作用機(jī)制- A+策略從理論到實踐課件

抗血管生成的A+策略

——從理論到實踐

抗血管生成的A+策略

——從理論到實踐

血管依賴性理論的提出1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989最初描述血管生成

DrJohnHunter一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管依賴性的2178718001971血管依賴性理論的提出1Ferrara.NatRevCa血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素

腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期

腫瘤細(xì)胞分泌大量血管生成因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤血管生成對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素腫瘤無血供，僅靠彌散獲從靜息到侵襲性生長：腫瘤的“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)的打開導(dǎo)致血管化未發(fā)生血管生成時血管生成開關(guān)打開后從靜息到侵襲性生長：腫瘤的“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)的打開打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因子（如VEGF）的時刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反應(yīng)素、血管他汀、干擾素等打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因子（如VEGF）的時刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反應(yīng)素、血管他汀、干擾素等打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因腫瘤血管生成非常復(fù)雜：多種細(xì)胞和因子牽涉其中Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005腫瘤血管生成非常復(fù)雜：多種細(xì)胞和因子牽涉其中Ferrara,血管生成的研究進(jìn)展確認(rèn)了首要調(diào)控因子VEGF1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989Dvorak發(fā)現(xiàn)了VEGFFerrara確立了VEGF的重要地位Ferrara確認(rèn)了第一個VEGF受體198319891992VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子同型二聚體糖蛋白，分子量45,000道爾頓VEGF血管生成的研究進(jìn)展確認(rèn)了首要調(diào)控因子VEGF1FerrarVEGF家族及其受體VEGF家族成員功能受體VEGF（VEGF-A）血管生成、血管維持VEGFR-1、VEGFR-2、神經(jīng)纖毛蛋白-1VEGF-B尚不明確VEGFR-1VEGF-C淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-D淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-E（病毒因子）血管生成VEGF-2PIGF血管生成、炎癥VEGF-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1VEGF家族及其受體VEGF家族成員功能受體VEGF（VVEGF與腫瘤VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá)：肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等腫瘤的VEGF高表達(dá)和微血管密度（MVD）與腫瘤進(jìn)展或預(yù)后不佳之間存在密切關(guān)系循環(huán)VEGF水平（主要是腫瘤分泌來源的VEGF）是判斷腫瘤狀態(tài)的一種監(jiān)測手段VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的：易漏和扭曲，不成熟MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.通透性異常增高的腫瘤血管結(jié)構(gòu)扭曲紊亂的不成熟腫瘤血管網(wǎng)VEGF與腫瘤VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá)：肺癌、甲狀腺VEGF參與腫瘤生長的整個過程Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;Relf,etal.CancerRes1997;Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

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TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

PleiotrophinVEGF參與腫瘤生長的整個過程Folkman.In:C抗VEGF及其受體系統(tǒng)的藥物策略VEGFVEGF受體-2抑制VEGF的抗體

(貝伐珠單抗)抑制VEGF受體的抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)抑制VEGF受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–淋巴血管形成血管形成抗VEGF及其受體系統(tǒng)的藥物策略VEGFVEGF抑制貝伐珠單抗—人源化的鼠A4.6.1抗體重組人源化單克隆抗VEGF抗體含93%人源化成份和7%鼠源成份精確抑制VEGF，抑制血管生成1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9貝伐珠單抗–P–PP–P–VEGFX阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路X貝伐珠單抗—人源化的鼠A4.6.1抗體重組人源化單克隆抗臨床前模型中：治療后1天，管腔關(guān)閉，血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抗VEGF治療的效應(yīng)：使現(xiàn)有血管退化1Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736臨床研究中，貝伐珠單抗治療的腎癌患者腫瘤微血管密度顯著降低MVD臨床前模型中：治療后1天，管腔關(guān)閉，血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋在腫瘤中，VEGF的高水平使血管滲透性過高、組織間壓增高，導(dǎo)致化療藥物遞送效率降低，療效受限*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736抗VEGF治療的效應(yīng)：使存活血管正?；种芕EGF使腫瘤血管系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)間隙、空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更緊密，血管形狀更規(guī)則貝伐珠單抗治療后，腫瘤內(nèi)化療藥物濃度增加了46%*Inapreclinicalmodel.References:1.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.2.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.CPT-11在腫瘤中，VEGF的高水平使血管滲透性過高、組織間壓增高，（A）治療前：高度血管化的腫瘤切面可見腫瘤細(xì)胞（綠色）和內(nèi)皮細(xì)胞（紅色）（B）抗VEGF治療6周后，可在腫瘤中觀察到血管退化，壞死區(qū)域增加（C）中止抗VEGF治療后3周，高度血管化腫瘤區(qū)域再次形成。箭頭表示腫瘤內(nèi)基質(zhì)束的血管臨床前證據(jù)提示：血管系統(tǒng)在VEGF抑制消除的2-3周內(nèi)再次出現(xiàn)生長抑制VEGF可阻止腫瘤進(jìn)一步生長和微轉(zhuǎn)移所必需的血管再形成過程*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736抗VEGF治療的效應(yīng)：抑制血管的新生和再生（A）治療前：高度血管化的腫瘤切面可見腫瘤細(xì)胞（綠色）和內(nèi)皮貝伐珠單抗精確抑制VEGF貝伐珠單抗獨(dú)特的作用機(jī)制持續(xù)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移早期效應(yīng)持續(xù)效應(yīng)貝伐珠單抗精確抑制VEGF貝伐珠單抗獨(dú)特的作用機(jī)制持續(xù)抑肺癌一線治療卵巢癌一線治療結(jié)直腸癌一線治療乳腺癌一線治療基于顯著的臨床獲益，貝伐單抗已經(jīng)并繼續(xù)在多種腫瘤中獲得一線治療適應(yīng)癥的批準(zhǔn)貝伐珠單抗的抗血管生成策略取得廣泛臨床獲益OSIFL+安慰劑:15.6個月IFL+貝伐珠單抗:20.3個月HR=0.66 p<0.001OS（腺癌）CP:10.3個月CP+貝伐珠單抗:14.2個月HR=0.69PFSPac5.9個月Pac+貝伐珠單抗:11.8個月HR=0.60 p<0.001PFSCP:10.3個月CP+貝伐珠單抗:14.1個月HR=0.72 p<0.0001肺癌一線治療卵巢癌一線治療結(jié)直腸癌一線治療乳腺癌一線治療基于貝伐珠單抗使腫瘤治療的A+策略成為現(xiàn)實貝伐珠單抗聯(lián)合抗細(xì)胞增殖使腫瘤藥物治療的A+策略成為現(xiàn)實獲得了超越傳統(tǒng)的A+療效貝伐珠單抗使腫瘤治療的A+策略成為現(xiàn)實貝伐珠單抗聯(lián)合抗細(xì)更廣泛腫瘤類型中的應(yīng)用卵巢癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、胃癌、前列腺癌、肝癌、宮頸癌等的臨床研究在進(jìn)行中更多治療領(lǐng)域的應(yīng)用肺癌的輔助治療、新輔助治療、維持治療新的療效評估方法抗血管生成治療與化療不同的獨(dú)特作用機(jī)制空洞化現(xiàn)象生物標(biāo)志物循環(huán)因子腫瘤因子影像學(xué)因子貝伐珠單抗治療的展望更廣泛腫瘤類型中的應(yīng)用貝伐珠單抗治療的展望總結(jié)“A+策略”成為腫瘤藥物治療的新核心策略：不僅針對腫瘤細(xì)胞，同時針對腫瘤血管，全方位地打擊腫瘤貝伐珠單抗精確抑制VEGF的作用機(jī)制使A+策略成為現(xiàn)實大量臨床研究和臨床實踐證實，A+方案為多種腫瘤患者帶來優(yōu)異的A+效果和生存獲益貝伐珠單抗為權(quán)威指南推薦，在歐美已經(jīng)獲得轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌、腦膠質(zhì)瘤和卵巢癌適應(yīng)癥抗血管生成治療已成為腫瘤治療不可或缺的部分，大量研究正在探索新的制劑、新的治療領(lǐng)域和適應(yīng)證總結(jié)“A+策略”成為腫瘤藥物治療的新核心策略：不僅針對腫謝謝!謝謝!抗血管生成的A+策略

——從理論到實踐

抗血管生成的A+策略

——從理論到實踐

血管依賴性理論的提出1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989最初描述血管生成

DrJohnHunter一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管依賴性的2178718001971血管依賴性理論的提出1Ferrara.NatRevCa血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素

腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期

腫瘤細(xì)胞分泌大量血管生成因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤血管生成對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素腫瘤無血供，僅靠彌散獲從靜息到侵襲性生長：腫瘤的“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)的打開導(dǎo)致血管化未發(fā)生血管生成時血管生成開關(guān)打開后從靜息到侵襲性生長：腫瘤的“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)的打開打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因子（如VEGF）的時刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反應(yīng)素、血管他汀、干擾素等打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因子（如VEGF）的時刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反應(yīng)素、血管他汀、干擾素等打開“血管生成開關(guān)”血管生成開關(guān)：腫瘤開始過表達(dá)促血管生成因腫瘤血管生成非常復(fù)雜：多種細(xì)胞和因子牽涉其中Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005腫瘤血管生成非常復(fù)雜：多種細(xì)胞和因子牽涉其中Ferrara,血管生成的研究進(jìn)展確認(rèn)了首要調(diào)控因子VEGF1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989Dvorak發(fā)現(xiàn)了VEGFFerrara確立了VEGF的重要地位Ferrara確認(rèn)了第一個VEGF受體198319891992VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子同型二聚體糖蛋白，分子量45,000道爾頓VEGF血管生成的研究進(jìn)展確認(rèn)了首要調(diào)控因子VEGF1FerrarVEGF家族及其受體VEGF家族成員功能受體VEGF（VEGF-A）血管生成、血管維持VEGFR-1、VEGFR-2、神經(jīng)纖毛蛋白-1VEGF-B尚不明確VEGFR-1VEGF-C淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-D淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-E（病毒因子）血管生成VEGF-2PIGF血管生成、炎癥VEGF-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1VEGF家族及其受體VEGF家族成員功能受體VEGF（VVEGF與腫瘤VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá)：肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等腫瘤的VEGF高表達(dá)和微血管密度（MVD）與腫瘤進(jìn)展或預(yù)后不佳之間存在密切關(guān)系循環(huán)VEGF水平（主要是腫瘤分泌來源的VEGF）是判斷腫瘤狀態(tài)的一種監(jiān)測手段VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的：易漏和扭曲，不成熟MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.通透性異常增高的腫瘤血管結(jié)構(gòu)扭曲紊亂的不成熟腫瘤血管網(wǎng)VEGF與腫瘤VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá)：肺癌、甲狀腺VEGF參與腫瘤生長的整個過程Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;Relf,etal.CancerRes1997;Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGF

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TGFb-1VEGF

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PIGFVEGF

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PD-ECGFVEGF

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TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

PleiotrophinVEGF參與腫瘤生長的整個過程Folkman.In:C抗VEGF及其受體系統(tǒng)的藥物策略VEGFVEGF受體-2抑制VEGF的抗體

(貝伐珠單抗)抑制VEGF受體的抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)抑制VEGF受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–淋巴血管形成血管形成抗VEGF及其受體系統(tǒng)的藥物策略VEGFVEGF抑制貝伐珠單抗—人源化的鼠A4.6.1抗體重組人源化單克隆抗VEGF抗體含93%人源化成份和7%鼠源成份精確抑制VEGF，抑制血管生成1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9貝伐珠單抗–P–PP–P–VEGFX阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路X貝伐珠單抗—人源化的鼠A4.6.1抗體重組人源化單克隆抗臨床前模型中：治療后1天，管腔關(guān)閉，血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抗VEGF治療的效應(yīng)：使現(xiàn)有血管退化1Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736臨床研究中，貝伐珠單抗治療的腎癌患者腫瘤微血管密度顯著降低MVD臨床前模型中：治療后1天，管腔關(guān)閉，血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋在腫瘤中，VEGF的高水平使血管滲透性過高、組織間壓增高，導(dǎo)致化療藥物遞送效率降低，療效受限*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736抗VEGF治療的效應(yīng)：使存活血管正?；种芕EGF使腫瘤血管系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)間隙、空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更緊密，血管形狀更規(guī)則貝伐珠單抗治療后，腫瘤內(nèi)化療藥物濃度增加了46%*Inapreclinicalmodel.References:1.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.2.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.CPT-11在腫瘤中，VEGF的高水平使血管滲透性過高、組織間壓增高，（A）治療前：高度血管化的腫瘤切面可見腫瘤細(xì)胞（綠色）和內(nèi)皮細(xì)胞（紅色）（B）抗VEGF治療6周后，可在腫瘤中觀察到血管退化，壞死區(qū)域增加（C）中止抗VEGF治療后3周，高度血管化腫瘤區(qū)域再次形成。箭頭表示腫瘤內(nèi)基質(zhì)束的血管臨床前證據(jù)提示：血管系統(tǒng)在VEGF抑制消除的2-3周內(nèi)再次出現(xiàn)生長抑制VEGF可阻止腫瘤進(jìn)一步生長和微轉(zhuǎn)移所必需的血管再形成過程*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736抗VEGF治療的效應(yīng)：抑制血