鈣通道阻滯劑課件

第二節(jié)鈣通道阻滯劑

Calciumchannelblockers第二節(jié)鈣通道阻滯劑

Calciumchannelblo1高血壓目前狀況近年來，隨著中國人民生活水平不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病走進我們的生活。目前全球尚無有效的手段可以根治高血壓，此病一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關(guān)疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對全球各種疾病的死亡統(tǒng)計，以高血壓等為代表的心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比例將由1997年的28.8%上升至2002年的36.0%，高血壓正嚴重危害人類健康。因此“一次得病，終身用藥”的特點和龐大的患者群將為降壓藥物提供巨大的市場潛力。高血壓目前狀況近年來，隨著中國人民生活水平不斷提高、老年人口2高血壓既是一種獨立的慢性病，又是導致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病的重要危險因素。每年主要心血管病的直接醫(yī)療費用達1300億元，其中用于高血壓的醫(yī)療費達366億元。臨床研究表明，平均降低收縮壓10mmHg、舒張壓5mmHg，腦卒中發(fā)生危險下降40%~50%，冠心病發(fā)生危險下降15%~20%，心力衰竭發(fā)生危險減少50%。降低高血壓患者的血壓水平，對預防心腦血管病具有十分重要的作用。

高血壓既是一種獨立的慢性病，又是導致腦卒中、心肌梗死、心力衰32003-2007年抗高血壓藥物銷售規(guī)模與市場增長率

90807060504030201002003年

2004年

2005年

2006年

2007年54.2 64.86 74.08 76.3 84.5

抗高血壓藥物銷售額（億)

市場增長率 8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75%30.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%2003-2007年抗高血壓藥物銷售規(guī)模與市場增長率904多高才算高血壓？中國高血壓聯(lián)盟參考WHO的高血壓處理指南，將高血壓定義為:未服抗高血壓藥物的情況下，收縮壓(SBP)≥140mmHg和舒張壓(DBP)≥90mmHg。2005年?中國高血壓指南?將血壓120~139/80~89mmHg定義為正常高值血壓，美國JNC7將其定義為高血壓前期，均指出對這類人群應(yīng)給予生活方式干預，以免進展為高血壓。多高才算高血壓？中國高血壓聯(lián)盟參考WHO的高血壓處理指南，將5更令人擔憂的是，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%。隨著當今社會人民生活節(jié)奏迅速加快、體力勞動日益減少、飲食結(jié)構(gòu)愈加趨于高熱、高脂化，高血壓患者人數(shù)明顯上升的趨勢將在很長一段時間內(nèi)繼續(xù)。在中國，最重要的是對全社會進行健康教育，提高公眾對高血壓等慢性病的知曉率，尤其要把對醫(yī)生的教育與對公眾的教育進行有效結(jié)合。更令人擔憂的是，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%。6中國居民高血壓患病率據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血壓患病率為26.2‰，其中城市居民高達54.7‰，農(nóng)村居民為16.4‰，患病率之高居各種慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈明顯上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農(nóng)村居民患病率更是增長一倍有余。中國居民高血壓患病率據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血74個方面主要原因：第一是基因?qū)е碌诙墙】到逃郎螅坏谌菙z取食鹽過量，世界衛(wèi)生組織規(guī)定每人每天攝取食鹽6克。而中國目前平均每人每天攝取食鹽在20克左右、咸菜、泡菜和洋快餐都是高鹽食品；第四是過多的油炸食品令人肥胖，這又是導致高血壓病的重要因素。

4個方面主要原因：第一是基因?qū)е?離子通道的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子。通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體。通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。離子通道的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性9藥物的作用靶點受體酶載體蛋白結(jié)構(gòu)蛋白核酸類脂糖類受體酶離子通道核酸藥物的作用靶點受體受體10藥物靶點——受體

為蛋白質(zhì)：接受神經(jīng)遞質(zhì)或激素的化學信使的信息。大多數(shù)受體橫貫細胞膜。與酶不同的是，此過程沒有發(fā)生任何反應(yīng)?！扒么颉保夯瘜W信使可傳給細胞信息而不進入細胞內(nèi)。藥物靶點——受體為蛋白質(zhì)：接受神經(jīng)遞質(zhì)或激素的化學信使的信11化學信使可以分為神經(jīng)遞質(zhì)和激素兩種。神經(jīng)傳遞：乙酰膽堿、去甲腎、多巴胺和5-羥色胺。激動劑（藥物）：擬天然信使。拮抗劑（藥物）：與受體結(jié)合，但不激活受體?；瘜W信使可以分為神經(jīng)遞質(zhì)和激素兩種。12配體門控離子通道受體蛋白質(zhì)；鈉、鉀、鈣和氯離子通道。許多酶催化反應(yīng)依賴于離子的濃度,沒有離子通道，離子不能通過脂溶性的細胞膜，這將對細胞產(chǎn)生損壞。也不能永久地開放，同樣產(chǎn)生損壞。通常關(guān)閉，接收到信號時才開放。配體門控離子通道受體蛋白質(zhì)；鈉、鉀、鈣和氯離子通道。13離子通道的生物學特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導。出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標。離子通道的生物學特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是14離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道15鈣離子通道的分類多種類型（如L、T、N、P等）L型鈣通道最為重要存在于心肌、血管平滑肌和其他組織

--是興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。鈣離子通道的分類多種類型（如L、T、N、P等）16鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯并硫氮?類:地爾硫?③苯烷胺類:維拉帕米2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:桂利嗪⑤普尼拉明類:普尼拉明鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑17一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipine(代表藥物）降壓，抗心絞痛，2～3次/天，副反應(yīng)發(fā)生率17％～40％，主要為踝部水腫；有較強的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對冠動脈平滑肌的作用強于心肌，對心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipin18發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物

--吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物19合成對稱結(jié)構(gòu)合成對稱結(jié)構(gòu)20Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降21Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全--1~2h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全22二氫吡啶類藥物的特點特異性高擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強心苷合用。二氫吡啶類藥物的特點特異性高23二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量

--如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性24尼莫地平C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。尼卡地平第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼莫地平C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治25氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時間長，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。氨氯地平

尼索地平氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/226二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性，1位N不被取代為佳。2,6-位取代基應(yīng)為低級烷烴。3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。

4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團時活性較佳。二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶27硝苯地平的空間結(jié)構(gòu)X-射線晶體學研究結(jié)果硝苯地平的空間結(jié)構(gòu)X-射線晶體學研究結(jié)果28激活開放鈣通道的二氫吡啶類Bayk8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力S-體是鈣通道的激活劑，R-體則是阻滯劑激活開放鈣通道的二氫吡啶類Bayk8644、PN20279129地爾硫?

用途：適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動過速，無耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100％，后者78％。

二、苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑地爾硫?用途：適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用30手性兩個手性碳原子C2和C3具有四個立體異構(gòu)體順式D型活性最好

--順式D->順式DL->順式L->反式DL-體臨床使用順式D-異構(gòu)體手性兩個手性碳原子C2和C331鹽酸地爾硫?的代謝途徑鹽酸地爾硫?的代謝途徑32苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系33三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑人工合成的罌樹堿衍生物通過N原子連接兩個烷基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動過速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動脈功能不全引起的心絞痛，可預防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預防陣發(fā)性室上性心動過速、早搏、心房顫動等。鹽酸維拉帕米三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑人工合成的罌樹堿衍生物鹽酸維拉帕米34合成合成35理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好

--在加熱、光化學降解條件，酸、堿水溶液，均能不變甲醇溶液，經(jīng)紫外線照射2h降解50%含叔胺基，水溶液加硫氰酸鉻銨，生成淡紅色沉淀。理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好36維拉帕米的體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物：－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性；－O-去甲基成為無活性代謝物；－半衰期為4~8h。人體內(nèi)代謝物與動物體內(nèi)代謝物相似。維拉帕米的體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%37代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物38應(yīng)用特點強大的鈣通道阻滯作用（減緩心率、增加冠脈流量以及擴張外周血管）陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心肌梗死的預防。抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用。應(yīng)用特點強大的鈣通道阻滯作用（減緩心率、增加冠脈流量以及擴張39四、非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風等普尼拉名類－能擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等

桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名四、非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）桂利嗪40主要學習內(nèi)容重點藥物

--硝苯地平

--維拉帕米離子通道藥物

--阻滯劑和開放劑鈣通道阻滯劑分類主要學習內(nèi)容重點藥物41藥物的作用靶點受體酶載體蛋白結(jié)構(gòu)蛋白核酸類脂糖類受體酶離子通道核酸藥物的作用靶點受體受體42藥物靶點——酶蛋白質(zhì)，催化劑通過降低反應(yīng)的活化能有助于化學反應(yīng)的進行。底物（S），酶-底物復合物（ES），酶鍵合產(chǎn)物（EP），產(chǎn)物(P)。酶催化反應(yīng)藥物靶點——酶蛋白質(zhì)，催化劑通過降低反應(yīng)的活化能有助于化學43酶的活性位點

是蛋白質(zhì)表面一個能夠讓底物結(jié)合和嵌入的凹陷或裂隙。結(jié)合方式：氫鍵、離子鍵、范德華力相互作用等。酶的活性位點是蛋白質(zhì)表面一個能夠讓底物結(jié)合和嵌入的凹陷或裂44酶的催化機理

親核試劑或酸/堿催化劑：氨基酸誘導適合：

酶的活性位點改變其形狀以便適合底物的要求，結(jié)合力最強。誘導適合

酶的催化機理親核試劑或酸/堿催化劑：氨基酸誘導適合45藥物：酶抑制劑

競爭性或非競爭性。競爭性的抑制劑與天然底物競爭活性位點。濃度與幾率成正性相關(guān)。藥物：酶抑制劑競爭性或非競爭性。46非競爭性抑制劑不與天然底物競爭活性位點。這種抑制劑通常結(jié)合在酶的不同區(qū)域，產(chǎn)生了誘導適合以改變了酶的構(gòu)形使活性位點不再識別底物。增加底物的數(shù)量對抑制作用的強弱無影響。非競爭性抑制劑不與天然底物競爭活性位點。這種抑制劑通常結(jié)合在47藥物設(shè)計：當最終產(chǎn)物P”’很多時，變構(gòu)位點被占據(jù)，因此切斷了酶和生物合成途徑。因此，最終的生物合成產(chǎn)物可以被當作一種先導化合物，來設(shè)計與變構(gòu)位點結(jié)合的抑制劑。

藥物設(shè)計：48第二節(jié)鈣通道阻滯劑

Calciumchannelblockers第二節(jié)鈣通道阻滯劑

Calciumchannelblo49高血壓目前狀況近年來，隨著中國人民生活水平不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病走進我們的生活。目前全球尚無有效的手段可以根治高血壓，此病一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關(guān)疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對全球各種疾病的死亡統(tǒng)計，以高血壓等為代表的心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比例將由1997年的28.8%上升至2002年的36.0%，高血壓正嚴重危害人類健康。因此“一次得病，終身用藥”的特點和龐大的患者群將為降壓藥物提供巨大的市場潛力。高血壓目前狀況近年來，隨著中國人民生活水平不斷提高、老年人口50高血壓既是一種獨立的慢性病，又是導致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病的重要危險因素。每年主要心血管病的直接醫(yī)療費用達1300億元，其中用于高血壓的醫(yī)療費達366億元。臨床研究表明，平均降低收縮壓10mmHg、舒張壓5mmHg，腦卒中發(fā)生危險下降40%~50%，冠心病發(fā)生危險下降15%~20%，心力衰竭發(fā)生危險減少50%。降低高血壓患者的血壓水平，對預防心腦血管病具有十分重要的作用。

高血壓既是一種獨立的慢性病，又是導致腦卒中、心肌梗死、心力衰512003-2007年抗高血壓藥物銷售規(guī)模與市場增長率

90807060504030201002003年

2004年

2005年

2006年

2007年54.2 64.86 74.08 76.3 84.5

抗高血壓藥物銷售額（億)

市場增長率 8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75%30.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%2003-2007年抗高血壓藥物銷售規(guī)模與市場增長率9052多高才算高血壓？中國高血壓聯(lián)盟參考WHO的高血壓處理指南，將高血壓定義為:未服抗高血壓藥物的情況下，收縮壓(SBP)≥140mmHg和舒張壓(DBP)≥90mmHg。2005年?中國高血壓指南?將血壓120~139/80~89mmHg定義為正常高值血壓，美國JNC7將其定義為高血壓前期，均指出對這類人群應(yīng)給予生活方式干預，以免進展為高血壓。多高才算高血壓？中國高血壓聯(lián)盟參考WHO的高血壓處理指南，將53更令人擔憂的是，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%。隨著當今社會人民生活節(jié)奏迅速加快、體力勞動日益減少、飲食結(jié)構(gòu)愈加趨于高熱、高脂化，高血壓患者人數(shù)明顯上升的趨勢將在很長一段時間內(nèi)繼續(xù)。在中國，最重要的是對全社會進行健康教育，提高公眾對高血壓等慢性病的知曉率，尤其要把對醫(yī)生的教育與對公眾的教育進行有效結(jié)合。更令人擔憂的是，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%。54中國居民高血壓患病率據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血壓患病率為26.2‰，其中城市居民高達54.7‰，農(nóng)村居民為16.4‰，患病率之高居各種慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈明顯上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農(nóng)村居民患病率更是增長一倍有余。中國居民高血壓患病率據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血554個方面主要原因：第一是基因?qū)е碌诙墙】到逃郎?；第三是攝取食鹽過量，世界衛(wèi)生組織規(guī)定每人每天攝取食鹽6克。而中國目前平均每人每天攝取食鹽在20克左右、咸菜、泡菜和洋快餐都是高鹽食品；第四是過多的油炸食品令人肥胖，這又是導致高血壓病的重要因素。

4個方面主要原因：第一是基因?qū)е?6離子通道的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子。通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體。通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。離子通道的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性57藥物的作用靶點受體酶載體蛋白結(jié)構(gòu)蛋白核酸類脂糖類受體酶離子通道核酸藥物的作用靶點受體受體58藥物靶點——受體

為蛋白質(zhì)：接受神經(jīng)遞質(zhì)或激素的化學信使的信息。大多數(shù)受體橫貫細胞膜。與酶不同的是，此過程沒有發(fā)生任何反應(yīng)?！扒么颉保夯瘜W信使可傳給細胞信息而不進入細胞內(nèi)。藥物靶點——受體為蛋白質(zhì)：接受神經(jīng)遞質(zhì)或激素的化學信使的信59化學信使可以分為神經(jīng)遞質(zhì)和激素兩種。神經(jīng)傳遞：乙酰膽堿、去甲腎、多巴胺和5-羥色胺。激動劑（藥物）：擬天然信使。拮抗劑（藥物）：與受體結(jié)合，但不激活受體。化學信使可以分為神經(jīng)遞質(zhì)和激素兩種。60配體門控離子通道受體蛋白質(zhì)；鈉、鉀、鈣和氯離子通道。許多酶催化反應(yīng)依賴于離子的濃度,沒有離子通道，離子不能通過脂溶性的細胞膜，這將對細胞產(chǎn)生損壞。也不能永久地開放，同樣產(chǎn)生損壞。通常關(guān)閉，接收到信號時才開放。配體門控離子通道受體蛋白質(zhì)；鈉、鉀、鈣和氯離子通道。61離子通道的生物學特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導。出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標。離子通道的生物學特性心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是62離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道63鈣離子通道的分類多種類型（如L、T、N、P等）L型鈣通道最為重要存在于心肌、血管平滑肌和其他組織

--是興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。鈣離子通道的分類多種類型（如L、T、N、P等）64鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯并硫氮?類:地爾硫?③苯烷胺類:維拉帕米2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:桂利嗪⑤普尼拉明類:普尼拉明鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑65一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipine(代表藥物）降壓，抗心絞痛，2～3次/天，副反應(yīng)發(fā)生率17％～40％，主要為踝部水腫；有較強的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對冠動脈平滑肌的作用強于心肌，對心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipin66發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物

--吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物67合成對稱結(jié)構(gòu)合成對稱結(jié)構(gòu)68Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物Nifedipine理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降69Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全--1~2h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性Nifedipine體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全70二氫吡啶類藥物的特點特異性高擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強心苷合用。二氫吡啶類藥物的特點特異性高71二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量

--如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性72尼莫地平C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。尼卡地平第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼莫地平C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治73氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時間長，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。氨氯地平

尼索地平氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/274二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性，1位N不被取代為佳。2,6-位取代基應(yīng)為低級烷烴。3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。

4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團時活性較佳。二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶75硝苯地平的空間結(jié)構(gòu)X-射線晶體學研究結(jié)果硝苯地平的空間結(jié)構(gòu)X-射線晶體學研究結(jié)果76激活開放鈣通道的二氫吡啶類Bayk8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力S-體是鈣通道的激活劑，R-體則是阻滯劑激活開放鈣通道的二氫吡啶類Bayk8644、PN20279177地爾硫?

用途：適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動過速，無耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100％，后者78％。

二、苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑地爾硫?用途：適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用78手性兩個手性碳原子C2和C3具有四個立體異構(gòu)體順式D型活性最好

--順式D->順式DL->順式L->反式DL-體臨床使用順式D-異構(gòu)體手性兩個手性碳原子C2和C379鹽酸地爾硫?的代謝途徑鹽酸地爾硫?的代謝途徑80苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系81三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑人工合成的罌樹堿衍生物通過N原子連接兩個烷基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動過速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動脈功能不全引起的心絞痛，可預防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預防陣發(fā)性室上性心動過速、早搏、心房顫動等。鹽酸維拉帕米三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑人工合成的罌樹堿衍生物鹽酸維拉帕米82合成合成83理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好

--在加熱、光化學降解條件，酸、堿水溶液，均能不變甲醇溶液，經(jīng)紫外線照射2h降解50%含叔胺基，水溶液加硫氰酸鉻銨，生成淡紅色沉淀。理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好8