以(R)-鄰氯扁桃酸為原料合成氯吡格雷課件

以（R）-鄰氯扁桃酸為原料合成氯吡格雷112一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、熟悉藥物氯吡格雷的性能與作用2、學(xué)習(xí)及分析以鄰氯扁桃酸為原料合成氯吡格雷的設(shè)計(jì)思路與方法3、掌握合成藥物的實(shí)驗(yàn)儀器使用方法以及反應(yīng)所需要的反應(yīng)條件

二、實(shí)驗(yàn)原理

該方法以（R）-鄰氯扁桃酸為原料甲酯化后與間硝基苯磺酰氯反應(yīng)生成具有強(qiáng)的離去基團(tuán)(間硝基苯磺?；?的手性中間體,然后與4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶在碳酸鈉的催化下,發(fā)生雙分子親核取代反應(yīng),構(gòu)型翻轉(zhuǎn)生成(S)-氯吡格雷。分子式分子量熔點(diǎn)/℃沸點(diǎn)/℃外觀溶解性性質(zhì)鄰氯扁桃酸186.689.92350淡米黃色晶體粉末可溶于水間距硝基苯磺酰氯221.668.5--69淡黃色針狀晶體遇水分解、溶于乙醇有腐蝕性三乙胺101.2-114.889.5無色油狀液體微溶于水、溶于乙醇有毒、有刺激性鹽酸三甲胺95.6200白色或淡黃色晶體易溶于水、溶于醇易吸濕、有潮解性4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶139.22184白色晶體易溶于醇、二氯甲烷2、實(shí)驗(yàn)儀器三口瓶(250ml),單口瓶(100ml)磁力攪拌器，恒溫水浴鍋，加熱爐，溫度計(jì)，量筒，燒杯，鐵架臺，分液漏斗，玻璃漏斗，水泵，常壓低液漏斗，布氏漏斗四、實(shí)驗(yàn)步驟與現(xiàn)象記錄及數(shù)據(jù)處理和分析1、鄰氯扁桃酸甲酯的合成

本反應(yīng)的較佳反應(yīng)條件為：甲醇:鄰氯扁桃酸（摩爾比）=18:1,濃硫酸用量為鄰氯扁桃酸的10％，收率可能為84.5％。

1將鄰氯扁桃酸15.03g和甲醇57.9ml加入250ml三口瓶中，攪拌10min后鄰氯扁桃酸全部溶解。[溶液變?yōu)榈S色液體]

2加入一定量的濃硫酸（13滴），加熱回流反應(yīng)2.5h。[10:40-13:10]3反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷至室溫，用10％的碳酸鈉中和濃硫酸至溶液pH值為7左右。[溶液中有白色絮狀沉淀產(chǎn)生]4蒸去甲醇[溫度:T=80℃;時(shí)間t:16:40-18:10;現(xiàn)象:溶液變?yōu)闇\黃色液體]5加入一定量的二氯甲烷，用飽和氫碳酸鈉溶液中和未反應(yīng)的鄰氯扁桃酸[上層為乳白色，下層為淺黃色油狀液體]，二氯甲烷層水洗，用無水硫酸鈉干燥，然后轉(zhuǎn)移到100mi單口瓶中[稱重77.07g]6蒸除溶劑二氯甲烷[溫度T=45℃,時(shí)間18:40-20:00]，得到棕黃色透明液體[沉重89.07g]

即：粗產(chǎn)品為89.07-77.07=12.00g且：理論值為15.03/186.6×200.6=16.16g則：產(chǎn)率為12.00/16.16×100％=74.26％4在滴加10min時(shí)，反應(yīng)液中白色渾濁增加，約50min滴完[12:10-13:00]5反應(yīng)2h后結(jié)束[13:00-15:00]，靜置后上下分層[上層為黃色溶液，下層為灰白色沉淀]6用100ml的1mol/l的鹽酸洗滌兩次，再用100ml水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥，然后轉(zhuǎn)移到100ml單口瓶中[稱重75.4g]7蒸除溶劑[溫度T=46℃,時(shí)間t:17:00-18:50]，得到黃色油狀液體[稱重96.6g]

即：粗產(chǎn)品為96.6-75.4=21.2g且：理論值為12.00/200.6×385.7=23.07g則：產(chǎn)率為21.2/23.07×100％=91.89％>80.5％分析：可能由于產(chǎn)品純度不高，且溶劑沒有全部蒸除

4將反應(yīng)液冷卻至室溫，水洗三次[加水后現(xiàn)象:懸浮物消失，上層白色乳濁液變?yōu)榘咨芤?，下層仍為黃色透亮液體]，無水硫酸鈉干燥，然后轉(zhuǎn)移到100ml單口瓶中[稱重得75.3g]5蒸除溶劑[溫度T=46~50℃，時(shí)間:19:20-20:40]，得到黃褐色油狀液體。[數(shù)分鐘后，液體中結(jié)晶析出大量黃色沉淀]6[經(jīng)分析，黃色沉淀可能是在步驟4中未洗凈的鹽，包括吡啶鹽、間硝基苯磺酸鹽等]，則再重復(fù)4重洗和5重蒸操作，重復(fù)兩次[得到黃色透亮油狀液體，稱重的101.8g]

即：粗產(chǎn)品為101.8-75.3=26.5g且：理論值為21.2/385.7×337.92=18.57g<26.5g分析：可能由于產(chǎn)品中雜質(zhì)較多、鹽仍舊沒有全部洗出、溶液中含有溶劑等5、產(chǎn)物的分析和鑒定熔點(diǎn)的測定利用提勒管進(jìn)行產(chǎn)物的熔點(diǎn)測定，記錄如下：

實(shí)測熔點(diǎn)：152~154℃，149℃時(shí)萎縮文獻(xiàn)熔點(diǎn)：184℃紅外光譜譜圖分析對產(chǎn)物進(jìn)行兩次紅外光譜測定，分析如下：

圖1：a.1580.32cm-1；苯環(huán)的骨架振動（1600cm-1,1585cm-1，1500cm-1,1450cm-1）b.725.91cm-1；苯環(huán)取代為鄰位（770cm-1-735cm-1）c.1751.94cm-1；C=O伸縮振動d.1069.76cm-1；C-O-C伸縮振動（1210cm-1-1160cm-1）e.1008.07cm-1；叔胺的C-N鍵伸縮振動（1360cm-1-1000cm-1）f.614.50cm-1；C-cl伸縮振動（800cm-1-600cm-1）圖2：a.1580.41cm-1，1446.89cm-1；苯環(huán)的骨架振動（1600cm-1，1585cm-1,1500cm-1,1450cm-1）b.725.90cm-1，苯環(huán)取代為鄰位（770cm-1-735cm-1）c.1751.97cm-1，C=O伸縮振動d.1169.64cm-1，C-O-C伸縮振動（1210cm-1-1160cm-1）e.1006.83cm-1，叔胺的C-N鍵伸縮振動（1360cm-1-1000cm-1）f.614.32cm-1，C-cl伸縮振動（800cm-1-600cm-1）五、結(jié)果與討論1、在第二步的?；磻?yīng)中，原料為醇，且兩邊的取代基較大，空間位阻也大，所以在反應(yīng)中選擇高催化活性的鹽酸三甲胺作為催化劑。其催化原理為：由于三個(gè)甲基的斥電子效應(yīng)，大大增加了氮原子上的電子云密度，使三甲胺的偶極矩大大增大，親核性明顯增強(qiáng)。在溶劑中，三甲胺與酰化試劑形成較高濃度的銨鹽，形成的胺離子作為酰化反應(yīng)的中間體，可以迅速與醇發(fā)生取代反應(yīng)，同時(shí)重新釋放出三甲胺。2、在最后一步的取代反應(yīng)中，應(yīng)加入稍過量的30％碳酸鈉溶液，其目的是為了中和反應(yīng)生成的副產(chǎn)物間硝基苯磺酸。若體系中堿性不足，間硝基苯磺酸就會與游離的仲胺反應(yīng)生成副產(chǎn)物銨鹽，同時(shí)消耗原料。3、在3-6操作步驟中，需要重復(fù)進(jìn)行洗鹽和蒸餾操作，分析其原因，可能是：在加熱回流反應(yīng)中，[2-間硝基苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯]發(fā)生水解生成了