新藥的藥動(dòng)學(xué)研究課件

第十四章生物利用度和生物等效性研究第十四章生物利用度和生物等效性研究1第一節(jié)生物利用度（bioavailability,BA）一、概念指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。包括生物利用程度（extentofbioavailability，EBA）與生物利用速度（rateofbioavailability，RBA）。評(píng)價(jià)生物利用度的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是Cmax、tmax、AUC，通常AUC反映藥物的吸收程度，Cmax和tmax反映藥物的吸收速度。第一節(jié)生物利用度（bioavailability,BA2絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度T表示試驗(yàn)制劑R表示參比制劑絕對(duì)生物利用度T表示試驗(yàn)制劑R表示參比制劑3絕對(duì)生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)，通常用于原料藥及新劑型的研究。相對(duì)生物利用度是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量，是劑型之間或劑型不同制劑之間的比較研究，一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。絕對(duì)生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈4需進(jìn)行生物利用度研究的藥物：1、用于預(yù)防和治療嚴(yán)重疾病的藥物。2、治療指數(shù)小的藥物3、水中溶解度低或者溶解速度太慢的藥物，溶解度受本身粒子大小、多晶型的等物理性質(zhì)影響的藥物。溶解和吸收受輔料、制備工藝顯著影響的藥物4、在胃腸道不穩(wěn)定的藥物；首過作用大的藥物、吸收不規(guī)則或者難吸收的藥物，具有劑量依賴性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物。這些都需要進(jìn)行生物利用度研究，來保證藥物的安全和有效。需進(jìn)行生物利用度研究的藥物：51968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。二、研究意義1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。6指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)指導(dǎo)臨床合理用藥尋找藥物無效或中毒的原因提供評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)合理性的依據(jù)研究意義：指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)研究意義：7生物等效性是指同一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對(duì)生物利用度的研究，來評(píng)價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。生物等效性8三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動(dòng)學(xué)特性和研究目的以及測定藥物的分析方法，選擇準(zhǔn)確性、靈敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血藥濃度法、尿藥濃度法、藥理效應(yīng)法等。生物利用度的研究可采用直接或間接的方法測定原形藥物、測定代謝產(chǎn)物或測定原形藥物和代謝產(chǎn)物的總量。三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動(dòng)9血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法，準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好。主要通過測定人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，來進(jìn)行制劑的生物利用度研究。受試者分別給予受試制劑和參比制劑后，測定血中藥物濃度，計(jì)算AUC、Cmax、tmax及其它參數(shù)，估算生物利用度。血藥濃度法10尿藥濃度法當(dāng)體內(nèi)的藥物或其代謝物的全部或大部分（70%以上）經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時(shí)，則藥物的吸收程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于尿中藥物或其代謝物的濃度測定，具有取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響等優(yōu)點(diǎn)。采用尿藥濃度法測定生物利用度時(shí)，要求收集尿液的時(shí)間要足夠長，至少要收集該藥物的7倍t1/2內(nèi)的尿樣，而且結(jié)果的影響因素多，在新藥的生物等效性評(píng)價(jià)中很少應(yīng)用，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。尿藥濃度法11藥理效應(yīng)法在利用上述兩種方法有困難時(shí)，而藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，且藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測定時(shí)，可以選用藥理效應(yīng)法來進(jìn)行生物利用度的研究。藥理效應(yīng)法實(shí)施中，藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值，并有儀器可以直接來測量，如直接測量瞳孔大小、測眼內(nèi)壓、血壓、體溫等。藥理效應(yīng)的測定時(shí)間通常應(yīng)大于藥物t1/2的3倍。藥理效應(yīng)法12藥理效應(yīng)法的一般步驟①測定劑量-效應(yīng)曲線②測定時(shí)間-效應(yīng)曲線③通過上述兩條曲線轉(zhuǎn)換出劑量-時(shí)間曲線④通過劑量時(shí)間曲線進(jìn)行藥物制劑生物利用度評(píng)價(jià)藥理效應(yīng)法的一般步驟13血藥濃度法測定給藥后人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，計(jì)算AUC、Cmax、tmax及其它參數(shù)，估算生物利用度，多劑量給藥用穩(wěn)態(tài)時(shí)的AUC0→∞值估算。

尿藥濃度法藥物的吸收程度用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響，但收集尿液的時(shí)間至少要該藥物的7倍t1/2，結(jié)果的影響因素多，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。

藥理效應(yīng)法藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測定，其強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值并可直接測量，測定時(shí)間通常大于藥物3倍t1/2。

血藥濃度法測定給藥后人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度14生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度與程度沒有明顯差異。藥學(xué)等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、崩解時(shí)限、溶出度等符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性與藥學(xué)等效性不同，藥學(xué)等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。第二節(jié)生物等效性（bioequivalence,BE）生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑15目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：新開發(fā)的藥物產(chǎn)品，特別是口服制劑改變劑型的藥品改變處方與工藝的產(chǎn)品生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品專利過期的藥物再申請(qǐng)生產(chǎn)目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：16研究對(duì)象（受試者）應(yīng)選擇正常健康的自愿受試者，受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。受試者條件的選擇：年齡18～40歲，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10％范圍內(nèi)。受試者無心、肝、腎、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等的異常，體檢血壓、心率、心電圖無異常，試驗(yàn)前兩周內(nèi)不得服任何藥物。第三節(jié)生物利用度與生物等效性試驗(yàn)原則研究對(duì)象（受試者）第三節(jié)生物利用度與生物等效性試驗(yàn)原則17受試者例數(shù)與準(zhǔn)備

18～24例，特殊制劑以及個(gè)體差異大的制劑，應(yīng)適當(dāng)增加受試者的人數(shù)。受試者在試驗(yàn)前1周開始停用任何藥物。在試驗(yàn)前禁食過夜12小時(shí)，于次日晨空腹服藥，受試制劑或參比制劑用250ml溫開水吞服。服藥2小時(shí)后可以自由飲水，4小時(shí)后按標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一進(jìn)餐。試驗(yàn)期間禁止吸煙，禁止喝含酒精飲料、茶和咖啡，受試者避免劇烈運(yùn)動(dòng)或臥床休息，直至試驗(yàn)結(jié)束。受試者例數(shù)與準(zhǔn)備18試驗(yàn)藥品的要求參比制劑陽性對(duì)照藥，所有的生物利用度研究，都需要有參比制劑。原則：絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選擇經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選用在我國已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。試驗(yàn)藥品的要求參比制劑19供試品進(jìn)行人體生物利用度研究的供試品（也稱受試制劑），臨床前研究工作應(yīng)已經(jīng)完成并通過嚴(yán)格的臨床前審評(píng)，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批文。供試品與報(bào)送生產(chǎn)的制劑應(yīng)相同，其規(guī)格、劑型、生產(chǎn)廠家和批號(hào)均齊全者方可送生物利用度研究。供試品20給藥劑量在生物利用度的研究中，給藥劑量與臨床常用劑量一致。對(duì)一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測方法的靈敏度受限的藥物制劑，可以適當(dāng)增加劑量，但最大不得超過安全劑量。在超大劑量應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切觀察，防止藥物的不良反應(yīng)給受試者帶來不良影響。通常參比制劑和供試品的劑量應(yīng)該一致。如果不能等量時(shí)，應(yīng)說明原因，并在計(jì)算生物利用度時(shí)做劑量校正。給藥劑量21試驗(yàn)方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)常采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)是要求受試者的來源與分組具有隨機(jī)性，以及各組服藥順序的隨機(jī)性交叉試驗(yàn)則是同一受試者在不同時(shí)間分別服用供試品和參比制劑，其目的是為了克服個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響試驗(yàn)方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)22兩制劑的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)首先將受試者隨機(jī)平均分成兩組，一組先服受試制劑（T），后服參比制劑（R），順序?yàn)門／R；另一組先服參比制劑（R），后服受試制劑（T），為R／T，兩次服藥至少要間隔7～10個(gè)t1/2，通常應(yīng)間隔1周或2周。半衰期長的藥物，需要有更長的間隔時(shí)間，以保證每期試驗(yàn)后體內(nèi)藥物已充分被清洗。兩制劑的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)23受試者周期1服用藥物周期2服用藥物受試者周期1服用藥物周期2服用藥物1TR11TR2RT12RT3TR13TR4TR14RT5RT15RT6RT16TR7TR17TR8RT18RT9RT19RT10TR20TR受試者周期1服用藥物周期2服用藥物受試者周期1服用藥物周期224采樣點(diǎn)的確定一條完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)該包括吸收相，平衡相及消除相。一般在吸收相部分取2～3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要取3個(gè)點(diǎn)，消除相取3～5個(gè)點(diǎn)。采樣持續(xù)到受試藥原型或其活性代謝產(chǎn)物3～5倍t1/2以后，或持續(xù)采樣至血藥濃度為Cmax的1/10～1/20以后，AUC0→t/AUC0→∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。對(duì)于長半衰期藥物，應(yīng)盡可能取樣持續(xù)到比較完整的吸收過程，因?yàn)槟┒讼?xiàng)對(duì)該類制劑吸收過程的評(píng)價(jià)影響不大。采樣點(diǎn)的確定25臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用通過對(duì)先導(dǎo)化合物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，初步判斷是否具有進(jìn)一步開發(fā)研究的必要，參與先導(dǎo)化合物的初步篩選通過對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的揭示為藥物劑型選擇、劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并提供制劑體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)與方法第四節(jié)新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究

臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用第四節(jié)新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)26通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性與體內(nèi)藥物濃度間的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與藥物效應(yīng)靶器官相關(guān)性分析通過對(duì)不同種屬動(dòng)物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，了解藥物體內(nèi)過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差異的分析提供依據(jù)通過對(duì)動(dòng)物體內(nèi)過程規(guī)律的認(rèn)識(shí)，為新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供依據(jù)通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性27臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容藥物吸收研究：(血管外給藥)有助于藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、處方篩選、工藝優(yōu)化等藥物組織分布研究:研究試驗(yàn)藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的分布規(guī)律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等血漿蛋白結(jié)合研究:包括結(jié)合機(jī)制、潛在的結(jié)合相互作用、血漿蛋白結(jié)合對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響等研究內(nèi)容,測定血漿蛋白結(jié)合率臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容28藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對(duì)于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化)情況。在新藥申報(bào)生產(chǎn)前應(yīng)盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu),并研究其轉(zhuǎn)化量；對(duì)有藥理活性或毒理活性的主要活性代謝物，需進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析藥物排泄研究:目的是確定藥物的排泄途徑、排泄速率和各排泄途徑的排泄量藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對(duì)于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化29試驗(yàn)材料與方法動(dòng)物選擇：采用成年、健康動(dòng)物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)飼養(yǎng)3～5天再開始實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)提供名稱、批號(hào)、純度、來及配制方法等給藥途徑：應(yīng)與臨床上使用一致試驗(yàn)劑量：至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組，其中1個(gè)劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)試驗(yàn)有效劑量，高劑量一般接近于最大耐受量（MTD）試驗(yàn)材料與方法30試驗(yàn)部分血藥濃度-時(shí)間曲線：取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧到吸收相、分布相和消除相，根據(jù)研究樣品的特性，取樣點(diǎn)通常為9～13個(gè)不等組織分布試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后分別在吸收相、分布相和消除相各選一個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，測定各重要器官和組織中的濃度，了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織，特別是效應(yīng)靶器官和毒性靶器官的分布試驗(yàn)部分31排泄試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時(shí)間間隔分段收集尿液、糞便和大鼠的膽汁，測定藥物在其中的排泄量，以確定藥物的排泄途徑、速度。血漿藥物蛋白結(jié)合：平衡透析法、超濾過法、分配平衡法、凝膠過濾法等，可選用一種方法至少進(jìn)行3個(gè)濃度的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)藥物對(duì)代謝酶活性的影響排泄試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時(shí)間間隔分段收集32第三節(jié)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究

一、研究內(nèi)容新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥動(dòng)學(xué)研究單次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究第三節(jié)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究一、研究內(nèi)容33Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究內(nèi)容新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對(duì)新藥體內(nèi)過程的影響如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥物動(dòng)力學(xué)的研究可選擇性地進(jìn)行新藥與其它藥物在體內(nèi)過程的相互作用研究、新藥特殊藥動(dòng)學(xué)研究、群體藥動(dòng)學(xué)的研究、特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥物效應(yīng)相關(guān)性的研究Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究內(nèi)容新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研34二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)單次給藥受試者8～12人藥物劑量：一般選用低、中、高3種劑量，高劑量必須小于人的最大耐受劑量研究步驟：受試者在試驗(yàn)前一日進(jìn)入Ⅰ期臨床監(jiān)護(hù)室，晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10h，不飲水過夜。次日早上空腹口服給藥（注射不需空腹），用150～200ml溫水送服，用藥后1h可適量飲水，2～4h統(tǒng)一清淡飲食。二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)35采樣點(diǎn)的確定：服藥前采空白血樣，在血藥濃度時(shí)間曲線峰前部至少取4個(gè)點(diǎn)，峰后取6個(gè)以上點(diǎn)，共為11～13個(gè)采樣點(diǎn)，至少應(yīng)有3～5個(gè)消除半衰期藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算：主要軟件NONLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK等軟件，注意合法性，合理性，公認(rèn)性為新藥申報(bào)提供數(shù)據(jù)采樣點(diǎn)的確定：服藥前采空白血樣，在血藥濃度時(shí)間曲線峰前部至少36多次給藥受試者的選擇和要求試驗(yàn)藥物劑量研究步驟：受試者早中晚三餐均應(yīng)統(tǒng)一飲食采樣點(diǎn)的確定：根據(jù)單劑量求得的半衰期，估算新藥可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)，在最后一次給藥后，采取一系列血樣，以測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算為新藥申報(bào)提供數(shù)據(jù)多次給藥37第十四章生物利用度和生物等效性研究第十四章生物利用度和生物等效性研究38第一節(jié)生物利用度（bioavailability,BA）一、概念指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。包括生物利用程度（extentofbioavailability，EBA）與生物利用速度（rateofbioavailability，RBA）。評(píng)價(jià)生物利用度的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是Cmax、tmax、AUC，通常AUC反映藥物的吸收程度，Cmax和tmax反映藥物的吸收速度。第一節(jié)生物利用度（bioavailability,BA39絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度T表示試驗(yàn)制劑R表示參比制劑絕對(duì)生物利用度T表示試驗(yàn)制劑R表示參比制劑40絕對(duì)生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)，通常用于原料藥及新劑型的研究。相對(duì)生物利用度是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量，是劑型之間或劑型不同制劑之間的比較研究，一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。絕對(duì)生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈41需進(jìn)行生物利用度研究的藥物：1、用于預(yù)防和治療嚴(yán)重疾病的藥物。2、治療指數(shù)小的藥物3、水中溶解度低或者溶解速度太慢的藥物，溶解度受本身粒子大小、多晶型的等物理性質(zhì)影響的藥物。溶解和吸收受輔料、制備工藝顯著影響的藥物4、在胃腸道不穩(wěn)定的藥物；首過作用大的藥物、吸收不規(guī)則或者難吸收的藥物，具有劑量依賴性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物。這些都需要進(jìn)行生物利用度研究，來保證藥物的安全和有效。需進(jìn)行生物利用度研究的藥物：421968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。二、研究意義1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。43指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)指導(dǎo)臨床合理用藥尋找藥物無效或中毒的原因提供評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)合理性的依據(jù)研究意義：指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)研究意義：44生物等效性是指同一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對(duì)生物利用度的研究，來評(píng)價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。生物等效性45三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動(dòng)學(xué)特性和研究目的以及測定藥物的分析方法，選擇準(zhǔn)確性、靈敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血藥濃度法、尿藥濃度法、藥理效應(yīng)法等。生物利用度的研究可采用直接或間接的方法測定原形藥物、測定代謝產(chǎn)物或測定原形藥物和代謝產(chǎn)物的總量。三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動(dòng)46血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法，準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好。主要通過測定人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，來進(jìn)行制劑的生物利用度研究。受試者分別給予受試制劑和參比制劑后，測定血中藥物濃度，計(jì)算AUC、Cmax、tmax及其它參數(shù)，估算生物利用度。血藥濃度法47尿藥濃度法當(dāng)體內(nèi)的藥物或其代謝物的全部或大部分（70%以上）經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時(shí)，則藥物的吸收程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于尿中藥物或其代謝物的濃度測定，具有取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響等優(yōu)點(diǎn)。采用尿藥濃度法測定生物利用度時(shí)，要求收集尿液的時(shí)間要足夠長，至少要收集該藥物的7倍t1/2內(nèi)的尿樣，而且結(jié)果的影響因素多，在新藥的生物等效性評(píng)價(jià)中很少應(yīng)用，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。尿藥濃度法48藥理效應(yīng)法在利用上述兩種方法有困難時(shí)，而藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，且藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測定時(shí)，可以選用藥理效應(yīng)法來進(jìn)行生物利用度的研究。藥理效應(yīng)法實(shí)施中，藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值，并有儀器可以直接來測量，如直接測量瞳孔大小、測眼內(nèi)壓、血壓、體溫等。藥理效應(yīng)的測定時(shí)間通常應(yīng)大于藥物t1/2的3倍。藥理效應(yīng)法49藥理效應(yīng)法的一般步驟①測定劑量-效應(yīng)曲線②測定時(shí)間-效應(yīng)曲線③通過上述兩條曲線轉(zhuǎn)換出劑量-時(shí)間曲線④通過劑量時(shí)間曲線進(jìn)行藥物制劑生物利用度評(píng)價(jià)藥理效應(yīng)法的一般步驟50血藥濃度法測定給藥后人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，計(jì)算AUC、Cmax、tmax及其它參數(shù)，估算生物利用度，多劑量給藥用穩(wěn)態(tài)時(shí)的AUC0→∞值估算。

尿藥濃度法藥物的吸收程度用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響，但收集尿液的時(shí)間至少要該藥物的7倍t1/2，結(jié)果的影響因素多，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。

藥理效應(yīng)法藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測定，其強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值并可直接測量，測定時(shí)間通常大于藥物3倍t1/2。

血藥濃度法測定給藥后人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度51生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度與程度沒有明顯差異。藥學(xué)等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、崩解時(shí)限、溶出度等符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性與藥學(xué)等效性不同，藥學(xué)等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。第二節(jié)生物等效性（bioequivalence,BE）生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑52目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：新開發(fā)的藥物產(chǎn)品，特別是口服制劑改變劑型的藥品改變處方與工藝的產(chǎn)品生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品專利過期的藥物再申請(qǐng)生產(chǎn)目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：53研究對(duì)象（受試者）應(yīng)選擇正常健康的自愿受試者，受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。受試者條件的選擇：年齡18～40歲，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10％范圍內(nèi)。受試者無心、肝、腎、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等的異常，體檢血壓、心率、心電圖無異常，試驗(yàn)前兩周內(nèi)不得服任何藥物。第三節(jié)生物利用度與生物等效性試驗(yàn)原則研究對(duì)象（受試者）第三節(jié)生物利用度與生物等效性試驗(yàn)原則54受試者例數(shù)與準(zhǔn)備

18～24例，特殊制劑以及個(gè)體差異大的制劑，應(yīng)適當(dāng)增加受試者的人數(shù)。受試者在試驗(yàn)前1周開始停用任何藥物。在試驗(yàn)前禁食過夜12小時(shí)，于次日晨空腹服藥，受試制劑或參比制劑用250ml溫開水吞服。服藥2小時(shí)后可以自由飲水，4小時(shí)后按標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一進(jìn)餐。試驗(yàn)期間禁止吸煙，禁止喝含酒精飲料、茶和咖啡，受試者避免劇烈運(yùn)動(dòng)或臥床休息，直至試驗(yàn)結(jié)束。受試者例數(shù)與準(zhǔn)備55試驗(yàn)藥品的要求參比制劑陽性對(duì)照藥，所有的生物利用度研究，都需要有參比制劑。原則：絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選擇經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選用在我國已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。試驗(yàn)藥品的要求參比制劑56供試品進(jìn)行人體生物利用度研究的供試品（也稱受試制劑），臨床前研究工作應(yīng)已經(jīng)完成并通過嚴(yán)格的臨床前審評(píng)，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批文。供試品與報(bào)送生產(chǎn)的制劑應(yīng)相同，其規(guī)格、劑型、生產(chǎn)廠家和批號(hào)均齊全者方可送生物利用度研究。供試品57給藥劑量在生物利用度的研究中，給藥劑量與臨床常用劑量一致。對(duì)一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測方法的靈敏度受限的藥物制劑，可以適當(dāng)增加劑量，但最大不得超過安全劑量。在超大劑量應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切觀察，防止藥物的不良反應(yīng)給受試者帶來不良影響。通常參比制劑和供試品的劑量應(yīng)該一致。如果不能等量時(shí)，應(yīng)說明原因，并在計(jì)算生物利用度時(shí)做劑量校正。給藥劑量58試驗(yàn)方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)常采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)是要求受試者的來源與分組具有隨機(jī)性，以及各組服藥順序的隨機(jī)性交叉試驗(yàn)則是同一受試者在不同時(shí)間分別服用供試品和參比制劑，其目的是為了克服個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響試驗(yàn)方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)59兩制劑的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)首先將受試者隨機(jī)平均分成兩組，一組先服受試制劑（T），后服參比制劑（R），順序?yàn)門／R；另一組先服參比制劑（R），后服受試制劑（T），為R／T，兩次服藥至少要間隔7～10個(gè)t1/2，通常應(yīng)間隔1周或2周。半衰期長的藥物，需要有更長的間隔時(shí)間，以保證每期試驗(yàn)后體內(nèi)藥物已充分被清洗。兩制劑的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)60受試者周期1服用藥物周期2服用藥物受試者周期1服用藥物周期2服用藥物1TR11TR2RT12RT3TR13TR4TR14RT5RT15RT6RT16TR7TR17TR8RT18RT9RT19RT10TR20TR受試者周期1服用藥物周期2服用藥物受試者周期1服用藥物周期261采樣點(diǎn)的確定一條完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)該包括吸收相，平衡相及消除相。一般在吸收相部分取2～3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要取3個(gè)點(diǎn)，消除相取3～5個(gè)點(diǎn)。采樣持續(xù)到受試藥原型或其活性代謝產(chǎn)物3～5倍t1/2以后，或持續(xù)采樣至血藥濃度為Cmax的1/10～1/20以后，AUC0→t/AUC0→∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。對(duì)于長半衰期藥物，應(yīng)盡可能取樣持續(xù)到比較完整的吸收過程，因?yàn)槟┒讼?xiàng)對(duì)該類制劑吸收過程的評(píng)價(jià)影響不大。采樣點(diǎn)的確定62臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用通過對(duì)先導(dǎo)化合物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，初步判斷是否具有進(jìn)一步開發(fā)研究的必要，參與先導(dǎo)化合物的初步篩選通過對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的揭示為藥物劑型選擇、劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并提供制劑體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)與方法第四節(jié)新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究

臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用第四節(jié)新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)63通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性與體內(nèi)藥物濃度間的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與藥物效應(yīng)靶器官相關(guān)性分析通過對(duì)不同種屬動(dòng)物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，了解藥物體內(nèi)過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差異的分析提供依據(jù)通過對(duì)動(dòng)物體內(nèi)過程規(guī)律的認(rèn)識(shí)，為新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供依據(jù)通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性64臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容藥物吸收研究：(血管外給藥)有助于藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、處方篩選、工藝優(yōu)化等藥物組織分布研究:研究試驗(yàn)藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的分布規(guī)律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等血漿蛋白結(jié)合研究:包括結(jié)合機(jī)制、潛在的結(jié)合相互作用、血漿蛋白結(jié)合對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響等研究內(nèi)容,測定血漿蛋白結(jié)合率臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容65藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對(duì)于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化)情況。在新藥申報(bào)生產(chǎn)前應(yīng)盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu),并研究其轉(zhuǎn)化量；對(duì)有藥理活性或毒理活性的主要活性代謝物，需進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析藥物排泄研究:目的是確定藥物的排泄途徑、排泄速率和各排泄途徑的排泄量藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對(duì)于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化66試驗(yàn)材料與方法動(dòng)物選擇：采用成年、健康動(dòng)物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)飼養(yǎng)3～5天再開始實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)提供名稱、批號(hào)、純度、來及配制方法等給藥途徑：應(yīng)與臨床上使用一致試驗(yàn)劑量：至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組，其中1個(gè)劑量