚在資料分析階段不易消除，因此在設(shè)計(jì)和實(shí)施階段設(shè)法避免就顯得非常重要，它直接關(guān)系到科研結(jié)果的真實(shí)性。臨床科研設(shè)計(jì)的重要性過(guò)去對(duì)從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)未引起臨床醫(yī)84臨床科研設(shè)計(jì)的重要性近年來(lái)我國(guó)國(guó)內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設(shè)計(jì)，其論文質(zhì)量也有所提高，但與國(guó)外相比，仍有很大差距：體現(xiàn)在某些論文研究方案選擇不當(dāng)，研究對(duì)象缺乏應(yīng)有的介紹，樣本含量過(guò)小，誤用統(tǒng)計(jì)方法等。因而，要提高臨床科研水平，臨床科研設(shè)計(jì)是非常重要的。臨床科研設(shè)計(jì)的重要性近年來(lái)我國(guó)國(guó)內(nèi)期刊逐漸重視臨床科研設(shè)計(jì)，85臨床科研的基本類型臨床科研設(shè)計(jì)方案的種類很多，歸納起來(lái)可分為兩大類：觀察性研究

描述性研究：病例報(bào)告、病例分析、橫斷面研究和縱向研究。

分析性研究：橫斷面研究、病例-對(duì)照研究、隊(duì)列研究；臨床試驗(yàn)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、交叉試驗(yàn)、序貫試驗(yàn)等。臨床科研的基本類型臨床科研設(shè)計(jì)方案的種類很多，歸納起來(lái)86病例報(bào)告(casereport)一般在10例以下或單個(gè)病例，結(jié)論易產(chǎn)生偏倚。個(gè)案報(bào)道應(yīng)具備的條件：少見(jiàn)病、罕見(jiàn)病、疑難雜癥，有從未被人們認(rèn)識(shí)的臨床表現(xiàn)/疾病過(guò)程，有特殊的臨床鑒別診斷/治療經(jīng)驗(yàn)。在未來(lái)的歲月里，新的疾病總是要產(chǎn)生的，個(gè)案報(bào)告仍可能是發(fā)現(xiàn)這些疾病的先導(dǎo)。有價(jià)值的病例報(bào)告，應(yīng)當(dāng)工作做得深入仔細(xì)。如報(bào)告1例罕見(jiàn)類型的白血病，應(yīng)當(dāng)包括完整的臨床、細(xì)胞學(xué)、組織化學(xué)、電鏡、免疫學(xué)和遺傳學(xué)資料，這樣才能為進(jìn)一步臨床研究提供寶貴線索。病例報(bào)告(casereport)一般在10例以下或單個(gè)病例87病例分析(caseseriesanalysis)與病例報(bào)告類似，然例數(shù)較多，一般可以用來(lái)分析臨床特點(diǎn)，有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是沒(méi)有對(duì)照，因而所獲得的結(jié)論較局限。病例分析(caseseriesanalysis)與病例報(bào)88橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)

現(xiàn)況調(diào)查是由于所收集的有關(guān)特征與疾病或健康狀態(tài)的資料都是當(dāng)時(shí)的情況而得名；現(xiàn)況調(diào)查又因?yàn)樗玫闹笜?biāo)主要是患病率，故又稱為患病率調(diào)查（preva1encestudy）?，F(xiàn)況調(diào)查所獲得的描述性資料是在某一時(shí)點(diǎn)或在一個(gè)短暫時(shí)間內(nèi)收集的，客觀地反映該時(shí)點(diǎn)的疾病分布，以及人群的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)，如同時(shí)間的一個(gè)橫斷面，因而又稱橫斷面研究或橫斷面調(diào)查.橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)89現(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應(yīng)用最為廣泛的方法。它按照事先設(shè)計(jì)的要求，在某一人群中應(yīng)用普查或抽樣調(diào)查的方法收集特定時(shí)間內(nèi)有關(guān)因素與疾病的資料，以描述當(dāng)前疾病的分布及某因素與疾病的關(guān)系。現(xiàn)況調(diào)查的時(shí)間特點(diǎn)是在特定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的，即在某一時(shí)點(diǎn)或在短時(shí)間內(nèi)完成，所得到的是現(xiàn)患和其它有關(guān)資料?，F(xiàn)況調(diào)查的相關(guān)性研究中，所調(diào)查的疾病或健康狀態(tài)與某些特征或因素是同時(shí)存在的，即在調(diào)查時(shí)因與果并存，故只能為病因研究提供線索，而不能得出有關(guān)病因因果關(guān)系的結(jié)論?，F(xiàn)況調(diào)查是描述性研究中應(yīng)用最為廣泛的方法。它按照事先設(shè)計(jì)的要90現(xiàn)況調(diào)查強(qiáng)調(diào)在一定時(shí)間內(nèi)完成，這個(gè)時(shí)間要盡可能短，若調(diào)查的時(shí)間跨度過(guò)大，就會(huì)給調(diào)查結(jié)果的分析和解釋帶來(lái)困難。現(xiàn)況調(diào)查主要用于調(diào)查疾病現(xiàn)患情況和人群的健康狀態(tài)，也可用于調(diào)查感染率、帶菌狀況或免疫水平等。一般說(shuō)來(lái)，現(xiàn)況調(diào)查適用于病程較長(zhǎng)且發(fā)病頻率較高的疾病。

現(xiàn)況調(diào)查強(qiáng)調(diào)在一定時(shí)間內(nèi)完成，這個(gè)時(shí)間要盡可能短，若調(diào)查的時(shí)91用途1．描述疾病或健康狀況于特定時(shí)間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布情況及影響分布的因素。2．描述某些因素或特征與疾病之間的關(guān)系，尋找病因及流行因素線索，以逐步建立病因假設(shè)。3．進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)并為評(píng)價(jià)防治措施的效果提供參考信息。4．了解人群的健康水平，為衛(wèi)生保健工作的計(jì)劃和決策提供科學(xué)依據(jù)5．達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病人、早期診斷和早期治療的第二級(jí)預(yù)防的目的。6．確定各項(xiàng)生理指標(biāo)和正常參考值范圍。用途1．描述疾病或健康狀況于特定時(shí)間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布92病例-對(duì)照研究

(case-controlstudy)

選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對(duì)照組。調(diào)查兩組人群過(guò)去暴露于某種可能危險(xiǎn)因素的比例，判斷暴露危險(xiǎn)因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。

病例-對(duì)照研究

(case-controlstudy)93b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)暴露疾病acbd＋—＋—病例對(duì)照b/(b+d)a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數(shù)94實(shí)施要點(diǎn)－研究對(duì)象的選擇

進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，病例組與對(duì)照組的正確選擇是該研究成敗的關(guān)鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對(duì)照組則能代表其所出自的總體。（代表性）實(shí)施要點(diǎn)－研究對(duì)象的選擇進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，病例組與對(duì)照95對(duì)照組的選擇

對(duì)照組的選擇原則

1．不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能

2.不患與研究因素有關(guān)的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組可比

5．盡可能設(shè)立多種對(duì)照

對(duì)照組的選擇對(duì)照組的選擇原則96成組設(shè)計(jì)不分層資料

表1病例對(duì)照研究資料整理表暴露合

計(jì)病例對(duì)照＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n成組設(shè)計(jì)不分層資料表1病例對(duì)照研究資料整理表合計(jì)病97成組設(shè)計(jì)不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對(duì)照組的暴露比例（）差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成組設(shè)計(jì)不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對(duì)照98成組設(shè)計(jì)不分層資料聯(lián)系強(qiáng)度測(cè)量

-比數(shù)比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比數(shù)與對(duì)照組的暴露比數(shù)之比。

比數(shù)（odds）是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

成組設(shè)計(jì)不分層資料聯(lián)系強(qiáng)度測(cè)量-比數(shù)比(OR):OR即指99比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為/=a/c；

同理,對(duì)照組的暴露率比數(shù)為b/d。

其意義與RR一并解釋！比數(shù)比(oddsratio,OR)病例組的暴露率比數(shù)為100例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.70，

P<0.01，

OR=ad/bc=2.20.OR95%CI=OR(1±1.96/)=1.26-3.84

OCD合計(jì)+–39（a)114(c)24(b)154(d)63(n1)268(n0)合計(jì)153(m1)178(m0)331(n)口服避孕藥與心肌梗死的病對(duì)研究例題：X2=(ad–bc)2n/m1m0n1n0=7.7101病例-對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)

簡(jiǎn)便、省力（人力、物力），省經(jīng)費(fèi)，效率高?？赏瑫r(shí)研究一種疾病與多種因素間的關(guān)系?？沙醪津?yàn)證已明確的病因假設(shè)，亦可廣泛探索眾多因素與某種疾病的關(guān)系，用以建立病因假設(shè)。特別適用于少見(jiàn)病的病因或危險(xiǎn)因素研究，因其以較小的樣本可得出有價(jià)值的結(jié)果。若以隊(duì)列研究方法研究發(fā)病率很低的罕見(jiàn)病，則需要很大的樣本，在實(shí)際工作中往往實(shí)行的可能性很小。

病例-對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)便、省力（人力、物力），省經(jīng)費(fèi)，效率102病例-對(duì)照研究的缺點(diǎn)

不能直接計(jì)算疾病的率，只能用OR估計(jì)RR，雖可為進(jìn)一步的研究提供線索，但不能直接得出因果關(guān)系的結(jié)論

易發(fā)生各種偏倚，尤其是回憶偏倚

不適于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素

選擇研究對(duì)象時(shí)常難以為病例選擇到適宜的對(duì)照。

病例-對(duì)照研究的缺點(diǎn)不能直接計(jì)算疾病的率，只能用OR估計(jì)R103用途廣泛應(yīng)用于探討疾病病因、干預(yù)措施、預(yù)后評(píng)價(jià)以及公共衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)實(shí)踐的許多方面。

特別適用于潛伏期長(zhǎng)的、少見(jiàn)病的研究，有時(shí)是識(shí)別其危險(xiǎn)因素的唯一可行的方法。也特別適用于研究分析多種危險(xiǎn)因素與研究疾病的聯(lián)系以及它們之間的相互作用等。

用途廣泛應(yīng)用于探討疾病病因、干預(yù)措施、預(yù)后評(píng)價(jià)以及公共衛(wèi)104隊(duì)列研究(cohortstudy)

專題討論隊(duì)列研究(cohortstudy)專題討論105臨床試驗(yàn)

(clinicaltrial)臨床試驗(yàn)

(clinicaltrial)106經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的作用

人類在與疾病的斗爭(zhēng)中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，使醫(yī)學(xué)得到發(fā)展。祖國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)保證了華夏民族的繁衍生長(zhǎng)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的作用人類在與疾病的斗爭(zhēng)中不斷積累經(jīng)驗(yàn)107醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)積累的困難經(jīng)驗(yàn)積累需要很長(zhǎng)時(shí)間槽粕混入精華之中醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)積累的困難經(jīng)驗(yàn)積累需要很長(zhǎng)時(shí)間108沒(méi)有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學(xué)說(shuō)（50年代前蘇聯(lián)）雞血療法（70年代）鹵堿療法（70年代）現(xiàn)代“養(yǎng)生”：保健鞋（馳豫）、保健帽、氣功掌（刮痧器）、年輕態(tài)…固元膏、泥鰍、綠豆等等。

“大師輩出”的年代：胡萬(wàn)林…李一、張悟本、馬悅凌、*太醫(yī)。。。。沒(méi)有證據(jù)的醫(yī)療、養(yǎng)生方法活質(zhì)學(xué)說(shuō)（50年代前蘇聯(lián)）109典型案例典型案例110存在問(wèn)題只有一例沒(méi)有控制其他因素沒(méi)有經(jīng)過(guò)SFDA批準(zhǔn)就上市存在問(wèn)題只有一例111臨床科研設(shè)計(jì)(00001)課件112臨床科研設(shè)計(jì)(00001)課件113廣泛應(yīng)用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD。

(沒(méi)什么用）2.紫草根預(yù)防麻疹。（無(wú)用）廣泛應(yīng)用的方法不一定有效1.間歇性正壓氧呼吸治療COPD114有些廣泛應(yīng)用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。

(有害）2.抗心率不齊藥用于心肌梗塞后病人。

(有害）3.他汀類藥物（橫紋肌溶解）4.Aspirin?。。。。有些廣泛應(yīng)用的方法有害1.早產(chǎn)兒高濃度氧治療。115經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性的原因1.機(jī)體受到外在和內(nèi)在因素的影響-

（同樣療法對(duì)不同病人的療效不同）。2.某些疾病的自愈傾向。3.季節(jié)變動(dòng)對(duì)某些疾病的影響。4.評(píng)價(jià)的主觀、偏性。（醫(yī)生和病人）5.心理作用經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性的原因1.機(jī)體受到外在和內(nèi)在因素的影響-116怎樣解決經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性病人隨機(jī)分組進(jìn)行對(duì)比

對(duì)比條件相同盲法比較怎樣解決經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)局限性病人隨機(jī)分組進(jìn)行對(duì)比117科學(xué)的臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)必須十分嚴(yán)格科學(xué)。《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》

GoodClinicalPractice-GCP科學(xué)的臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)必須十分嚴(yán)格科學(xué)。118臨床試驗(yàn)的定義

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。臨床試驗(yàn)的定義

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義119什么是藥品

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。

(與試驗(yàn)藥品不同)什么是藥品

《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》附錄2：名詞釋義120國(guó)際上關(guān)于藥物

臨床試驗(yàn)的分期

第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評(píng)價(jià)第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)

國(guó)際上關(guān)于藥物

臨床試驗(yàn)的分期第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研121第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究

第一期是解決藥物對(duì)人的安全問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)一般在志愿者身上進(jìn)行。但有時(shí)，如放射治療等，則必需是在病人身上進(jìn)行。第一期試驗(yàn)的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗(yàn)。藥物評(píng)價(jià)的第一步是估計(jì)在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（MaximumTolerancedose-MTD）。開(kāi)始劑量可由動(dòng)物試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)推導(dǎo)，然后增加劑量以達(dá)到MTD。第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第一期是解決藥物對(duì)人的安全問(wèn)題122第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗(yàn)需要對(duì)每一個(gè)病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無(wú)效或毒性過(guò)大的藥物，為第三期試驗(yàn)打基礎(chǔ)。(Pocock:很少超過(guò)100-200例/每藥。)第二期：療效的初步臨床研究

第二期是小規(guī)模的藥物效果123第三期：全面的療效評(píng)價(jià)

在證明了藥物有相當(dāng)?shù)男Ч?，就需要與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行比較。這種比較應(yīng)在條件相同的情況下進(jìn)行，并需要較大數(shù)量的病例。第三期試驗(yàn)是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究。有些人把臨床試驗(yàn)作為第三期臨床試驗(yàn)的同義詞。

第三期：全面的療效評(píng)價(jià)在證明了藥物有相當(dāng)?shù)男Ч?，就?24第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，新藥在市場(chǎng)上銷售后，仍然要進(jìn)行不良反應(yīng)的調(diào)查，以及長(zhǎng)期的病死率和死亡率的研究。第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，新藥在市場(chǎng)上125臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)1.

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrials,RCTs)2.

交叉試驗(yàn)(cross-overdesign,COD)3.

自身前后對(duì)照試驗(yàn)(before-afterstudy)4.非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)(non-randomizedconcurrentcontrolstudies)與歷史對(duì)照試驗(yàn)(historicalcontrolstudies)5.

序貫試驗(yàn)(sequentialtrials)臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(126多科性協(xié)作或多醫(yī)學(xué)中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。比單科研究更有價(jià)值。組織實(shí)施較復(fù)雜，難度較大。若設(shè)計(jì)不周，則有可能失敗。多科性協(xié)作或多醫(yī)學(xué)中心協(xié)作研究加快臨床科研周期。127隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)通過(guò)隨機(jī)化的原則，將試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，使干擾因素在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組盡可能保持一致。實(shí)驗(yàn)組施加干預(yù)措施，對(duì)照組同時(shí)給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，以評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)通過(guò)隨機(jī)化的原則，將試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分成試128一、RCT設(shè)計(jì)模式試驗(yàn)組與對(duì)照組采用真正隨機(jī)化分配的方法，設(shè)計(jì)模式如下：符合標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象研究對(duì)象隨機(jī)化試驗(yàn)組對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效一、RCT設(shè)計(jì)模式試驗(yàn)組與對(duì)照組采用真正隨機(jī)化分配的方法，設(shè)129

二、研究實(shí)例與設(shè)計(jì)模式

實(shí)例：?jiǎn)渭儼捳钚阅X炎是美國(guó)最常見(jiàn)的“散發(fā)性腦炎”。當(dāng)時(shí)唯一的治療是靜注碘氧脲苷，Lerner等認(rèn)為可明顯降低致殘率。專家組于1972年初首先對(duì)碘氧脲苷和安慰劑的療效用雙盲法進(jìn)行了比較，選擇的研究對(duì)象均為腰穿病原學(xué)確診，至1973年結(jié)束，結(jié)果表明碘氧脲苷不比安慰劑有效，而且對(duì)骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了Lerner等多年經(jīng)驗(yàn)得出的結(jié)論。緊接著進(jìn)行了阿糖腺苷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其方法與結(jié)果如下：

二、研究實(shí)例與設(shè)計(jì)模式

130

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿術(shù)分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個(gè)組：病毒陽(yáng)性組（28例）與陰性組（22例）。兩組均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法進(jìn)行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽(yáng)性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。

2）結(jié)果：①可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細(xì)菌感染、腦水腫的對(duì)癥治療、腰穿時(shí)的麻醉時(shí)間長(zhǎng)短和腰穿的大小等幾十個(gè)因素均無(wú)顯著性差異。

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿術(shù)131②療效比較：阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較腰穿阿糖腺苷安慰劑合計(jì)病死數(shù)病死率（%）合計(jì)病死數(shù)病死率（%）+185

2810770-111

911327合計(jì)29621211048從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿陰性的兩個(gè)治療組之間病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.28）。從而證實(shí)阿糖腺苷的治療作用，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國(guó)當(dāng)局隨即批準(zhǔn)了阿糖腺苷的臨床應(yīng)用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。②療效比較：132

三、基本特征

設(shè)立對(duì)照組隨機(jī)分組人為干預(yù)前瞻性研究（追蹤隨訪研究結(jié)果）任一特征不具備稱為：類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)或半實(shí)驗(yàn)(semi-experiment)

三、基本特征設(shè)立對(duì)照組133四、研究對(duì)象的選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象具有代表性，在所選病人的年齡、性別、病型、病情方面要符合研究目的的要求；②所選研究對(duì)象對(duì)處理的反應(yīng)較敏感，以利于實(shí)驗(yàn)容易取得預(yù)期的結(jié)果。在臨床上，盡可能選擇新發(fā)病例作為研究對(duì)象，一些老病例及重癥病人對(duì)藥物的療效反應(yīng)可能較差；③在醫(yī)學(xué)研究中，研究對(duì)象應(yīng)是自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)者，以減少倫理道德問(wèn)題。四、研究對(duì)象的選擇納入標(biāo)準(zhǔn)134排除標(biāo)準(zhǔn)

這項(xiàng)措施主要是為了避免實(shí)驗(yàn)中的一些已知和未知的不良因素對(duì)研究對(duì)象的傷害。例：已知某項(xiàng)新藥可能對(duì)腎功能有損害作用，那么，對(duì)于那些有腎功能障礙的對(duì)象就應(yīng)排除在外。在此條件下可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)對(duì)象的代表性。

四、研究對(duì)象的選擇

排除標(biāo)準(zhǔn)這項(xiàng)措施主要是為了避免實(shí)驗(yàn)中的一些已知和未知的不135

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)

病例選擇1病種選擇:急性氣管支氣管炎，慢性支氣管炎急性加重期，支氣管擴(kuò)張癥、肺膿腫、肺炎。

（注：厄多司坦是一種新型的祛痰藥物）四、研究對(duì)象的選擇

例：厄多司坦輔助治療呼吸道感染的（注：厄多司坦是一種新型136

2納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為上述疾病并且粘痰難以排出，痰液性質(zhì)評(píng)分在2分以上（含2分）；年齡在18－65歲之間的住院及依從性好的門診病人，性別不限；試驗(yàn)前未用過(guò)其他化痰藥；育齡期女性在試驗(yàn)期間采取有效的避孕措施。3排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或哺乳期婦女；半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或行大手術(shù)者；合并嚴(yán)重的原發(fā)性心血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)病變代謝性疾病，或影響其生存的嚴(yán)重疾病，如腫瘤或艾滋病；懷疑或確定有酒精、藥物濫用病史；過(guò)敏性體質(zhì)及對(duì)本品或本類藥物過(guò)敏者；在本研究之前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)另一種藥物的臨床研究的病人。4剔除標(biāo)淮

不符合本試驗(yàn)入選標(biāo)淮者；觀察期間同時(shí)接受其他化痰藥物治療者；不能堅(jiān)持按計(jì)劃完成試驗(yàn)或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而中斷治療者，后者不參加療效統(tǒng)計(jì)但列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。四、研究對(duì)象的選擇

2納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為上述疾病并137再看一個(gè)例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料與方法

一、患者選擇

1入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病24h內(nèi)的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或無(wú)心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。

2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）收縮壓＜80mmHg，二度二型房室傳導(dǎo)阻滯，三度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩（心率＜50次／min），若24h以內(nèi)恢復(fù)者仍可入選；（2）血鉀＞55mmol／L；（3）腎功能不全（血肌酸＞20mg/dl）。再看一個(gè)例子：

急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機(jī)對(duì)138對(duì)照組的設(shè)立

對(duì)照的意義：①安慰劑效應(yīng)的影響(干擾因素）；②疾病本身自然緩解及復(fù)發(fā)的規(guī)律造成的結(jié)果；③藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)果的差異。

區(qū)分效應(yīng)是處理還是干擾引起！對(duì)照組的設(shè)立對(duì)照的意義：139五、樣本含量的估計(jì)

達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康乃璧淖钚颖竞?。樣本大小的影響因素?）實(shí)驗(yàn)因素的預(yù)期作用大?。喝绻幚硪蛩氐念A(yù)期作用大，效果好，則所需樣本就少一些。反之，若處理因素作用不明顯，則所需樣本就要大一些。（2）實(shí)驗(yàn)分組：分組愈多，所需的樣本量越大。（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的需要

五、樣本含量的估計(jì)達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康乃璧淖钚颖竞俊?40六、隨機(jī)化分組

1)

目的：減少偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2）原則：①患者和醫(yī)生都不知道患者應(yīng)進(jìn)入哪一組；②患者和醫(yī)生均不能以上一個(gè)患者已經(jīng)被分到哪一組來(lái)推測(cè)下一個(gè)患者應(yīng)進(jìn)入哪一組；③患者進(jìn)入試驗(yàn)的順序是通過(guò)隨機(jī)方法求出來(lái)的，有清楚的操作過(guò)程。六、隨機(jī)化分組141

RCT常用的隨機(jī)化分組方法有三種：

A）單純隨機(jī)法

采用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組。例：將10例患者隨機(jī)分到甲、乙兩組。先將患者編號(hào)，然后任意指定隨機(jī)數(shù)字表的行或列，將隨機(jī)數(shù)字依次排在編號(hào)下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組：患者編號(hào)1

2

3

4

5

6

7

8

9

10隨機(jī)數(shù)字00

41

86

79

79

68

47

22

00

20排序1

5

10

8

9

7

6

4

2

3所屬組別甲甲乙乙乙乙甲甲乙甲

按患者的生日、就診日期、住院號(hào)、就診順序等的奇偶來(lái)分組，不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的。RCT常用的隨機(jī)化分組方法有三種：

A）單純隨機(jī)法采用142

B）區(qū)組隨機(jī)法

將干擾因素相近的試驗(yàn)對(duì)象配成一組，稱為配伍組（block)。然后將每個(gè)配伍組中的試驗(yàn)對(duì)象按隨機(jī)的方法分到各對(duì)比組中。例：將18例患者分成3個(gè)配伍組，即1~3號(hào)為第一配伍組，4~6號(hào)為第二配伍組，余類推，接受甲、乙、丙三種處理。先編號(hào)，然后查隨機(jī)數(shù)字表，任意指定6行，每行只隨機(jī)取1~3，其余數(shù)舍去。排列如下：受試者編號(hào)123456789101112131415161718隨機(jī)數(shù)字321231312132123213所屬組別丙乙甲乙丙甲丙甲乙甲丙乙甲乙丙乙甲丙

B）區(qū)組隨機(jī)法將干擾因素相近的試驗(yàn)對(duì)象配成一組，稱為143C）分層隨機(jī)法

先在研究對(duì)象的主要特征中，選出幾個(gè)（最好是2~3個(gè)）對(duì)治療效果（效應(yīng)）影響較大的特征（干擾因素），如性別、年齡、病情、臨床類型等，然后按這幾個(gè)特征把所有研究對(duì)象分成若干層，再在各層內(nèi)分別進(jìn)行單純化隨機(jī)分配。

C）分層隨機(jī)法先在研究對(duì)象的主要特征中，選出