2022兒童炎癥性腸病診斷及治療(全文)

2022兒童炎癥性腸病診斷及治療（全文）炎癥性腸病（IBD）可累及所有年齡，在20歲以前診斷的兒童和青少年病例超過IBD總數(shù)的25%。兒童克羅恩?。–D）發(fā)病率高于潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。與成年人相比，兒童IBD在診斷和鑒別診斷方面有不同。治療策略的選擇也要考慮到對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響。診斷兒童IBD的診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查和組織病理學(xué)以及影像學(xué)檢查綜合判斷。過去多參照成人標(biāo)準(zhǔn)。但兒童IBD具有某些特有的表現(xiàn)如生長(zhǎng)遲緩；有些臨床表現(xiàn)盡管與成人相似，但因其與病變范圍有關(guān)，故發(fā)生率有一定區(qū)別。放射性檢查時(shí)要考慮電離輻射對(duì)兒童的不利影響。過去沒有統(tǒng)一的兒童IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)流行病學(xué)的調(diào)查受到一定影響。近年來(lái)各國(guó)兒科專業(yè)學(xué)會(huì)及協(xié)作組相應(yīng)制定了兒童IBD診斷指南和共識(shí)，如歐洲兒童胃腸、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPGHAN）IBD協(xié)作組2004年制定青少年兒童炎癥性腸病診斷指南（簡(jiǎn)稱波爾圖標(biāo)準(zhǔn)，ThePortoCriteria），2008年英國(guó)兒童胃腸肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（BSPGHAN）發(fā)布了英國(guó)兒童IBD管理指南，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組兒童炎癥性腸病協(xié)作組也于2009年形成了兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識(shí)意見，旨在統(tǒng)一檢查程序和診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)應(yīng)該在治療前明確疾病類型、嚴(yán)重程度、疾病部位及范圍。一、青少年兒童炎癥性腸病診斷指南（波爾圖標(biāo)準(zhǔn)）［1，2］疑似IBD患兒的檢查包括病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查和病理檢查、放射學(xué)檢查。（一）病史采集如果患兒腹痛、腹瀉、直腸出血和體重減輕等癥狀持續(xù)4周以上或6個(gè)月內(nèi)類似癥狀反復(fù)發(fā)作2次以上，臨床上應(yīng)高度懷疑IBD。許多年齡較小的CD患兒表現(xiàn)為非特異癥狀，如全身不適或輕微腹部不適。其他包括發(fā)熱、生長(zhǎng)遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良、惡心、嘔吐，心理障礙、關(guān)節(jié)病變、皮膚病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)性紅斑，繼發(fā)性閉經(jīng)，青春期延遲，肛周疾病等。如果一級(jí)親屬有IBD病史，兒童患病概率明顯增加。（二）體格檢查所有兒童身高、體重及診斷前生長(zhǎng)曲線、青春期發(fā)育情況，應(yīng)在診斷時(shí)記錄，并在隨訪中監(jiān)測(cè)。獲得雙親的身高以預(yù)測(cè)患兒最終身高。檢查有無(wú)貧血體征。檢查口腔有無(wú)口唇腫脹、齒齦增生和阿弗他潰瘍。皮膚有無(wú)結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等。腹部有無(wú)腫塊、壓痛、肝脾有無(wú)腫大。肛周有無(wú)病變?nèi)绺亓选⒏丿浐湍撃[。有無(wú)關(guān)節(jié)病變。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查血液檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白、血清肌酐、尿素氮，白蛋白、免疫電泳、肝功能檢查。如血紅蛋白、白蛋白下降，血沉、C反應(yīng)蛋白、血小板增加，提示IBD。但有些病例也可正常。血清標(biāo)志物如抗釀酒酵母抗體（ASCA）或核旁型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA）陽(yáng)性有助于CD或UC的診斷，敏感性為60%～80%。通過大便培養(yǎng)（沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、空腸彎曲菌、難辨梭狀芽胞桿菌），大便檢測(cè)（難辨梭狀芽胞桿菌毒素A和B、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲）等，可排除引起腸炎或結(jié)腸炎的感染因素。嚴(yán)重的血便患兒，如到過阿米巴痢疾疫區(qū)，檢查溶組織阿米巴（包括寄生蟲、包囊、蟲卵和滋養(yǎng)體）。但陽(yáng)性結(jié)果也不能排除IBD診斷，因?yàn)镮BD初次發(fā)作一般是在腸道感染之后。由于兒童易感染結(jié)核，注意與結(jié)核病進(jìn)行鑒別，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。（四）內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查結(jié)腸鏡檢要插管到回腸末端，并對(duì)各部位黏膜進(jìn)行多點(diǎn)活檢（如回腸、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸）。以鑒別CD和UC，確定發(fā)病部位、范圍和炎癥程度。孤立的回腸黏膜炎癥而結(jié)腸黏膜正常者約CD患兒的9%。小腸造影不能替代回結(jié)腸鏡檢，輕微的回腸炎癥放射學(xué)檢查可能陰性。直腸乙狀結(jié)腸鏡檢也是不夠的，近端結(jié)腸病變只能通過全結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)。胃鏡檢查對(duì)于有無(wú)上消化道癥狀的患兒都應(yīng)該進(jìn)行。通過上消化道組織學(xué)檢查，如發(fā)現(xiàn)特異性病變?nèi)缇藜?xì)胞肉芽腫或阿弗他潰瘍，則可確診CD，而臨床漏診率可達(dá)11%～29%。高達(dá)75%的UC患兒可伴有上消化道非特異性炎癥。為避免心理創(chuàng)傷，兒童內(nèi)鏡檢查最好在深度鎮(zhèn)靜或麻醉下進(jìn)行。CD病變可見于全胃腸道，但直腸一般不受累及。UC病變位于結(jié)腸，炎癥可從直腸逐漸累及到近端結(jié)腸。但也有未經(jīng)治療的UC患兒病變可不累及直腸。IC只能在完成全部檢查程序后方可診斷，如回結(jié)腸鏡、胃鏡檢查和小腸造影。如組織學(xué)顯示急、慢性炎癥，伴有局限于結(jié)腸的結(jié)構(gòu)變化，不提示淋巴細(xì)胞性或過敏性結(jié)腸炎，也不提示CD，小腸造影或氣鋇雙重造影正常，組織學(xué)上難以區(qū)分CD或UC者均可考慮IC。在排除小腸部位的狹窄后，膠囊內(nèi)鏡可用于鑒別小腸病變，但不能替代內(nèi)鏡，因?yàn)榻M織學(xué)檢查是診斷IBD所必需。（五）放射學(xué)檢查放射學(xué)檢查可幫助發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下不能發(fā)現(xiàn)的小腸病變。小腸造影或氣鋇雙重造影，即插管到十二指腸進(jìn)行鋇劑對(duì)比造影可發(fā)現(xiàn)CD病變累及小腸的一些并發(fā)癥如狹窄、僵硬和內(nèi)瘺。非活動(dòng)性短段小腸狹窄需要手術(shù)切除。一些放射學(xué)征象可提示CD處于活動(dòng)期，如黏膜呈鵝卵石樣改變潰瘍、腸襻分離，病變呈跳躍性節(jié)段性分布。由于狹窄，結(jié)腸鏡無(wú)法檢查完全部結(jié)腸時(shí)，鋇劑灌腸是有用的檢查方法。經(jīng)腹部超聲是非侵入性檢查，能提示小腸或結(jié)腸壁的厚度或浸潤(rùn)情況，但不能顯示細(xì)小的炎癥性病變。白細(xì)胞閃爍掃描是一種安全的、非侵入性檢查，能幫助確定疾病范圍，但缺乏特異性和敏感性。釓增強(qiáng)的磁共振或磁共振雙重造影被認(rèn)為診斷CD具有更高的敏感性和特異性，但應(yīng)用于兒童還需做更多的工作。二、兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識(shí)意見［3］（一）IBD疑似病例診斷患兒腹痛、腹瀉、便血和體重減輕等癥狀持續(xù)4周以上或6個(gè)月內(nèi)類似癥狀反復(fù)發(fā)作2次以上，臨床上應(yīng)高度懷疑IBD。IBD常合并：①發(fā)熱；②生長(zhǎng)遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良、青春發(fā)育延遲、繼發(fā)性閉經(jīng)、貧血等全身表現(xiàn)；③關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎、肝脾大、皮膚紅斑、壞疽性膿皮病等胃腸道外表現(xiàn)；④肛周疾病如皮贅、肛裂、肛瘺、肛周膿腫。（二）IBD診斷步驟臨床懷疑UC推薦以下逐級(jí)診斷步驟：①糞便除外細(xì)菌性痢疾、腸結(jié)核、阿米巴痢疾、血吸蟲病等；②結(jié)腸鏡檢查和多點(diǎn)活檢（暴發(fā)型者暫緩）；③鋇劑灌腸檢查酌情應(yīng)用，重度患兒不推薦；④根據(jù)條件進(jìn)行糞鈣衛(wèi)蛋白和乳鐵蛋白檢查以了解炎癥的活動(dòng)性；⑤血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，血沉、C反應(yīng)蛋白和血漿蛋白水平，ASCA或pANCA、血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)、血清肌酐和尿素氮、肝功能、凝血功能檢查等對(duì)診斷和病情評(píng)估有幫助；⑥血鈣、25-羥基維生素D3、葉酸、維生素B12水平測(cè)定有助于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估；⑦結(jié)核感染相關(guān)檢查，如X線胸片、結(jié)核菌素（OT）試驗(yàn)、血清結(jié)核菌純化蛋白衍生物（PPD）試驗(yàn)、血清結(jié)核抗體檢測(cè)和血清腺苷脫氨酸（ADA）檢查等。臨床懷疑CD推薦以下逐級(jí)診斷步驟：①結(jié)腸鏡和胃鏡檢查及活檢病理組織學(xué)檢查：結(jié)腸鏡檢查須達(dá)到回腸末端，病變組織行病理檢查，同時(shí)行抗酸染色，若條件允許，可對(duì)病變組織采用特異性引物行結(jié)核DNA分析；②胃腸鋇劑造影、腹部B超以幫助了解腸道病變；③根據(jù)條件酌情選擇：膠囊內(nèi)鏡檢查（需在排除小腸狹窄后進(jìn)行）、小腸鏡檢查、CT、磁共振，有助于更好地了解腸道病變；④上述用于UC的結(jié)核感染相關(guān)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查同樣可用來(lái)評(píng)價(jià)CD的活動(dòng)性和嚴(yán)重度。其他①初發(fā)病例、臨床與影像或內(nèi)鏡及活檢改變難以確診時(shí)，應(yīng)隨訪3～6個(gè)月。②與腸結(jié)核混淆不清者應(yīng)按腸結(jié)核作診斷性治療，以觀后效。（三）IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)UC診斷依據(jù)（1）臨床依據(jù)：根據(jù)以下臨床表現(xiàn)和檢測(cè)結(jié)果診斷UC，確診UC應(yīng)符合①+②或③+④；擬診UC應(yīng)符合①+②或③。①臨床表現(xiàn)：持續(xù)4周以上或反復(fù)發(fā)作的腹瀉，為血便或黏液膿血便，伴明顯體重減輕。其他臨床表現(xiàn)包括腹痛、里急后重和發(fā)熱、貧血等不同程度的全身癥狀，可有關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口及肝膽等腸外表現(xiàn)。②結(jié)腸鏡檢查：病變從直腸開始，連續(xù)性近端發(fā)展，呈彌漫性黏膜炎癥，血管網(wǎng)紋消失、黏膜易脆（接觸性出血）、伴顆粒狀外觀、多發(fā)性糜爛或潰瘍、結(jié)腸袋囊變淺、變鈍或消失（鉛管狀），假息肉及橋形黏膜、腸腔狹窄、腸管變短等。③鋇灌腸檢查：腸壁多發(fā)性小充盈缺損，腸腔狹窄，袋囊消失呈鉛管樣，腸管短縮。④活檢組織標(biāo)本或手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查：活動(dòng)期：固有膜內(nèi)彌漫性、慢性炎性細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩炎或形成隱窩膿腫；隱窩上皮增生，同時(shí)杯狀細(xì)胞減少；黏膜表層糜爛、潰瘍形成。緩解期：中性粒細(xì)胞消失，慢性炎性細(xì)胞減少；隱窩不規(guī)則，排列紊亂；腺上皮與黏膜肌層間隙增大，潘氏細(xì)胞化生。（2）診斷內(nèi)容：診斷應(yīng)包括其臨床類型、病變范圍、嚴(yán)重程度以及活動(dòng)性等。1）臨床類型：初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、暴發(fā)型。①初發(fā)型：既往無(wú)病史首次發(fā)作；②慢性復(fù)發(fā)型：病情緩解后復(fù)發(fā)；③慢性持續(xù)型：首次發(fā)作后可持續(xù)有輕重不等的腹瀉、便血，常持續(xù)半年以上，可有急性發(fā)作；④暴發(fā)型：癥狀嚴(yán)重，血便每日10次以上，伴中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、膿毒血癥等并發(fā)癥。2）病變范圍：直腸型、直腸乙狀結(jié)腸型、左半結(jié)腸型、全結(jié)腸型。病變范圍參考結(jié)腸鏡檢查結(jié)果確定。3）病情程度：輕度、中度、重度。①輕度：患兒腹瀉每日4次以下，便血輕或無(wú)，無(wú)發(fā)熱、脈搏加快、貧血，血沉正常；②中度：介于輕度與重度之間；③重度：腹瀉每日6次以上，伴明顯黏液血便、體溫37.5℃以上、脈搏加快、血紅蛋白＜100g/L，血沉大于30mm/h。4）活動(dòng)性：活動(dòng)期、緩解期。①活動(dòng)期：患兒有典型臨床表現(xiàn)，結(jié)腸鏡下黏膜呈炎癥性改變，病理學(xué)檢查顯示黏膜呈活動(dòng)期表現(xiàn)；②緩解期：臨床表現(xiàn)緩解，結(jié)腸黏膜病理檢查呈緩解期表現(xiàn)。CD診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床依據(jù)：綜合臨床、影像、內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理檢查結(jié)果診斷本病，采取排除診斷法，主要排除腸結(jié)核、其他慢性腸道感染性疾病、腸道惡性淋巴瘤。1）臨床表現(xiàn)：慢性起病、反復(fù)發(fā)作的右下腹或臍周腹痛伴明顯體重下降、發(fā)育遲緩、可有腹瀉、腹部腫塊、腸瘺、肛門病變以及發(fā)熱、貧血等。2）影像學(xué)檢查：胃腸道鋇劑造影、鋇灌腸造影、CT或磁共振檢查見多發(fā)性節(jié)段性的腸管僵硬、狹窄、腸梗阻、瘺管。3）內(nèi)鏡檢查：病變呈節(jié)段性、非對(duì)稱性、跳躍性分布，阿弗他樣潰瘍、裂隙狀潰瘍、鋪路石樣外觀、腸腔狹窄、腸腔僵硬、狹窄處病變呈跳躍式分布。4）手術(shù)標(biāo)本外觀：腸壁局限性病變、跳躍式損害、鋪路石樣外觀、腸腔狹窄、腸壁僵硬。5）活檢組織標(biāo)本或手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查：裂隙狀潰瘍、非干酪性肉芽腫、固有膜中大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及黏膜下層增寬呈穿壁性炎癥。具有表1診斷要點(diǎn)①②③者為擬診，再加上④⑤⑥三項(xiàng)中任何一項(xiàng)可確診。具有第④項(xiàng)者，只要加上①②③三項(xiàng)中任何兩項(xiàng)也可確診。（2）診斷內(nèi)容：診斷應(yīng)包括病變范圍、嚴(yán)重程度。1）病變范圍：結(jié)腸型、小腸型、回結(jié)腸型，病變范圍參考影像及內(nèi)鏡結(jié)果確定。2）臨床嚴(yán)重程度：根據(jù)表2兒童CD活動(dòng)指數(shù)（PCDAI）估計(jì)病情程度和活動(dòng)程度及評(píng)價(jià)療效，分為不活動(dòng)、輕度、中/重度?；顒?dòng)指數(shù)0～10分：不活動(dòng)；活動(dòng)指數(shù)11～30分：輕度；活動(dòng)指數(shù)≥31分：中/重度。IC的診斷綜合內(nèi)鏡、多部位活檢病理、腸道影像學(xué)檢查和臨床資料以及手術(shù)后組織病理作出診斷。病變局限于結(jié)腸，近段結(jié)腸病變重而遠(yuǎn)段結(jié)腸病變輕，病理檢查肯定為腸道慢性炎癥性病變但不能區(qū)分是結(jié)腸CD或UC，也不提示淋巴細(xì)胞性或過敏性結(jié)腸炎，可考慮IC，但仍需隨訪患兒。治療兒童IBD治療的目的是控制疾病癥狀，維持緩解，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，提高生活質(zhì)量。根據(jù)其疾病類型、病變范圍、疾病所處分期及嚴(yán)重程度選擇治療方案，主要是內(nèi)科藥物治療，必要時(shí)外科手術(shù)治療。評(píng)估治療有效的指標(biāo)是癥狀的改善，體重增加及隨之的身高增長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的恢復(fù)；有些病例通過內(nèi)鏡重新評(píng)估疾病的活動(dòng)度，可看到黏膜修復(fù)。除藥物療效外，也要考慮藥物對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的不利影響。營(yíng)養(yǎng)治療和精神心理支持是兒童IBD的重要的輔助治療手段。一、UC（一）誘導(dǎo)治療治療方案的選擇取決于病變的范圍和嚴(yán)重程度以及對(duì)藥物的反應(yīng)。輕度或遠(yuǎn)端結(jié)腸炎（1）局部美沙拉秦（直腸炎用栓劑，左半結(jié)腸炎用灌腸劑，1～2g/d）或糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于輕-中度的左半結(jié)腸炎或孤立性的直腸病變有效。一項(xiàng)多中心研究納入49例兒童潰瘍性直腸炎患兒，給予美沙拉秦栓劑治療，每日一次，持續(xù)6周，結(jié)果顯示，多數(shù)患兒疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分明顯降低；僅4例在3周時(shí)因病情惡化或無(wú)改善需要加量［4］。與口服聯(lián)用效果更好。（2）口服美沙拉秦，從小劑量開始，25～40mg/（kg?d），可加至50～100mg/（kg?d），最大量3～4g/d（口服和局部劑量相加）?；蛄前愤拎?0～60mg/（kg?d），最大量3g/d，若能耐受，可增加至100mg/（kg?d），最大量6g/d，其對(duì)UC、IC有關(guān)節(jié)病變者療效明顯。廣泛性結(jié)腸炎或中-重度結(jié)腸炎研究表明，口服糖皮質(zhì)激素如潑尼松或甲潑尼龍治療中-重度結(jié)腸炎有效，但易形成激素依賴。美國(guó)一項(xiàng)研究針對(duì)16歲以下新診斷的62例UC患兒在診斷30天內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療，隨訪1年。結(jié)果顯示：治療30天后60%患兒緩解，27%轉(zhuǎn)為輕度，11%為中-重度。到1年時(shí)，有50%患兒對(duì)激素仍有反應(yīng)，但有45%出現(xiàn)激素依賴，有5%進(jìn)行了結(jié)腸切除術(shù)［5］。手術(shù)指征是激素耐藥。一項(xiàng)明尼蘇達(dá)州某地14例19歲以下UC患兒的回顧性研究也顯示相似的結(jié)果：激素治療30天后，50%完全緩解，29%部分緩解，21%無(wú)反應(yīng)。1年后57%仍有應(yīng)答，14%激素依賴，29%手術(shù)［6］。潑尼松劑量：1～2mg/（kg?d），最大量40mg/d。足量治療2～4周，直到病情緩解后經(jīng)4～8周逐漸減量至停藥。具體方案推薦：在臨床癥狀控制后至少2周后開始減量，每2周減10mg，直至20mg/d，以后每2周減5mg，直至停用。在減量期間復(fù)發(fā)則考慮退到前一步，繼續(xù)治療。整個(gè)激素治療期間，注意補(bǔ)充鈣劑和維生素D。使用激素治療兒童UC要考慮到激素對(duì)兒童的不利影響，除高血糖、高血壓、腎上腺受抑制，情緒紊亂外，生長(zhǎng)遲緩、骨質(zhì)疏松、青光眼和白內(nèi)障在兒童比在成人有更高的發(fā)生率。臨床醫(yī)生可考慮在激素依賴的患兒早期聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑或生物制劑［7］。急性重度結(jié)腸炎/中毒性巨結(jié)腸重度結(jié)腸炎應(yīng)住院靜脈用藥。內(nèi)外科醫(yī)生共同管理，密切觀察患兒體溫、脈搏、大便次數(shù)、C反應(yīng)蛋白、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，拍腹部平片了解有無(wú)結(jié)腸擴(kuò)張。（1）首選糖皮質(zhì)激素治療：氫化可的松2mg/kg，靜脈滴注，每天1次，最大量每次100mg，每天1次；或甲潑尼龍，2mg/（kg?d），最大量60mg/d。觀察72小時(shí)，如無(wú)好轉(zhuǎn)，建議加量或手術(shù)切除。（2）環(huán)孢素：對(duì)于激素治療無(wú)反應(yīng)的急性嚴(yán)重或暴發(fā)型UC患兒可作為暫時(shí)處理措施以延遲或避免手術(shù)。劑量：3～5mg/（kg?d），谷濃度100～200ng/ml；他克莫司也可以選擇。有研究顯示，靜脈使用環(huán)孢素可使重度、激素耐藥、擬進(jìn)行手術(shù)的兒童UC80%達(dá)到緩解［8］。大多使用3～4個(gè)月，作為等待嘌呤類似物［硫唑嘌呤（AZA）或6-巰嘌呤（6-MP）］起效前的過渡期用藥。但在后期口服減量過程中易復(fù)發(fā)，致結(jié)腸切除。潛在的嚴(yán)重副作用如腎毒性、感染、抽搐、低鎂血癥、高血壓、多毛、頭痛等限制了其長(zhǎng)期使用。（3）Infliximab（IFX）：在難治性或激素耐藥重度UC中用作挽救治療，規(guī)律用藥比發(fā)作期間斷給藥有更高的緩解率。劑量：每次5mg/kg，靜脈注射，0、2、6周給藥，以后每8周一次?；仡櫺匝芯匡@示，在激素耐藥的患兒中可使75%～88%達(dá)到完全緩解［9］。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究顯示，在長(zhǎng)達(dá)兩年的隨訪中IFX在3、6、12、24個(gè)月時(shí)避免結(jié)腸切除的比例分別為79%、75%、72%、61%［10］，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。IFX安全性和耐受性尚可，但需注意副作用，如輸液反應(yīng)、感染、惡變等。輸液反應(yīng)最為常見，可表現(xiàn)為急性或遲發(fā)反應(yīng)。一項(xiàng)兒童IBD應(yīng)用IFX后輸液反應(yīng)的多中心研究顯示：16.5%的患兒有輸液反應(yīng)發(fā)生，3.6%的輸注次數(shù)會(huì)發(fā)生輸液發(fā)應(yīng)。提前應(yīng)用退熱劑、抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素不能防止發(fā)生但能避免再發(fā)［11］。人抗嵌合體抗體（HACA）的產(chǎn)生與輸液反應(yīng)的發(fā)生和藥效減退有關(guān)。規(guī)律用藥比發(fā)作時(shí)間斷用藥效果更好，因后者更易出現(xiàn)抗體［12］。IFX增加感染機(jī)會(huì)，最常見是呼吸道感染，用前要篩查結(jié)核。聯(lián)用免疫抑制劑可減少其免疫原性，但增加了機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)，建議在6個(gè)月內(nèi)停用免疫抑制劑。有IFX與嘌呤代謝藥聯(lián)用導(dǎo)致兒童出現(xiàn)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的病例報(bào)道［13］，這種并發(fā)癥雖然罕見但致死率高。IFX無(wú)反應(yīng)或失去反應(yīng)與藥物清除率增加、HACA形成或炎癥病理改變有關(guān)?？煽紤]增加劑量到10mg/kg，縮短用藥間隔或聯(lián)用免疫抑制劑。如果第一種生物制劑治療完全無(wú)效或患兒不耐受，第二種可能有效。如阿達(dá)木單抗（adalimumab）或賽妥珠單抗（certolizumab）。阿達(dá)木單抗首80mg，皮下注射，2周后40mg，以后每2周一次，20～40mg。（二）維持緩解治療1.5-ASA口服美沙拉秦是一線推薦維持治療用藥，多數(shù)推薦劑量同誘導(dǎo)期劑量。用藥期間密切監(jiān)測(cè)肝腎功能，必要時(shí)每周一次。柳氮磺胺吡啶也可以選擇，它比前者副作用大，但是唯一的有液態(tài)配方藥物，且對(duì)有關(guān)節(jié)病變者療效更好。對(duì)于遠(yuǎn)端結(jié)腸炎和輕度病例，達(dá)到2年以上的緩解可考慮停藥。2.AZA或6-MP對(duì)于激素依賴的病例，AZA或6-MP應(yīng)作為維持緩解治療的首選。若病變廣泛或半年內(nèi)復(fù)發(fā)，或經(jīng)足量5-ASA維持治療每年復(fù)發(fā)仍≥2次，推薦6-MP或AZA治療。劑量：AZA1～2.5mg/（kg?d），6-MP1～1.5mg/（kg?d）。一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究197例中-重度UC患兒應(yīng)用AZA或6-MP治療，1年后對(duì)133例進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：49%未使用激素，疾病無(wú)活動(dòng)，不需IFX或手術(shù)治療，10%轉(zhuǎn)為輕度［14］。因?yàn)榭蓪?dǎo)致骨髓抑制和自身免疫性肝炎，淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［15］，用藥期間需監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能，第一個(gè)4周每2周一次，接下來(lái)的個(gè)月每月一次，以后每3月一次，保持淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1000～1500/mm3以上。如AZA治療無(wú)反應(yīng)，檢查紅細(xì)胞硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）水平，其水平高低與藥物療效和毒性相關(guān)。研究顯示，通過檢測(cè)酶水平選擇個(gè)體化劑量能顯著增加緩解率，減少激素應(yīng)用和病情加重導(dǎo)致的住院［16］。何時(shí)停用AZA目前還有爭(zhēng)議，成人有半數(shù)在停藥3年內(nèi)復(fù)發(fā)，故兒童應(yīng)堅(jiān)持用藥，特別是在生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期如青春期，順利過渡到成人期治療。有學(xué)者主張與5-ASA聯(lián)用，可減少結(jié)腸癌發(fā)生，但須注意兩者聯(lián)用可能導(dǎo)致骨髓抑制副作用更明顯。3.IFX對(duì)于激素耐藥或激素依賴的兒童UC的維持緩解有效。用法同上。4.糖皮質(zhì)激素不能維持緩解，且對(duì)線性生長(zhǎng)和骨代謝有負(fù)面影響，故不用于維持治療。環(huán)孢素在維持階段無(wú)明顯療效且可出現(xiàn)嚴(yán)重的甚至是不可逆的副作用發(fā)生，不予推薦。二、CD（一）診斷時(shí)或復(fù)發(fā)時(shí)的誘導(dǎo)治療腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EEN）對(duì)兒童CD誘導(dǎo)緩解治療有效。對(duì)兒童來(lái)說(shuō)，EEN有明顯優(yōu)勢(shì)，能增加生長(zhǎng)速率，減少黏膜炎癥，且沒有激素的副作用。因其依從性高于糖皮質(zhì)激素，數(shù)據(jù)顯示對(duì)兒童活動(dòng)性CD而言EEN和激素治療效果相當(dāng)［17］。臨床上有多種EEN配方［18］，具有專門的膳食組分，可經(jīng)口進(jìn)食或鼻胃管、胃造瘺進(jìn)行。一般在2～4天內(nèi)逐漸加量，直到達(dá)到兒童需要量。多數(shù)需要達(dá)到每日推薦量的120%。影響使用的因素包括患兒和家長(zhǎng)的選擇、依從性、膳食的口感。可選擇要素膳食配方或多聚膳食配方。后者口味更好，價(jià)格更低廉，且與要素膳食在療效上沒有顯著差異。通常持續(xù)8周（4～周），結(jié)腸CD比孤立的回腸CD時(shí)間要長(zhǎng)。以后根據(jù)個(gè)人情況在10～天中逐漸引入普通膳食，一般在3～4天增加一餐。有研究顯示，6～8周的治療后，60%～71%病例完全緩解，部分緩解為26%～30%，經(jīng)過兩年的隨訪，體重和體塊指數(shù)增加明顯，復(fù)發(fā)時(shí)EEN治療雖然體重增長(zhǎng)不如上次明顯，但仍有治療效應(yīng)［19，20］。糖皮質(zhì)激素對(duì)于誘導(dǎo)緩解有效?？诜に貙?duì)CD的緩解率達(dá)80%，且達(dá)到臨床緩解所需時(shí)間較短。常用藥物包括潑尼松、甲潑尼龍，用法同前。布地奈德在輕-中度活動(dòng)性回盲部CD中并不比潑尼松更有效，在治療嚴(yán)重或廣泛的CD中作用還不確定。因其首過代謝90%，生物利用度低，而顯著減少了激素的副作用。但布地奈德仍具有腎上腺軸的抑制作用，可早到用藥1周發(fā)生，對(duì)于小于12歲的兒童使用需特別注意。激素使用時(shí)注意保證適宜的含鈣和維生素D的膳食攝入。如有胃炎癥狀，加用質(zhì)子泵抑制劑以減少胃酸分泌。重度病例可靜脈使用糖皮質(zhì)激素：氫化可的松2mg/kg，每天4次，最大量每次100mg，或甲潑尼龍2mg/（kg?d），最大量60mg/d。3.AZA在診斷時(shí)即為重度病例者用AZA治療，可防止復(fù)發(fā)，但AZA起效慢，用藥至少3個(gè)月后方起效?？股亍被畻钏猁}制劑、益生菌在兒童活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解作用尚不明確?？股卦谥委烠D相關(guān)性膿毒癥、瘺管、膿腫、細(xì)菌過度生長(zhǎng)等方面有效。常用甲硝唑，每次7.5mg/kg，每日3次，可用于治療肛周疾病，用藥不少于6周。大劑量氨基水楊酸鹽制劑如美沙拉秦［50～100mg/（kg?d），最大量3～4g/d］或柳氮磺胺吡啶［（40～60mg/（kg?d），最大量3g/d，如能耐受，可增加到100mg/（kg?d）］對(duì)于輕度CD有效。局部治療對(duì)于輕-中度左半結(jié)腸炎有效，注意每周一次監(jiān)測(cè)肝腎功能。（二）無(wú)反應(yīng)或難治性CD的治療無(wú)反應(yīng)性CD：不論是在初診CD還是再次復(fù)發(fā)時(shí)，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的包括大劑量的靜脈激素的誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)緩解失敗。激素難治性CD：指經(jīng)過足量［1～2mg/（kg?d），最小劑量20mg/d］、足療程（≥2周）的激素治療后CD仍處于活動(dòng)期。這些患兒如果不是需要緊急手術(shù)的話，需要考慮免疫調(diào)節(jié)劑治療。1.AZA1～2.5mg/（kg?d）或6-MP1～1.25mg/（kg?d）。如果患兒對(duì)AZA不能耐受，最高有50%對(duì)6-MP耐受。MTX（甲氨蝶呤）15mg/m2，每周一次，口服或皮下注射，通常在4周內(nèi)緩解，16周后改善更明顯。對(duì)于口服用藥不能耐受的患兒這種每周一次的腸外給藥方式具有優(yōu)勢(shì)。如果沒有明顯的小腸吸收問題，口服能夠耐受，可轉(zhuǎn)為口服用藥。3.IFX用于聯(lián)用免疫抑制劑仍屬難治性CD或激素不耐受，又不適宜手術(shù)治療者。使用前要排除膿毒癥和結(jié)核。注意因使用免疫抑制劑導(dǎo)致的結(jié)核菌素試驗(yàn)假陰性可能。IFX用法同UC。3劑后需重新評(píng)估。對(duì)兒童中-重度CD誘導(dǎo)緩解有效。（三）維持治療1.AZA、6-MP維持緩解有效。不到6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或初次治療有效，但1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次；激素依賴；手術(shù)后；瘺管形成或病變范圍廣泛均是其首選治療指征。2.MTX可用于前者耐藥或不耐受者。在每次使用24小時(shí)后補(bǔ)充葉酸5mg以減少其胃腸道副作用。注意監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能，開始4周每2周一次，以后每月一次。在誘導(dǎo)緩解期早期引入可延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間。3.IFX如果在誘導(dǎo)期使用，維持緩解期應(yīng)繼續(xù)治療，5mg/kg，每8周一次。規(guī)律靜滴能維持緩解，甚至是閉合瘺管。如果失去反應(yīng)，升級(jí)到高劑量，10mg/kg，有效后可再改回低劑量。最初對(duì)IFX有反應(yīng)而后期治療出現(xiàn)耐藥或不耐受者，可考慮其他制劑如adalimumab。一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示對(duì)IFX失去反應(yīng)的兒童IBD（7例CD，3例UC）給予adalimumab治療，有8例產(chǎn)生效果［21］。但adalimuma也有失去反應(yīng)和需要增加藥物劑量的問題［22］。4.潑尼松、布地奈德在兒童CD維持緩解中沒有療效。美沙拉秦作用不明，但因其副作用少，可用于輕癥兒童，選擇高劑量50～100mg/（kg?d）。5.腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可減少再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)狀況。三、外科治療（一）兒童UC手術(shù)指征1.重度結(jié)腸炎有急性并發(fā)癥對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)者。2.炎癥持續(xù)活動(dòng)對(duì)藥物治療失敗或藥物毒性大者。3.聯(lián)用免疫抑制劑仍不能成功激素撤藥。4.藥物治療未能改善生長(zhǎng)遲緩或青春發(fā)育延遲者。（二）兒童CD手術(shù)指征對(duì)藥物治療耐藥，特別是青春期前或剛進(jìn)入青春期的患兒，有生長(zhǎng)遲緩和局灶性CD，采用手術(shù)治療可使生長(zhǎng)速率明顯改善。孤立的回盲部病變，狹窄、膿腫或瘺管形成均是手術(shù)指征?；疾『蟮谝粋€(gè)10年約有30%的患兒需要手術(shù)。四、支持治療（一）營(yíng)養(yǎng)支持和生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)支持是有營(yíng)養(yǎng)不良的IBD兒童的重要的輔助治療手段。沒有專門的膳食治療UC有效，但在藥物治療的同時(shí)應(yīng)提供營(yíng)養(yǎng)支持。營(yíng)養(yǎng)狀況應(yīng)在診斷時(shí)和治療后的隨訪中進(jìn)行評(píng)估。兒童IBD有增加熱卡和蛋白質(zhì)的需要，應(yīng)至少達(dá)到每日允許推薦量的120%。若因?yàn)榧膊』顒?dòng)致食欲減退進(jìn)食不足，推薦使用高熱量食物?？诜欣щy者可用鼻胃管或考慮胃造瘺。全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）尤其適用于不能進(jìn)食、出血嚴(yán)重、病變廣泛的CD患兒。慢性病兒童需進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)，定期（每3～6個(gè)月）評(píng)估生長(zhǎng)（身高、體重）和青春期發(fā)育情況［23］。若生長(zhǎng)受抑更多提示疾病控制不佳，而不完全是激素治療影響。兒童IBD除導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩?fù)猓凸堑V密度（BMD）也頻繁發(fā)現(xiàn)在新診斷的患兒中，CD較UC更加多見。其發(fā)生與炎癥活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)狀況受影響以及糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)［24］。雙能量X線吸收計(jì)量?jī)x（DEXA）掃描可用于衡量骨密度。適宜的營(yíng)養(yǎng)、負(fù)重鍛煉、選擇免疫抑制劑或生物制劑治療可減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。常規(guī)補(bǔ)充維生素D和鈣劑對(duì)BMD作用尚不明確，但在青春期生長(zhǎng)高峰和激素治療期間可以適當(dāng)補(bǔ)充。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患兒要參考內(nèi)分泌或風(fēng)濕專家的意見。（二）社會(huì)及精神支持社會(huì)及精神支持也是IBD兒童的輔助治療。兒童IBD影響到社會(huì)心理功能的許多領(lǐng)域。常出現(xiàn)焦慮，抑郁，自我評(píng)價(jià)下降，發(fā)展到行為困難、社交無(wú)能，生活質(zhì)量明顯低于健康兒童，負(fù)面情緒也影響治療的堅(jiān)持和效果。社會(huì)、家庭、學(xué)校和專門機(jī)構(gòu)應(yīng)提供相應(yīng)的支持與幫助［25］。兒童IBD是病程很長(zhǎng)的慢性疾病，在兒童期起病，延續(xù)到成人階段。兒童青少年患兒通常和父母在一起，得到更多的關(guān)愛和照顧，兒科專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員細(xì)心地照料他們，并和家長(zhǎng)接觸進(jìn)行交流；內(nèi)鏡檢查在深度鎮(zhèn)靜或全麻下進(jìn)行。一旦進(jìn)入成人內(nèi)科，失去額外的照顧與護(hù)理，與內(nèi)科醫(yī)生直接接觸，做出決策，談到預(yù)后問題如對(duì)懷孕、生殖能力的影響和癌變風(fēng)險(xiǎn)等，會(huì)出現(xiàn)諸多不適［26］。這些需要兒科與內(nèi)科醫(yī)生密切合作，幫助順利過渡。預(yù)后兒童IBD呈慢性病程，以反復(fù)發(fā)作與緩解交替為特征。影響預(yù)后和病程的重要因素包括病變的部位，病情的嚴(yán)重程度以及對(duì)治療的反應(yīng)和依從性。輕癥預(yù)后較好。重型或有嚴(yán)重并發(fā)癥者預(yù)后不良。病程越長(zhǎng)，癌變概率越大?？偨Y(jié)兒童IBD的發(fā)病率逐漸增高，具有典型癥狀的CD患兒比例降低，而UC患兒炎癥范圍廣泛，全結(jié)腸炎比例高。除腸道表現(xiàn)外，還可影響其發(fā)育進(jìn)程，導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩，性發(fā)育延遲，對(duì)兒童造成嚴(yán)重的影響。因此，臨床工作者要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，盡量做到早期診斷及治療。診斷和治療手段的選擇都要考慮到對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育，包括心理層面的不利影響，將不良反應(yīng)降到最少。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查和組織病理學(xué)以及影像學(xué)檢查綜合判斷。一旦確診，根據(jù)其疾病類型、病變范圍、疾病所處分期及嚴(yán)重程度選擇治療方案。治療的目的是控制癥狀，維持緩解，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，提高生活質(zhì)量。藥物治療失敗、存在并發(fā)癥或惡變時(shí)推薦手術(shù)治療。營(yíng)養(yǎng)治療和精神心理支持是兒童IBD的重要的輔助治療手段。針對(duì)兒童IBD這個(gè)特殊人群，兒內(nèi)外科、內(nèi)鏡及麻醉醫(yī)師，心理治療師要團(tuán)結(jié)協(xié)作，社會(huì)、家庭和學(xué)校也要提供相應(yīng)的支持，幫助患兒順利過渡到成人。參考文獻(xiàn)1.ESPGHAN.Inflammatoryboweldiseaseinchildrenandadolescent：Recommedationsfordiagnosis-ThePortoCriteria.JPediatrGastroenterolNutr，2005，56（4）：449-458.2.江米足.青少年兒童炎癥性腸病診斷指南（波爾圖標(biāo)準(zhǔn)）.實(shí)用兒科臨床雜志，2006，21（7）：443-445.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)消化學(xué)組兒童炎癥性腸病協(xié)作組.兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識(shí)意見.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010，25（4）：263-265.4.HeymanMB，KierkusJ，SpenardJ，etal.Efficacyandsafetyofmesalaminesuppositoriesfortreatmentofulcerativeproctitisinchildrenandadolescents.InflammBowelDis，2010，16（11）：1931-1939.5.HyamsJ，MarkowitzJ，LererT，etal.Thenaturalhistoryofcorticosteroidtherapyforulcerativecolitisinchildren.ClinGastroenterolHepatol，2006，4（9）：1118-1123.6.TungJ，LoftusEV，Jr，F(xiàn)reeseDK，etal.Apopulation-basedstudyofthefrequencyofcorticosteroidresistanceanddependenceinpediatricpatientswithCrohn’sdiseaseandulcerativecolitis.InflammBowelDis，2006，12（12）：1093-1100.7.Oliva-HemkerM，EscherJC，MooreD，etal.Refractoryinflammatoryboweldiseaseinchildren.JPediatrGastroenterolNutr，2008，47（2）：266-272.8.CastroM，PapadatouB，CeriatiE，etal.Roleofcyclosporininpreventingordelayingcolectomyinchildrenwithsevereulcerativecolitis.LangenbecksArchSurg，2007，392：161-164.9.EidelweinAP，CuffariC，AbadomV，etal.Infliximabefficacyinpediatriculcerativecolitis.InflammBowelDis，2005，11（3）：213-218.10.HyamsJS，LererT，GriffithsA，etal.Outcomefollowinginfliximabtherapyinchildrenwithulcerativecolitis.AmJGastroenterol，2010，105（6）：1430-1436.11.JacobsteinDA，MarkowitzJE，KirschnerBS，etal.Premedicationandinfusionreactionswithinfliximab：resultsfromapediatricinflammatoryboweldiseaseconsortium.InflammBowelDis，2005，11（5）：442-446.12.MieleE，MarkowitzJE，MamulaP，etal.Humanantichimericantibodyinchildrenandyoungadultswithinflammatoryboweldiseasereceivinginfliximab.JPediatrGastroenterolNutr，2004，38（5）：502-508.13.RoshJR，GrossT，MamulaP，etal.HepatosplenicT-celllymphomainadolescentsandyoungadultswithCrohn’sdisease：acautionarytale？.InflammBowelDis，2007，13（8）：1024-1030.14.HyamsJS，LererT，MackD，etal.Outcomefollowingthiopurineuseinchildrenwithulcerativecolitis：aprospectivemulticenterregistrystudy.AmJGastroenterol，2011，106（5）：981-987.15.KandielA，F(xiàn)raserAG，KorelitzBI，etal.Increasedriskoflymphomaamonginflammatoryboweldiseasepatientstreatedwithazathioprineand6-mercaptopurine.Gut，2005，54（8）：1121-1125.16.BanerjeeS，BishopWP.Evolutionofthiopurineuseinpediatricinflammatoryboweldiseaseinanacademiccenter.JPediatrGastroenterolNutr，2006，43（3）：324-330.17.DziechciarzP，HorvathA，ShamirR，etal.Meta-analysis：enteralnutritioninactiveCrohn’sdiseaseinchildren.AlimentPharmacolTher，2007，26（6）：795-806.18.W