2022射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭藥物治療(全文)

2022射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭藥物治療（全文）心力衰竭是一種以心功能不全的癥狀、體征和客觀證據(jù)三聯(lián)征為特征的綜合征。該綜合征根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）分為亞型。如果LVEF<40%，則稱(chēng)為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）。LVEF在40%~50%之間稱(chēng)之為射血分?jǐn)?shù)輕度降低心力衰竭（HFmrEF）和LVEF>50%稱(chēng)為射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）。HFrEF的特征是神經(jīng)激素軸過(guò)度激活，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。最初這些激活是一種適應(yīng)性反應(yīng)，但過(guò)度激活將導(dǎo)致鹽和水潴留，然后是與血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和纖維化相關(guān)的一系列對(duì)心血管有害的后果。在心力衰竭治療歷程中，應(yīng)記住利尿劑緩解充血和改善發(fā)病率的重要性，但在過(guò)去的40年中，心力衰竭里程碑式的臨床試驗(yàn)已經(jīng)確定了這些軸的藥理學(xué)拮抗作用在改善HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率方面的重要性。最近，針對(duì)其他神經(jīng)激素通路的藥物已證明可進(jìn)一步改善HFrEF患者預(yù)后的機(jī)會(huì)，其中主要是聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑與腦啡肽酶抑制（ARNI）和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）。本文簡(jiǎn)單介紹HfrEF藥物治療的四大支柱。1.支柱1：ACEi/ARB/ARNI受損的心輸出量減少腎臟灌注，觸發(fā)腎小球旁器官釋放腎素，促進(jìn)血管緊張素原（來(lái)自肝臟）轉(zhuǎn)化為血管緊張素I。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）將血管緊張素I代謝為血管緊張素II，導(dǎo)致鈉和水，醛固酮和血漿抗利尿激素（ADH）水平升高，導(dǎo)致小動(dòng)脈血管收縮。這些機(jī)制最初通過(guò)增加充盈壓力來(lái)維持心輸出量，但最終導(dǎo)致心臟前負(fù)荷的增加，壓倒了Frank-Starling機(jī)制。ACE抑制劑（ACEi）被推薦作為一線(xiàn)治療，與安慰劑相比，HFrEF患者的總體死亡率降低約23%，緩解癥狀約35%。ACEI可作為一線(xiàn)治療藥物，可選用卡托普利、依那普利、福辛普利、賴(lài)諾普利等進(jìn)行治療[1-3]。一些患者不能耐受ACEI（最常見(jiàn)的原因是干咳）。由于臨床試驗(yàn)的死亡率數(shù)據(jù)不太可靠，血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）已被用作二線(xiàn)藥物，心衰患者進(jìn)行ARB治療時(shí)，可選用坎地沙坦、氯沙坦或纈沙坦[4]。沙庫(kù)巴曲（sacubitril）/纈沙坦（ARNI）治療最近在治療良好的HFrEF患者中證明優(yōu)于ACEI。沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶，腦啡肽酶負(fù)責(zé)分解利鈉肽，從而增加循環(huán)利鈉肽的水平并促進(jìn)鈉尿的排泄。與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了16%，并且指南建議在進(jìn)行了最佳治療的HFrEF中從ACEI/ARB轉(zhuǎn)換為ARNI。由于血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，ACEi和ARNI的聯(lián)合治療是禁忌的，并且在最后一次ACEi劑量和第一次ARNI劑量之間必須有至少36小時(shí)的清除期。否則，副作用與ACEi相似，但癥狀性低血壓（臨床實(shí)踐中觀察到的最常見(jiàn)問(wèn)題）發(fā)生率更高，并且可能導(dǎo)致過(guò)度利尿。大多數(shù)情況下，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的作用是有益的，許多人報(bào)告說(shuō)對(duì)癥狀和生活質(zhì)量有快速的益處。此外，ARNI患者的咳嗽、高鉀血癥和肌酐升高的發(fā)生率均低于ACEi患者[5]。目前，一種常見(jiàn)的做法是在沒(méi)有反應(yīng)的患者轉(zhuǎn)用ARNI之前，先讓患者接受ACEi/ARB和其他三個(gè)心力衰竭治療支柱[符合英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）]。這是由該戰(zhàn)略的成本效益驅(qū)動(dòng)的。ARNI優(yōu)越性的數(shù)據(jù)令人信服，在NICE未確定資助安排的地區(qū)，使用ARNI作為一線(xiàn)治療的做法變得越來(lái)越普遍。需要在該領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)據(jù)和成本效益分析，以便為更統(tǒng)一的方法提供信息。2.支柱2：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可阻斷醛固酮的作用，醛固酮通常會(huì)促進(jìn)鹽和水潴留，并對(duì)心肌有直接的促纖維化作用。螺內(nèi)酯和依普利酮聯(lián)合ACEi時(shí)，HFrEF的相對(duì)死亡率均降低了約30%[6-7]。螺內(nèi)酯是一種廣譜鹽皮質(zhì)激素阻滯劑，其副作用與其抗雄激素特性有關(guān)、尤其是在男性中。它也是一種有效的抗高血壓藥，可以用雙重適應(yīng)癥開(kāi)處方。依普利酮是一種特殊的醛固酮阻滯劑，因此耐受性更好，特別是在男性和血壓較低的人群中。依普利酮已被特別證明可降低心肌梗死后心力衰竭患者的死亡率。MRA（作為保鉀利尿劑）可用于預(yù)防低鉀血癥，但在高鉀血癥患者中禁用，并且監(jiān)測(cè)電解質(zhì)是必不可少的。3.支柱3：交感神經(jīng)系統(tǒng)與選定交感神經(jīng)過(guò)度活躍是HFrEF的標(biāo)志，β受體阻滯劑可以拮抗交感神經(jīng)的過(guò)度活躍。心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)過(guò)度活躍增加了外周血管收縮和升高的心率試圖維持心輸出量和重要器官灌注，但最終適應(yīng)不良。它可能會(huì)加重心肌缺血，高水平的兒茶酚胺可能會(huì)增加心肌細(xì)胞的自律性，增加惡性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。因此，推薦對(duì)HFrEF使用選定的β受體阻滯劑，與安慰劑相比，相對(duì)死亡率降低35%[8-9]。使用β受體阻滯劑可能會(huì)加重急性心力衰竭，因此需要進(jìn)行臨床評(píng)估以確保HFrEF患者在β受體阻滯劑啟動(dòng)時(shí)沒(méi)有失代償。在開(kāi)始使用β受體阻滯劑或增加劑量后48~72小時(shí)內(nèi)，患者通常會(huì)感覺(jué)不太舒服，應(yīng)該警告他們這一點(diǎn)，以提高對(duì)挽救生命的治療的依從性。如果HFrEF患者在使用穩(wěn)定劑量的β受體阻滯劑后失代償，則應(yīng)繼續(xù)使用相同劑量，同時(shí)控制失代償。劑量滴定應(yīng)達(dá)到較大耐受（從低劑量開(kāi)始），目標(biāo)靜息心率為60~70次/分（bpm），竇性心律。推薦在合并心房纖顫（AF）的HFrEF患者中使用β受體阻滯劑，盡管與更適度的心率控制相比，預(yù)后益處還沒(méi)有得到充分證實(shí)，并且積極的心率控制似乎沒(méi)有提供任何顯著的益處。一些患者可能無(wú)法耐受較高劑量的β受體阻滯劑并且心率保持在70bpm以上，則If通道阻滯劑伊伐布雷定可用于減慢竇率并改善癥狀和死亡率[10]。4．支柱4：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）SGLT2i是公認(rèn)的降血糖藥物，用于治療II型糖尿病。SGLT2i通過(guò)減少近端腎小管中葡萄糖和鈉的再攝取來(lái)促進(jìn)糖尿和尿鈉排泄。最近的證據(jù)表明，這類(lèi)藥物是HFrEF的關(guān)鍵療法。與安慰劑相比，達(dá)格列凈（dapagliflozin）和恩格列凈（empagliflozin）在其他治療良好的HFrEF患者（無(wú)論是否患有糖尿?。┑男牧λソ呋蛐难芩劳鰫夯木C合終點(diǎn)方面相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了約25%[11-12-22-23]。當(dāng)前的美國(guó)（ACC/AHA）和歐洲（ESC）心力衰竭治療指南強(qiáng)烈支持在HFrEF的早期階段使用SGLT2i，它們已被NICE批準(zhǔn)在英國(guó)使用。同時(shí)使用ARNI和袢利尿劑可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度利尿，在這些情況下需要進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估[12]。從實(shí)踐的角度來(lái)看，在一個(gè)經(jīng)常有嚴(yán)重合并癥或虛弱的患者組中同時(shí)開(kāi)始使用四種藥物可能具有挑戰(zhàn)性。一種專(zhuān)注于個(gè)體患者表型的方法，旨在盡快建立治療的四大支柱，這應(yīng)該是所有HFrEF患者的目標(biāo)。這強(qiáng)調(diào)了心力衰竭護(hù)理專(zhuān)家的關(guān)鍵作用，他們可以通過(guò)這一過(guò)程支持和教育患者、他們的護(hù)理人員和全科醫(yī)生，并在每次滴定后進(jìn)行必要的隨訪(fǎng)和監(jiān)測(cè)。通常會(huì)遇到副作用和并發(fā)癥，如果在沒(méi)有現(xiàn)成的建議的情況下發(fā)生這些，則很可能會(huì)停止或延遲治療。小結(jié)新的HFrEF治療指南因治療標(biāo)準(zhǔn)（ARNI和SGLT2i）的改變而改變，ARNI和SGLT2i治療HFrEF的這兩個(gè)變化代表了該領(lǐng)域的重大進(jìn)步。HFrEF的藥物治療等級(jí)是各國(guó)當(dāng)前制定指南的領(lǐng)域，但新的歐洲和北美指南明確建議：HFrEF一經(jīng)診斷，就應(yīng)該快速啟動(dòng)所有四種藥物類(lèi)別（ACEi/ARNI、β受體阻滯劑、