CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件

CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展1尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑

內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80%

外源性：由攝入的富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)、腎臟(2/3)排泄尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑2CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件3CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件4【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】70kg的男性在無嘌呤飲食情況下每日產(chǎn)生600~700mg尿酸鹽，其中2/3由腎臟通過尿液排出，其余1/3經(jīng)胃腸由腸道分解。故腎臟是尿酸排泌的主要器官，傳統(tǒng)認為主要為以下四步途徑：①幾乎全部由腎小球濾過；②近端腎小管起始部（S1）重吸收；③近端腎小管中部（S2）分泌；④近端腎小管終末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有對尿酸少量重吸收。故凡引起腎小球濾過率（GFR）下降，近端腎小管分泌減少和/或重吸收增加，均可發(fā)生高尿酸血癥。高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝所致，后者則由某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂?、慢性腎功能衰竭）或藥物引起?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機理】70kg的男性在無嘌呤飲食5【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】繼發(fā)性高尿酸血癥的病因(1)尿酸排泄減少：①腎臟病變：急、慢性腎衰，腎小球病變導致尿酸濾過↓或腎小管病變導致的尿酸分泌↓（如多囊腎和鉛中毒）；②藥物：如噻嗪類利尿劑，其它藥物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可導致腎小管對尿酸的分泌↓或重吸收↑；③酮癥酸中毒、乳酸酸中毒可競爭性抑制腎小管尿酸分泌。

(2)尿酸產(chǎn)生過多：①核酸分解代謝的數(shù)量和速度↑

↑多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化療、放療過程中，由于大量異常增殖細胞的破壞、核酸分解代謝異常增強所致。②過度ATP的分解如MI、癲癇持續(xù)狀態(tài)、劇烈運動、短時間內(nèi)大量吸煙，可使ATP大量分解導致血尿酸↑。【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】繼發(fā)性高尿酸血癥的病因6【(傳統(tǒng)的)高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機理】尿酸分子量為168，PK（解離常數(shù)）為5.4，在血液中以尿酸鹽形式存在。37oC、血pH為7.4時尿酸飽和度420μmol/L（7.0mg/dl）。尿酸鹽易析出沉積于腎間質(zhì)，髓質(zhì)深部更易發(fā)生，可能與鈉濃度高相關尿酸的溶解度與溶液的pH、離子強度（主要指鈉離子濃度相關）。因尿液中鈉離子濃度明顯低于血液，故尿液中尿酸溶解度較血液中明顯增高。尿pH變化較大，當堿性尿或堿性環(huán)境下（pH≧7.0）時尿酸呈解離形式（即為尿酸鹽），最高溶解度為11896μmol/L（200mg/dl）；而酸性尿或酸性環(huán)境下（pH=5.0），溶解度約為堿性尿時1/10以下。故酸性尿時，尿酸易沉積腎小管，特別是遠端集合管和尿道?！?傳統(tǒng)的)高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機理】尿酸分子量為168，7【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周圍急性期可呈性灶性炎癥細胞浸潤及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標準必備的條件。尿酸結(jié)石:尿酸及其鹽類存在于10%~30%的腎結(jié)石。純尿酸結(jié)石通常較小、光滑或粗糙、易碎，顏色多為棕黃色或紅色。X線平片透光、不顯影（吸收X線程度近似軟組織），稱陰性結(jié)石?；旌闲曰蛸|(zhì)地不純的結(jié)石則呈不透明陰影?！灸蛩崮I病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在8CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件9【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周圍急性期可呈性灶性炎癥細胞浸潤及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標準必備的條件。尿酸結(jié)石【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在10【CKD高尿酸血癥與高尿酸血癥腎損害

的鑒別診斷

】血尿酸/血肌酐>2.5（mg/dl為單位）則有利高尿酸血癥腎損害的診斷。CKD高尿酸血癥患者很少發(fā)生痛風性關節(jié)炎和痛風石（包括尿酸結(jié)石），發(fā)生率低、約為0.5-1.0%.中年以上男性，先有高尿酸血癥，特別有關節(jié)炎、痛風石患者，出現(xiàn)尿濃縮功能減退，緩慢出現(xiàn)腎功能受損。病人可有輕度尿蛋白伴輕度尿沉渣改變，應考慮到高尿酸血癥慢性腎損害（即慢性尿酸鹽腎病）的可能。如有尿酸結(jié)石、尿尿酸>4.17mmol/d（700mg/d），可作出診斷。腎活檢顯示慢性腎小管-間質(zhì)病變，支持慢性尿酸鹽腎病的診斷；若證實腎小管或腎間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶可確診【CKD高尿酸血癥與高尿酸血癥腎損害

的鑒別診斷】血尿酸/11【高尿酸血癥的治療】

關于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點:

CRF所致高尿酸血癥常見，但痛風性關節(jié)炎和痛風石（包括尿酸結(jié)石）的發(fā)生率低，僅約為0.5%~1.0%。血肌酐升高與血尿酸升高不成比例。CRF患者若無細胞外容積的減少，通過增加殘留有功能的腎單位和腸道尿酸排出等原因，血尿酸多<594.8μmol/L（10mg/dl）。另外，此時腎皮質(zhì)、髓質(zhì)溶質(zhì)梯度己不復存在或顯著減弱，尿酸鹽沉積的可能性較小。故傳統(tǒng)的觀點不主張應用別嘌呤醇來預防尿酸腎病和痛風性關節(jié)的發(fā)生，CRF時促進尿酸排泄的藥物已屬無效和禁忌范圍。

【高尿酸血癥的治療】關于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點:12【高尿酸血癥的治療】近年來高尿酸血癥腎損害機理的看法及其意義

近年的大量研究結(jié)果顯示高尿酸血癥過度激活腎內(nèi)RAS，抑制NO的產(chǎn)生，產(chǎn)生腎小動脈血管內(nèi)皮細胞損傷，損傷腎小球血管的自身調(diào)節(jié)、引起腎皮質(zhì)收縮，導致腎小球高血壓，高尿酸血癥已成為腎臟疾病的獨立危險因素。此外，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關，也是心血管疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥腎損害并非僅因尿酸或尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)、腎小管或尿道所致，故不少腎臟病學者對上述傳統(tǒng)CRF患者高尿酸血癥處理思路提出異議。

【高尿酸血癥的治療】近年來高尿酸血癥腎損害機理的看法及其意義13【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)學:

別嘌呤醇延緩CKD患者腎功能惡化（循證醫(yī)學Ⅰ)

設計：54個有高尿酸血癥CKD(Scr120~400μmol/L)，隨機分成治療組(別嘌呤醇100~200mg/d)和對照組（繼續(xù)常規(guī)治療），隨訪12個月。*SCr≤150μmol/L別嘌呤醇200mg/d

結(jié)果：1.治療組4/25例（16%）、對照組12/26例（46.1%）,進入終點（Scr>40%↑和透析），P值=0.015’;2.治療組血尿酸從9.75±1.18mg/dl下降為5.88±1.01mg/dl，p值<0.001;3.SCr治療組為176±81μmol/L,對照組255±85μmol/L,p值<0.08;4.兩組血壓無差異。

作者結(jié)論：①別嘌呤醇顯著降低輕至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。②短期覌察對CKD患者有延緩腎功能惡化、保護腎功能作用。③仍需更多前瞻性的大規(guī)模的循證醫(yī)學臨床證據(jù)，并研究其長期療效。

SiuYP,etal.AmericanJournalofKidneyDisease2006;47(1):51-59【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)14【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)學:

別嘌呤醇對CKD進展和心血管風險的療效（循證醫(yī)學Ⅱ）設計：113例CKD患者，eGFR<60ml/min，隨機分為治療組（別嘌呤醇100mg/d）和對照組（繼續(xù)常規(guī)治療）,24個月隨訪。

結(jié)果：1.血尿酸和C反應蛋白治療組顯著性↓2.eGFR治療組↑1.3±1.3ml/min，對照↓3.3±1.2ml/min3.治療組減少心血管事件71%，減少住院風險率62%

結(jié)論：本研究顯示，對CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療可顯著降低血尿酸、可減輕炎癥反應，不受病人年齡、性別和糖尿病的影響別嘌呤醇治療可延緩腎功能的惡化，且可顯著減少CKD高尿酸血癥患者的心血管風險?！眛heseresultshavetobeconfirmedinlargeprospectivetrialsandarethebasisforahypothesisthatstillneedstobetest”GoicoecheaM,etal.(西班牙).ClinJAmSocNephrol2010Aug;5(8):1388-93【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)15【高尿酸血癥的治療】

4.慢性腎功能不全所致高尿酸血癥:

盡管仍需更大樣本、長時間療效觀察的循證醫(yī)學研究結(jié)果，但近年來對高尿酸血癥腎損害發(fā)病機理的研究和己有的臨床循證醫(yī)學研究結(jié)果顯示，對CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療是安全的（應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），對延緩腎功能惡化是有效的，并能減少心血管疾病風險。目前并沒有對CKD患者常規(guī)推薦應用別嘌呤醇降低高尿酸血癥，但近年來許多腎臟病學家建議對CKD高尿酸血癥患者則應予以治療，但要根據(jù)腎功能調(diào)整別嘌呤醇的劑量。此外，推薦更安全的減少攝入蛋白，限制富有高嘌呤的飲食的方法。抗高血壓氯沙坦(ARB)、促進腸道排泄尿酸的藥物(如活性炭類)、降血脂的非諾貝特(立平之）等也可考慮應用或輔助治療?！靖吣蛩嵫Y的治療】4.慢性腎功能不全所致高尿酸血癥:16高尿酸血癥引起腎臟損害及心血管損害的實驗研究和部分臨床研究高尿酸血癥引起腎臟損害及心血管損害17CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件18CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件19CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件20CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件21CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件22CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件23CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件24進展與思考

盡管血液中尿酸是一種抗氧化劑，近年來大量研究己證實高尿酸血癥其本身對腎臟和心血管系統(tǒng)有著直接的損傷作用，是腎臟疾病和心血管疾病惡化的獨立危險因素。高尿酸血癥預示高血壓、肥胖、腎臟疾病和糖尿病的發(fā)展。應用動物模型和細胞培養(yǎng)已經(jīng)從多方面深入闡述了尿酸誘發(fā)腎臟和心血管疾病的機制，部分臨床研究顯示降低血尿酸對腎臟和心血管疾病的有益療效。近年來不少腎臟病學者對傳統(tǒng)高尿酸血癥腎損害（尿酸腎病、痛風腎）的觀點：即高濃度尿酸鹽或尿酸在適宜條件下，析出結(jié)晶或形成結(jié)石沉積于腎間質(zhì)、腎小管和/或輸尿管的單一致病機理（機械性梗阻和沉積），認為是不全面的、甚至是有瑕疵的。許多學者認為，尿酸鹽經(jīng)結(jié)晶沉積常為局部、甚至未能發(fā)現(xiàn)，難以介釋彌漫性間質(zhì)-小管病變和腎小動脈硬化。研究還顯示尿酸腎病的急性腎衰動物實驗模型并無腎內(nèi)尿酸結(jié)晶，而是由高尿酸血癥誘發(fā)的細胞因子表達及其炎癥細胞浸潤所致。新的看法對制定全面、適當?shù)姆乐胃吣蛩嵫Y腎損害無疑是十分重要的。進展與思考盡管血液中尿酸是一種抗氧化劑，近年來大量研25進展與思考●因慢性腎功能不全時高尿酸血癥引起腎痛風性關節(jié)炎和痛風石（包括尿酸結(jié)石）及尿酸鹽沉積的可能性很小,故傳統(tǒng)的觀點不主張應用別嘌呤醇積極干預的觀點是值得商榷和爭鳴的。近年來對高尿酸血癥腎損害發(fā)病機理的研究和己有的臨床循證醫(yī)學研究結(jié)果顯示，對CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療是安全的（應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），對延緩腎功能惡化是有效的，并能減少心血管疾病風險。值得我們?nèi)L試、探索和總結(jié)，我們也期待著更大樣本、較長時間覌察的循證醫(yī)學證據(jù)?？傊?，近年來研究結(jié)果對傳統(tǒng)的高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機理增添許多內(nèi)容、甚至為完全嶄新的觀點，從而為高尿酸血癥腎損傷的防治賦于了新的思路和策略。需要我們?nèi)ニ妓?、研究，正確認識和有效處理好高尿酸血癥，延緩腎功能惡化和保護腎功能。進展與思考●因慢性腎功能不全時高尿酸血癥引起腎痛風性關節(jié)炎26CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件27【高尿酸血癥的治療】1.一般處理:控制飲食總熱量，限制或禁酒（特別是啤酒）和減少攝入富含嘌呤的食物（如動物內(nèi)臟、海鮮、肉湯），控制蛋白熱量應于1.0g/kg.d之內(nèi)。多吃蔬菜（少食豆類、菌類），避免長期高果糖飲食，多飲水使尿量保持在2000ml/d。應用碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉合劑堿化尿液，使尿pH維持在6.2~6.8;但不宜過分堿化使尿pH>7.0，以免鈣鹽沉積。避免誘發(fā)因素和積極治療引起高尿酸血癥相關疾病，如高血壓、高脂血癥和糖尿病等。慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類利尿劑?！靖吣蛩嵫Y的治療】1.一般處理:控制飲食總熱量28含高嘌呤的食物尤其是各種動物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心)、肉湯和啤酒等嘌呤含量極高，每100克中含150~1000毫克嘌呤。含高嘌呤的食物尤其是各種動物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心)、肉湯29食物中嘌呤含量的分類第一類：動物內(nèi)臟、肉湯（長時間燉熬）、啤酒、魚卵。第二類：大部分魚類、貝類、禽類和肉食；蔬菜中以豆類、干果、蘆筍、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量較高。第三類：牛奶、雞蛋、米及面制品、大部分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多屬堿性食物）。食物中嘌呤含量的分類第一類：動物內(nèi)臟、肉湯（長時間燉熬）、啤30【高尿酸血癥的治療】

2．高尿酸血癥的藥物治療（1）尿酸合成抑制劑：臨床上最常用黃嘌呤氧化酶抑制劑-別嘌呤醇來抑制尿酸合成、降低血尿酸。適宜于促進尿酸排出量無效或不能耐受者，已有尿酸結(jié)和/或痛風石形成者。別嘌呤醇初始劑量200~400mg/d，分二次服用；維持劑量為100~200mg/d。別嘌呤醇在體內(nèi)半衰期短，僅2~3小時，迅速氧化為有生物活性別黃嘌呤（axypurinol），其半衰期長達18~30小時。別嘌呤醇的10%及氧化產(chǎn)物-別黃嘌嶺的70%由腎排出，故腎功不全應調(diào)整劑量。與利尿劑（噻嗪類、呋塞米）合用導致藥物體內(nèi)蓄積，也需減少劑量。硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制劑，其代謝受別嘌呤醇的抑制(分解代謝減慢），它與別嘌呤醇合用務必減量至常用量25%。與CTX合用增加骨髓抑劑作用。主要副作用：皮疹、胃腸道反應、肝功損傷、骨髓抑制（少見<1%）,少數(shù)過敏性間質(zhì)性腎炎，甚至致死的超敏綜合征（hypersensititysyndrome）。

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療31【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與遺傳相關）

(1)尿酸清除過低：90%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸清除減少有關。其機制可能有：①腎小球濾過減少；②腎小管重吸收增加；③腎小管分泌減少。上述異常多與遺傳相關。

(2)尿酸生成過多：10%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸生成過多有關。其機制可能是內(nèi)源性尿酸生成過多，與促進尿酸生成過程的某些酶的數(shù)量和活性↑[如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）]和/或抑制尿酸生成的一些酶的數(shù)量和活性降低有關[如次黃嘌冷-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累積?、裥停。酶的功能缺陷和異常與基因變異有關，可為多基因或單基因，遺傳方式可常染色體隱性、顯性遺傳和性連鎖遺傳?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與32CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件33【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療

（2）促進尿酸排泄藥物：阻止或減少腎小管的重吸收，從而增加尿酸的排泄。適用于尿尿酸排出在正常范圍之內(nèi)，腎功基本正常和無腎結(jié)石者的高尿酸血癥患者,以往有痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作者更為適宜。應用時應注意以下幾點：①保持足夠尿量和尿液堿化；②腫瘤放、化療時或組織大量溶解時急性高尿酸血癥，不宜用足量促尿酸排泄藥物；③不宜應用于痛風發(fā)作期；④Ccr<30ml/min和已有腎結(jié)石者不宜使用。

藥物：苯溴馬?。鹤顬槌Ｓ茫梢酝耆种颇蛩徂D(zhuǎn)運蛋白(URAT-1）對尿酸的轉(zhuǎn)運，作用強效。有效劑量為50~100mg/d，每日一次，毒副作用相對較低和輕微。

丙磺舒：抑制尿酸鹽在近端腎小管重吸收。少數(shù)多至1/3病人有胃腸道反應、皮疹、對磺胺藥過敏和腎功不全禁用。

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療34CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件35【高尿酸血癥的治療】

2．高尿酸血癥的藥物（3）降低高尿酸血癥的新藥：

①近年來國外推薦新的有效的、非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑—Febuxostat(非布索坦，F(xiàn)DA批準），可應用于別嘌呤醇超敏反應或不耐受的病人。對輕、中度腎功能不全或老年患者無需調(diào)整藥物劑量。臨床療效優(yōu)于常規(guī)別嘌呤醇。

MiaoHUetal.TherapeuticandClinicalRiskManagement2008;4(6):1209-1220

②應用基因重組技術制備的尿酸酶rasburicase（拉布立酶），分解尿酸為尿囊素（Allantoin），為高尿酸血癥治療提供了一條新的方法。應用rasburicase治療慢性腎衰的高尿酸血癥的雙盲隨機臨床研究取得十分有效的降血尿酸的療效。己有預防和治療兒童白血病和淋巴瘤引起高尿酸血癥的報道；晚近報道應用治療腎衰和已接受別嘌呤醇治療過的高尿酸血癥患者，無副作用、安全的，有效率>50%。己有有效治療腫瘤溶解綜合報道。

DeAngelis,etal.EurRevMedPharmacolSci2007;11(3);179-184

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物36CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件37CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件38【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物

(4）其它可一定程度降低高尿酸血癥的其它類藥物：①抗高血壓藥物（如氯沙坦）也具有一定程度降低血尿酸作用。②某些降血脂的貝特類藥物（如非諾貝特,立平之）

③促進腸道排泄尿酸的藥物，如活性炭類吸附劑，可作為輔助治療?！靖吣蛩嵫Y的治療】2．高尿酸血癥的藥物39氯沙坦促尿酸排泄的作用機理

1.氯沙坦的促尿酸排泄作用與拮抗AT1受體無關:氯沙坦須經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為Exp3174后才具有AT1受體拮抗劑作用。但Burniner等發(fā)現(xiàn)，尿酸的排泄率與血漿母體氯沙坦水平呈顯著正相關，而與Exp3174水平無關

2.氯沙坦對尿酸的合成及降解等過程沒有影響:Margurite等研究表明，氯沙坦及代謝產(chǎn)物Exp3174對大鼠黃嘌呤氧化酶和尿酸酶的活性無明顯影響

3.氯沙坦降低血尿酸的作用位點為腎小管上皮細胞的尿酸/陰離子交換系統(tǒng)氯沙坦促尿酸排泄的作用機理1.氯沙坦的促尿酸排泄作用與40

尿酸的腎臟處理氯沙坦增加排泄腎小球排泄近端小管100%重吸收50%分泌40%重吸收

0%50%10%X氯沙坦阻斷尿酸重吸收濾過100%尿酸的腎臟處理腎小球排泄近端小管100%50%40%0%41基線變化,mg/dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80.05氯沙坦纈沙坦V.H.Monterrosoetal,AdvanceinTherapy,Volume17No.2March/April,2000P117-131,UseofAmbulatoryBloodPressureMonitoringtoCompareAntihypertesiveEfficacyandsafetyofTwoAngiotensinIIReceptorAntagonists,LosartanandValsartan氯沙坦的降尿酸作用基線變化,mg/dL0.40.05氯沙坦纈沙坦V.H.Mon42CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件43CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展44尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑

內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80%

外源性：由攝入的富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)、腎臟(2/3)排泄尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑45CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件46CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件47【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】70kg的男性在無嘌呤飲食情況下每日產(chǎn)生600~700mg尿酸鹽，其中2/3由腎臟通過尿液排出，其余1/3經(jīng)胃腸由腸道分解。故腎臟是尿酸排泌的主要器官，傳統(tǒng)認為主要為以下四步途徑：①幾乎全部由腎小球濾過；②近端腎小管起始部（S1）重吸收；③近端腎小管中部（S2）分泌；④近端腎小管終末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有對尿酸少量重吸收。故凡引起腎小球濾過率（GFR）下降，近端腎小管分泌減少和/或重吸收增加，均可發(fā)生高尿酸血癥。高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝所致，后者則由某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂?、慢性腎功能衰竭）或藥物引起?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機理】70kg的男性在無嘌呤飲食48【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】繼發(fā)性高尿酸血癥的病因(1)尿酸排泄減少：①腎臟病變：急、慢性腎衰，腎小球病變導致尿酸濾過↓或腎小管病變導致的尿酸分泌↓（如多囊腎和鉛中毒）；②藥物：如噻嗪類利尿劑，其它藥物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可導致腎小管對尿酸的分泌↓或重吸收↑；③酮癥酸中毒、乳酸酸中毒可競爭性抑制腎小管尿酸分泌。

(2)尿酸產(chǎn)生過多：①核酸分解代謝的數(shù)量和速度↑

↑多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化療、放療過程中，由于大量異常增殖細胞的破壞、核酸分解代謝異常增強所致。②過度ATP的分解如MI、癲癇持續(xù)狀態(tài)、劇烈運動、短時間內(nèi)大量吸煙，可使ATP大量分解導致血尿酸↑?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機理】繼發(fā)性高尿酸血癥的病因49【(傳統(tǒng)的)高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機理】尿酸分子量為168，PK（解離常數(shù)）為5.4，在血液中以尿酸鹽形式存在。37oC、血pH為7.4時尿酸飽和度420μmol/L（7.0mg/dl）。尿酸鹽易析出沉積于腎間質(zhì)，髓質(zhì)深部更易發(fā)生，可能與鈉濃度高相關尿酸的溶解度與溶液的pH、離子強度（主要指鈉離子濃度相關）。因尿液中鈉離子濃度明顯低于血液，故尿液中尿酸溶解度較血液中明顯增高。尿pH變化較大，當堿性尿或堿性環(huán)境下（pH≧7.0）時尿酸呈解離形式（即為尿酸鹽），最高溶解度為11896μmol/L（200mg/dl）；而酸性尿或酸性環(huán)境下（pH=5.0），溶解度約為堿性尿時1/10以下。故酸性尿時，尿酸易沉積腎小管，特別是遠端集合管和尿道。【(傳統(tǒng)的)高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機理】尿酸分子量為168，50【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周圍急性期可呈性灶性炎癥細胞浸潤及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標準必備的條件。尿酸結(jié)石:尿酸及其鹽類存在于10%~30%的腎結(jié)石。純尿酸結(jié)石通常較小、光滑或粗糙、易碎，顏色多為棕黃色或紅色。X線平片透光、不顯影（吸收X線程度近似軟組織），稱陰性結(jié)石。混合性或質(zhì)地不純的結(jié)石則呈不透明陰影?！灸蛩崮I病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在51CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件52【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎病：大量呈雙折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周圍急性期可呈性灶性炎癥細胞浸潤及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標準必備的條件。尿酸結(jié)石【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在53【CKD高尿酸血癥與高尿酸血癥腎損害

的鑒別診斷

】血尿酸/血肌酐>2.5（mg/dl為單位）則有利高尿酸血癥腎損害的診斷。CKD高尿酸血癥患者很少發(fā)生痛風性關節(jié)炎和痛風石（包括尿酸結(jié)石），發(fā)生率低、約為0.5-1.0%.中年以上男性，先有高尿酸血癥，特別有關節(jié)炎、痛風石患者，出現(xiàn)尿濃縮功能減退，緩慢出現(xiàn)腎功能受損。病人可有輕度尿蛋白伴輕度尿沉渣改變，應考慮到高尿酸血癥慢性腎損害（即慢性尿酸鹽腎?。┑目赡堋Ｈ缬心蛩峤Y(jié)石、尿尿酸>4.17mmol/d（700mg/d），可作出診斷。腎活檢顯示慢性腎小管-間質(zhì)病變，支持慢性尿酸鹽腎病的診斷；若證實腎小管或腎間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶可確診【CKD高尿酸血癥與高尿酸血癥腎損害

的鑒別診斷】血尿酸/54【高尿酸血癥的治療】

關于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點:

CRF所致高尿酸血癥常見，但痛風性關節(jié)炎和痛風石（包括尿酸結(jié)石）的發(fā)生率低，僅約為0.5%~1.0%。血肌酐升高與血尿酸升高不成比例。CRF患者若無細胞外容積的減少，通過增加殘留有功能的腎單位和腸道尿酸排出等原因，血尿酸多<594.8μmol/L（10mg/dl）。另外，此時腎皮質(zhì)、髓質(zhì)溶質(zhì)梯度己不復存在或顯著減弱，尿酸鹽沉積的可能性較小。故傳統(tǒng)的觀點不主張應用別嘌呤醇來預防尿酸腎病和痛風性關節(jié)的發(fā)生，CRF時促進尿酸排泄的藥物已屬無效和禁忌范圍。

【高尿酸血癥的治療】關于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點:55【高尿酸血癥的治療】近年來高尿酸血癥腎損害機理的看法及其意義

近年的大量研究結(jié)果顯示高尿酸血癥過度激活腎內(nèi)RAS，抑制NO的產(chǎn)生，產(chǎn)生腎小動脈血管內(nèi)皮細胞損傷，損傷腎小球血管的自身調(diào)節(jié)、引起腎皮質(zhì)收縮，導致腎小球高血壓，高尿酸血癥已成為腎臟疾病的獨立危險因素。此外，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關，也是心血管疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥腎損害并非僅因尿酸或尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)、腎小管或尿道所致，故不少腎臟病學者對上述傳統(tǒng)CRF患者高尿酸血癥處理思路提出異議。

【高尿酸血癥的治療】近年來高尿酸血癥腎損害機理的看法及其意義56【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)學:

別嘌呤醇延緩CKD患者腎功能惡化（循證醫(yī)學Ⅰ)

設計：54個有高尿酸血癥CKD(Scr120~400μmol/L)，隨機分成治療組(別嘌呤醇100~200mg/d)和對照組（繼續(xù)常規(guī)治療），隨訪12個月。*SCr≤150μmol/L別嘌呤醇200mg/d

結(jié)果：1.治療組4/25例（16%）、對照組12/26例（46.1%）,進入終點（Scr>40%↑和透析），P值=0.015’;2.治療組血尿酸從9.75±1.18mg/dl下降為5.88±1.01mg/dl，p值<0.001;3.SCr治療組為176±81μmol/L,對照組255±85μmol/L,p值<0.08;4.兩組血壓無差異。

作者結(jié)論：①別嘌呤醇顯著降低輕至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。②短期覌察對CKD患者有延緩腎功能惡化、保護腎功能作用。③仍需更多前瞻性的大規(guī)模的循證醫(yī)學臨床證據(jù)，并研究其長期療效。

SiuYP,etal.AmericanJournalofKidneyDisease2006;47(1):51-59【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)57【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)學:

別嘌呤醇對CKD進展和心血管風險的療效（循證醫(yī)學Ⅱ）設計：113例CKD患者，eGFR<60ml/min，隨機分為治療組（別嘌呤醇100mg/d）和對照組（繼續(xù)常規(guī)治療）,24個月隨訪。

結(jié)果：1.血尿酸和C反應蛋白治療組顯著性↓2.eGFR治療組↑1.3±1.3ml/min，對照↓3.3±1.2ml/min3.治療組減少心血管事件71%，減少住院風險率62%

結(jié)論：本研究顯示，對CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療可顯著降低血尿酸、可減輕炎癥反應，不受病人年齡、性別和糖尿病的影響別嘌呤醇治療可延緩腎功能的惡化，且可顯著減少CKD高尿酸血癥患者的心血管風險?！眛heseresultshavetobeconfirmedinlargeprospectivetrialsandarethebasisforahypothesisthatstillneedstobetest”GoicoecheaM,etal.(西班牙).ClinJAmSocNephrol2010Aug;5(8):1388-93【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)58【高尿酸血癥的治療】

4.慢性腎功能不全所致高尿酸血癥:

盡管仍需更大樣本、長時間療效觀察的循證醫(yī)學研究結(jié)果，但近年來對高尿酸血癥腎損害發(fā)病機理的研究和己有的臨床循證醫(yī)學研究結(jié)果顯示，對CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療是安全的（應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），對延緩腎功能惡化是有效的，并能減少心血管疾病風險。目前并沒有對CKD患者常規(guī)推薦應用別嘌呤醇降低高尿酸血癥，但近年來許多腎臟病學家建議對CKD高尿酸血癥患者則應予以治療，但要根據(jù)腎功能調(diào)整別嘌呤醇的劑量。此外，推薦更安全的減少攝入蛋白，限制富有高嘌呤的飲食的方法。抗高血壓氯沙坦(ARB)、促進腸道排泄尿酸的藥物(如活性炭類)、降血脂的非諾貝特(立平之）等也可考慮應用或輔助治療?！靖吣蛩嵫Y的治療】4.慢性腎功能不全所致高尿酸血癥:59高尿酸血癥引起腎臟損害及心血管損害的實驗研究和部分臨床研究高尿酸血癥引起腎臟損害及心血管損害60CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件61CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件62CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件63CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件64CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件65CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件66CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件67進展與思考

盡管血液中尿酸是一種抗氧化劑，近年來大量研究己證實高尿酸血癥其本身對腎臟和心血管系統(tǒng)有著直接的損傷作用，是腎臟疾病和心血管疾病惡化的獨立危險因素。高尿酸血癥預示高血壓、肥胖、腎臟疾病和糖尿病的發(fā)展。應用動物模型和細胞培養(yǎng)已經(jīng)從多方面深入闡述了尿酸誘發(fā)腎臟和心血管疾病的機制，部分臨床研究顯示降低血尿酸對腎臟和心血管疾病的有益療效。近年來不少腎臟病學者對傳統(tǒng)高尿酸血癥腎損害（尿酸腎病、痛風腎）的觀點：即高濃度尿酸鹽或尿酸在適宜條件下，析出結(jié)晶或形成結(jié)石沉積于腎間質(zhì)、腎小管和/或輸尿管的單一致病機理（機械性梗阻和沉積），認為是不全面的、甚至是有瑕疵的。許多學者認為，尿酸鹽經(jīng)結(jié)晶沉積常為局部、甚至未能發(fā)現(xiàn)，難以介釋彌漫性間質(zhì)-小管病變和腎小動脈硬化。研究還顯示尿酸腎病的急性腎衰動物實驗模型并無腎內(nèi)尿酸結(jié)晶，而是由高尿酸血癥誘發(fā)的細胞因子表達及其炎癥細胞浸潤所致。新的看法對制定全面、適當?shù)姆乐胃吣蛩嵫Y腎損害無疑是十分重要的。進展與思考盡管血液中尿酸是一種抗氧化劑，近年來大量研68進展與思考●因慢性腎功能不全時高尿酸血癥引起腎痛風性關節(jié)炎和痛風石（包括尿酸結(jié)石）及尿酸鹽沉積的可能性很小,故傳統(tǒng)的觀點不主張應用別嘌呤醇積極干預的觀點是值得商榷和爭鳴的。近年來對高尿酸血癥腎損害發(fā)病機理的研究和己有的臨床循證醫(yī)學研究結(jié)果顯示，對CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療是安全的（應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），對延緩腎功能惡化是有效的，并能減少心血管疾病風險。值得我們?nèi)L試、探索和總結(jié)，我們也期待著更大樣本、較長時間覌察的循證醫(yī)學證據(jù)?？傊陙硌芯拷Y(jié)果對傳統(tǒng)的高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機理增添許多內(nèi)容、甚至為完全嶄新的觀點，從而為高尿酸血癥腎損傷的防治賦于了新的思路和策略。需要我們?nèi)ニ妓?、研究，正確認識和有效處理好高尿酸血癥，延緩腎功能惡化和保護腎功能。進展與思考●因慢性腎功能不全時高尿酸血癥引起腎痛風性關節(jié)炎69CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件70【高尿酸血癥的治療】1.一般處理:控制飲食總熱量，限制或禁酒（特別是啤酒）和減少攝入富含嘌呤的食物（如動物內(nèi)臟、海鮮、肉湯），控制蛋白熱量應于1.0g/kg.d之內(nèi)。多吃蔬菜（少食豆類、菌類），避免長期高果糖飲食，多飲水使尿量保持在2000ml/d。應用碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉合劑堿化尿液，使尿pH維持在6.2~6.8;但不宜過分堿化使尿pH>7.0，以免鈣鹽沉積。避免誘發(fā)因素和積極治療引起高尿酸血癥相關疾病，如高血壓、高脂血癥和糖尿病等。慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類利尿劑?！靖吣蛩嵫Y的治療】1.一般處理:控制飲食總熱量71含高嘌呤的食物尤其是各種動物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心)、肉湯和啤酒等嘌呤含量極高，每100克中含150~1000毫克嘌呤。含高嘌呤的食物尤其是各種動物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心)、肉湯72食物中嘌呤含量的分類第一類：動物內(nèi)臟、肉湯（長時間燉熬）、啤酒、魚卵。第二類：大部分魚類、貝類、禽類和肉食；蔬菜中以豆類、干果、蘆筍、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量較高。第三類：牛奶、雞蛋、米及面制品、大部分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多屬堿性食物）。食物中嘌呤含量的分類第一類：動物內(nèi)臟、肉湯（長時間燉熬）、啤73【高尿酸血癥的治療】

2．高尿酸血癥的藥物治療（1）尿酸合成抑制劑：臨床上最常用黃嘌呤氧化酶抑制劑-別嘌呤醇來抑制尿酸合成、降低血尿酸。適宜于促進尿酸排出量無效或不能耐受者，已有尿酸結(jié)和/或痛風石形成者。別嘌呤醇初始劑量200~400mg/d，分二次服用；維持劑量為100~200mg/d。別嘌呤醇在體內(nèi)半衰期短，僅2~3小時，迅速氧化為有生物活性別黃嘌呤（axypurinol），其半衰期長達18~30小時。別嘌呤醇的10%及氧化產(chǎn)物-別黃嘌嶺的70%由腎排出，故腎功不全應調(diào)整劑量。與利尿劑（噻嗪類、呋塞米）合用導致藥物體內(nèi)蓄積，也需減少劑量。硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制劑，其代謝受別嘌呤醇的抑制(分解代謝減慢），它與別嘌呤醇合用務必減量至常用量25%。與CTX合用增加骨髓抑劑作用。主要副作用：皮疹、胃腸道反應、肝功損傷、骨髓抑制（少見<1%）,少數(shù)過敏性間質(zhì)性腎炎，甚至致死的超敏綜合征（hypersensititysyndrome）。

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療74【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與遺傳相關）

(1)尿酸清除過低：90%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸清除減少有關。其機制可能有：①腎小球濾過減少；②腎小管重吸收增加；③腎小管分泌減少。上述異常多與遺傳相關。

(2)尿酸生成過多：10%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸生成過多有關。其機制可能是內(nèi)源性尿酸生成過多，與促進尿酸生成過程的某些酶的數(shù)量和活性↑[如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）]和/或抑制尿酸生成的一些酶的數(shù)量和活性降低有關[如次黃嘌冷-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累積?、裥停。酶的功能缺陷和異常與基因變異有關，可為多基因或單基因，遺傳方式可常染色體隱性、顯性遺傳和性連鎖遺傳?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與75CKD患者高尿酸血癥診治的爭鳴和進展課件76【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療

（2）促進尿酸排泄藥物：阻止或減少腎小管的重吸收，從而增加尿酸的排泄。適用于尿尿酸排出在正常范圍之內(nèi)，腎功基本正常和無腎結(jié)石者的高尿酸血癥患者,以往有痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作者更為適宜。應用時應注意以下幾點：①保持足夠尿量和尿液堿化；②腫瘤放、化療時或組織大量溶解時急性高尿酸血癥，不宜用足量促尿酸排泄藥物；③不宜應用于痛風發(fā)作期；④Ccr<30ml/min和已有腎結(jié)石者不宜使用。

藥物：苯溴馬隆