2022兒童囊性纖維化營養(yǎng)管理(全文)

2022兒童囊性纖維化營養(yǎng)管理（全文）囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）是囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR）基因突變導(dǎo)致的一種多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳疾病，預(yù)后極差［1］。本病在高加索人中發(fā)病率高，但近年隨著對該病認識的提高及基因檢測技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)報道的CF病例也逐漸增多［2-3］。多種因素致CF兒童出生即開始出現(xiàn)營養(yǎng)不良問題，并持續(xù)存在，與肺功能下降及死亡密切相關(guān)［4-5］。美國、歐洲、澳大利亞和新西蘭等均已制定了CF患者營養(yǎng)管理指南［5-7］，隨著營養(yǎng)管理的干預(yù)，歐美CF患者的生存期已明顯延長。營養(yǎng)不良、胰腺功能不全在中國CF患者中并不少見［3］，因此，對確診CF兒童應(yīng)盡早制定個體化營養(yǎng)管理計劃，以改善我國CF兒童預(yù)后，延長生存期。但目前國內(nèi)尚缺乏CF兒童的營養(yǎng)管理指南及共識，臨床醫(yī)師對此認識不足，對許多營養(yǎng)問題了解相對較少。英國皇家布朗普頓醫(yī)院（RoyalBromptonHospital）是國際知名的CF診治中心。自1994年首次出版兒童CF照護臨床指南（以下稱指南）以來，已更新8次，新版于2020年更新，該指南已被世界50多個國家和地區(qū)應(yīng)用，該指南中對CF兒童的營養(yǎng)管理進行了詳細描述，可供臨床醫(yī)師參考。因此，本文就該指南中營養(yǎng)管理部分內(nèi)容進行解讀，以期提高臨床醫(yī)師對營養(yǎng)管理的認識，規(guī)范CF兒童的營養(yǎng)管理，最終改善我國CF兒童的預(yù)后。1CF兒童營養(yǎng)管理與評估對CF兒童進行營養(yǎng)干預(yù)有助于促進其正常生長發(fā)育。盡管不同CF兒童的能量需求差異很大,但大多數(shù)患兒需要攝入平均能量需求的120%~150%。對于食欲良好的CF兒童來說，很容易通過規(guī)律的膳食和零食來滿足營養(yǎng)需求；然而，對食欲不佳的兒童來說，則是一個巨大的挑戰(zhàn)。食欲不佳可能與多種因素有關(guān)，如肺功能下降或反復(fù)急性加重、慢性潛在感染、劇烈咳嗽、未經(jīng)治療的胃食管反流、情緒低落/抑郁、胃腸道紊亂［如便秘、遠端腸梗阻綜合征（DIOS）、腹脹或疼痛］、不喜歡高能量食物、和/或一些心理/行為因素。此外也有文獻報道，鼻竇炎、小腸細菌過度生長、便秘、CF的其他胃腸道并發(fā)癥、胰酶劑量不足及CF相關(guān)糖尿病等均會影響食欲［8-9］。指南指出CF兒童在增加熱卡攝入的同時，應(yīng)該鼓勵建立平衡和多樣化的飲食習(xí)慣，這有助于促進正常的飲食行為，避免后期的喂養(yǎng)困難。CF兒童的營養(yǎng)管理計劃應(yīng)該個體化制定，包括如何增加能量攝入和滿足高需求的實用性建議。營養(yǎng)管理計劃可能包括添加脂肪食品的建議（盡可能是健康類脂肪，如植物油、鱷梨、堅果、黃油等）或鼓勵添加蛋白質(zhì)。這些有助于提高膳食熱量。如果需要，可以服用處方營養(yǎng)補充劑。除了高熱量飲食，額外補充脂溶性維生素、液體和鹽分也非常重要。CF兒童脂溶性維生素（A、D、E和K）吸收不良很常見。確診的CF兒童均需及時補充，目的是達到正常的脂溶性維生素水平。伴胰腺功能不全的CF兒童需要終身服用。胰腺功能正常的兒童持續(xù)補充到至少5歲，之后仍需補充維生素D和維生素K，以防止影響骨代謝。維生素水平需要每年動態(tài)監(jiān)測，并根據(jù)需要調(diào)整劑量(表1）。對于胰腺功能正常的兒童要監(jiān)測維生素A和維生素E水平是否過高。CF患者均須攝入充足的水分，尤其在炎熱天氣及運動期間，要達到每天至少飲用所需的液體量。推薦在每日食物中添加鹽分，以補充額外丟失。對一些鹽分需求量高或不喜歡含鹽食物的患者，可以開具處方鹽分補充。1.1營養(yǎng)評估專業(yè)營養(yǎng)師要對CF兒童進行定期營養(yǎng)評估。每次訪視時，營養(yǎng)師均需評估生長情況、熱卡攝入量、胰酶用量以及進行健康宣教。每次門診隨診，均需要對所有CF兒童進行稱重和測量。1歲以下兒童需要脫掉衣物稱重，1歲以上兒童穿著輕薄衣服稱重。1歲以下的嬰兒需要測量頭圍。每次訪視后要將測量值繪制到恰當?shù)捏w重、身高和體重指數(shù)（BMI）生長曲線圖上。營養(yǎng)管理的目標是讓CF兒童達到正常的生長水平，讓CF嬰兒到2歲時達到非CF同齡兒童的身高體重百分位數(shù)，青少年的BMI達到第50百分位數(shù)（50th）。值得注意的是，對于成長中的兒童，不能單獨應(yīng)用BMI作為評估指標，需要綜合評估身高和體重百分位數(shù)的趨勢，否則不能及時發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩。盡管英國各地對CF患者的營養(yǎng)篩查方法相似，但對于如何更好地評估或識別CF兒童的生長遲緩或營養(yǎng)不良，目前尚無共識。既往曾廣泛應(yīng)用體重/身高百分比，但在實踐中，會對具備以下幾種情況的CF兒童重點評估：（1）難以恢復(fù)至出生體重的嬰兒、體重百分位數(shù)長期波動在早期階段的嬰兒和具有持續(xù)消化道癥狀的兒童；（2）體重百分位數(shù)呈急性或慢性長期下降趨勢，這種慢性下降趨勢往往容易被忽視；（3）BMI<25th，注意存在營養(yǎng)不良的風險，需要關(guān)注身高和體重增長趨勢。嬰兒至少每1~2個月進行一次評估，年齡較大的兒童和青少年每2~3個月進行一次評估。目前營養(yǎng)不良很少單獨表現(xiàn)為線性生長不良，因此，如果發(fā)現(xiàn)CF兒童出現(xiàn)身高百分位數(shù)增長緩慢，則需轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌科。對于無法解釋的發(fā)育遲緩兒童，需要評估以下幾個方面：（1）吸收不良，如胰酶劑量、糞便顯微鏡下可見脂肪球。任何標記為“胰腺功能正?！钡膬和瘧?yīng)再次檢測糞彈性蛋白酶；（2）每日食物的熱卡攝入量；（3）血清維生素A、D和E水平；（4）尿液和血清電解質(zhì)。如果尿鈉濃度低于mmol/L，則表明身體總鈉含量較低，需要進行補充，以促進體重增長。但對于3個月以下嬰兒，由于其生理特點，尿鈉含量低，故無需常規(guī)檢測，但這些嬰兒如果體重不增，可補充鈉鹽；（5）CF相關(guān)糖尿病評估；（6）胃腸道因素，如乳糖不耐受、乳糜瀉、炎性腸病、賈第鞭毛蟲病或短腸綜合征（以前做過腸道手術(shù)的患者）必須排除；（7）嬰兒需要考慮牛奶蛋白過敏；（8）心理健康狀況評估（CF兒童體重下降或不增的評估流程見1）。1.2再喂養(yǎng)綜合征再喂養(yǎng)綜合征是指在長期饑餓后提供再喂養(yǎng)(包括經(jīng)口攝食、腸內(nèi)或腸外營養(yǎng))所引起的、與代謝異常相關(guān)的一組表現(xiàn),包括嚴重水電解質(zhì)失衡、葡萄糖耐受性下降和維生素缺乏等［10］。本指南指出，如果伴嚴重營養(yǎng)不良的CF兒童收住院治療，一旦通過治療肺部或腹部癥狀讓患者病情好轉(zhuǎn)后，不要進食過多，否則將會發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征。如果腸內(nèi)喂養(yǎng)速度過快，也會出現(xiàn)這種情況。再喂養(yǎng)綜合征可見于再次進食的神經(jīng)性厭食癥患者，表現(xiàn)為因膈肌收縮功能受損、水腫、腹水和心力衰竭導(dǎo)致的呼吸困難；伴有低磷血癥、低鎂血癥和低鉀血癥［11］。重新進食的方法可參考Sachs等［11］在2015年發(fā)表的文章“飲食失調(diào)”。胰酶替代治療中的注意事項在北歐，約90%的CF患者存在胰腺功能不全。最有效的確診方法是測定糞彈性蛋白酶，在胰腺功能不全的CF患者中含量很低。該方法不受服用胰酶補充治療的影響，主要由于檢測的是人源性彈性蛋白酶，而胰酶替代治療藥物多為豬源性。糞彈性蛋白酶正常值>200μg/g，輕度/中度胰腺功能不全為100~200μg/g，嚴重胰腺功能不全<100μg/g，伴胰腺功能不全的CF患者通常<15μg/g。但在足月嬰兒中，糞彈性蛋白酶水平預(yù)計在出生第3天才達到正常水平，妊娠不足28周的嬰兒在出生2周時才達到正常水平，因此，在此期之前不應(yīng)進行糞彈性蛋白酶檢測。在未獲得糞彈性蛋白酶檢測值時，通過顯微鏡檢查糞便脂肪球，或許能作為胰酶替代治療的早期指標。雖然一些嬰兒最初可能胰腺功能正常，但隨著時間的推移，會出現(xiàn)胰腺功能不全。約90%的CF兒童在12個月時將出現(xiàn)胰腺功能不全。因此，隨著年齡增長，如果CF兒童出現(xiàn)脂肪瀉、腹脹、食欲減退、惡心、厭食油膩或體重增長緩慢時，需注意是否出現(xiàn)胰腺功能不全。如果新生兒篩查時胰腺功能正常，在3個月和1歲時要檢測糞彈性蛋白酶。如果結(jié)果在輕至中度范圍內(nèi)（100~250μg/g）或有臨床癥狀，則需要盡快重新檢測。年后，必要時進行復(fù)測。不同CF兒童胰酶需求量存在很大差異，需要分析攝食情況或癥狀后再進行評估和劑量調(diào)整。出現(xiàn)腹部癥狀和大便異常（如脂肪瀉、呈蒼白/灰色或黃色、稀便等）提示胰酶劑量不足。如果出現(xiàn)臨床癥狀或發(fā)育遲緩，糞便脂肪球檢測可能有提示作用。服用所有含有脂肪和蛋白質(zhì)的膳食、零食和飲料時均應(yīng)服用胰酶。而攝入一些僅含糖分/碳水化合物，包括水果（鱷梨除外）、蔬菜、糖、果醬、蜂蜜、糖漿、果汁、汽水、南瓜、冰糕、水果棒棒糖、果凍、硬糖、果汁補充劑時，不需要補充胰酶。3歲以下兒童胰酶劑型為腸溶微粒，服用時需加入少量蘋果泥（剛好足夠懸浮顆粒），不得將胰酶顆?；烊肱浞侥袒蛏攀持校驗檫@樣會導(dǎo)致胰酶在到達小腸之前就被激活，在胃酸中變性，使胰酶失效。此外，胰酶顆粒不易咀嚼，可導(dǎo)致口腔和牙齦潰瘍，阻礙CF兒童進食。盡可能鼓勵2~5歲的兒童選擇吞服胰酶膠囊，可以在餐前服用。但目前關(guān)于明確的服用時間，尚無定論，可在餐前、餐中或餐后服用。但服用20~30min內(nèi)效果最佳，應(yīng)鼓勵在這段時間完成進餐。但是這種進餐方式并不適用于所有CF兒童，因此可在主餐和加餐分配胰酶劑量，使之效果較佳。本指南推薦的胰酶起始劑量見表2。在吸收不良癥狀消失并達到正常生長水平之前，應(yīng)逐漸增加劑量。在開始服用Creon胰酶替代藥物時，有些嬰兒可能會出現(xiàn)便秘，臨床需要注意。本指南建議劑量（脂肪酶用量）不要超過10000IU/kg。然而，臨床中發(fā)現(xiàn)許多嬰兒和兒童可能需要更高的胰酶劑量來控制吸收不良癥狀，尤其是在嬰兒期和青春期等快速生長階段。當兒童服用高劑量胰酶［如脂肪酶用量>15000IU/（kg·d）］時，臨床需評估是否存在其他影響吸收的因素。胰酶劑量過大會引起肛周刺激，可以應(yīng)用護臀膏來防止疼痛。劑量更大時，極少數(shù)CF兒童可能會出現(xiàn)高尿酸血癥。如果需要更高劑量的胰酶，可以通過使用質(zhì)子泵抑制劑PPI或H2受體拮抗劑來減少胃酸分泌，從而提高胰酶活性。胰酶替代療治療已被明確證明能有效改善CF兒童營養(yǎng)狀況及肺功能。但多數(shù)胰酶開始給予治療的時間主觀性強，尚無明確的開始補充時間［12］。如果患者明確有2個與胰腺功能不全有關(guān)的CFTR基因突變或存在胰腺功能不全的客觀證據(jù)，應(yīng)采用胰酶替代治療，并根據(jù)癥狀等調(diào)整劑量。目前許多CF中心會給予CF患者過多劑量的胰酶，這會引發(fā)嚴重結(jié)腸纖維化［13］。嬰兒出生第1個月由于熱卡需求高，短期內(nèi)胰酶總量（脂肪酶用量）可>10000IU/(kg·d)。目前尚無相關(guān)研究證實其不良反應(yīng)，可能短期應(yīng)用無害［6］。鈉鹽補充CF兒童隨汗液會丟失大量的鹽分，因此鈉需求量較高，尤其是在炎熱天氣、運動、健康狀況不佳的時期，以及存在額外的液體丟失（如腹瀉和高輸出量造瘺口）時，機體儲備的鈉鹽會迅速耗盡，所以應(yīng)該鼓勵這些兒童在飲食中添加額外的鹽分。鈉對生長和維持水合作用至關(guān)重要。歐洲和英國指南并不建議常規(guī)補充，而是鼓勵個體化的補充方法。目前的建議是在炎熱天氣和運動時以及快速生長的嬰兒補充鈉鹽。然而，越來越多證據(jù)表明一些中心（包括澳大利亞和美國）已對CF兒童常規(guī)補充鈉鹽，證明鈉鹽補充對小嬰兒的追趕性生長有益，但尚缺乏證據(jù)支持。由于母乳（15mg/100mL或0.65mmol/100mL）和標準嬰兒配方奶粉（17~24mg/100mL，0.7~1.0mmol/100mL）中的鈉含量較低，嬰兒更容易耗盡鈉鹽儲備。研究表明，小嬰兒無論體內(nèi)總鈉或血清鈉水平如何，鈉清除率都很低，因此，不能將檢測的尿鈉水平作為評判是否缺鈉的指標。如果存在生長發(fā)育的問題，無論尿鈉檢測水平如何，都應(yīng)補充鈉鹽。目前推薦兒童鈉鹽補充劑量為1~2mmol/kg。經(jīng)口營養(yǎng)支持發(fā)育遲緩兒童應(yīng)用的處方補充產(chǎn)品多種多樣，大部分是飲料和營養(yǎng)強化劑。恰當?shù)娘嬍匙稍兒罂梢蚤_始服用營養(yǎng)補充劑。除急性感染或考慮應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)的情況外，通常營養(yǎng)補充劑的攝入量不應(yīng)超過平均攝入量的20%。過量食用可能會影響食欲，減少正常食物中的營養(yǎng)吸收。營養(yǎng)補充劑可以在兩餐之間或晚上服用。父母可以用新的方式使用營養(yǎng)補充劑（如在烹飪過程中使用），來增加攝入量，避免味覺疲勞。指南指出遵醫(yī)囑短期服用營養(yǎng)補充劑可大大提高營養(yǎng)補充劑的作用。有研究報道，口服營養(yǎng)補充劑（ONS）可以在CF兒童中常規(guī)應(yīng)用，對于肺功能和營養(yǎng)狀況較差的患者，使用ONS可以提高體內(nèi)的脂溶性維生素水平［14］。腸內(nèi)營養(yǎng)支持僅有少數(shù)患者需要通過腸內(nèi)營養(yǎng)來提供長期的“強化”營養(yǎng)支持。胃造口術(shù)有助于穩(wěn)定和促進體重恢復(fù)，防止持續(xù)體重下降影響CF兒童線性增長。應(yīng)盡早開始探討胃造口術(shù)喂養(yǎng)是否適用于某些CF患兒并從中獲益，以避免因延誤應(yīng)用導(dǎo)致營養(yǎng)不良。近幾十年，因為人們越來越意識到營養(yǎng)CF兒童中的重要性，給予了盡早干預(yù)，以及新生兒篩查項目的實施，所以胃造口術(shù)的應(yīng)用有所下降。如果CF兒童生長曲線圖中體重進行性下降，則應(yīng)考慮胃造口術(shù)，盡管存在以下情況：（1）強化膳食支持，反復(fù)試圖提高膳食攝入量，包括恰當?shù)娘嬍痴{(diào)整和給予高能量營養(yǎng)補充劑；（2）控制吸收不良（考慮胰腺外分泌不足以外的原因）；（3）與治療同時進行；（4）呼吸道疾病得到最佳控制；（5）臨床心理學(xué)家參與；（6）排除其他疾病，尤其是囊性纖維化相關(guān)糖尿?。–FRD）和假巴特綜合征。對于營養(yǎng)不良和肺功能惡化的患者，不要過晚應(yīng)用胃造口術(shù)，否則可能會增加手術(shù)風險。應(yīng)該做以下檢查來評估，如動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）、尿鈉、血電解質(zhì)、甲狀腺功能、乳糜瀉篩查（抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgG和IgA；肌內(nèi)膜抗體）、血清總IgG/IgA、紅細胞沉降率和糞鈣衛(wèi)蛋白。糞鈣衛(wèi)蛋白顯著升高提示炎性腸病（>500μg/g，尤其是>1μg/g）；如果正常（<75μg/g），可排除炎性腸病。CF兒童的糞鈣衛(wèi)蛋白水平升高，這主要與胰腺功能不全、CFRD、PPI的應(yīng)用以及CF相關(guān)腸病相關(guān)［15］。研究報道糞鈣衛(wèi)蛋白不僅可作為檢測胃腸道炎癥的可靠指標，而且與CF患者的疾病嚴重程度相關(guān)［16］。對存在行為喂養(yǎng)困難的兒童行胃造口術(shù)需謹慎，因為對這些兒童來說，胃造口術(shù)并不能解決其喂養(yǎng)困難問題。如果未解決行為喂養(yǎng)困難，即使在胃造口術(shù)后也可能會繼續(xù)影響患者喂養(yǎng)。在早期，醫(yī)師應(yīng)向患者和家長介紹胃造口術(shù)的概念，這也是一般營養(yǎng)支持教育的一部分。當決定行胃造口術(shù)時，要向患兒和家長介紹潛在的益處，如促進生長、及時進入青春期、緩解家庭壓力和提高患兒整體健康水平。讓患兒和家長與已經(jīng)放置導(dǎo)管的患兒進行交談，對提高依從性非常有用。與其他書面信息一起，感官上接觸胃造口模型是一種非常有效的視覺輔助方法。胃造口術(shù)后，身體外觀形象可能是一個問題，尤其對青春期女童。及早識別到這個問題的存在，并盡早安排咨詢至關(guān)重要。但不能因父母或?qū)I(yè)人員的拖延而延遲胃造口術(shù)的時間，因為后期若營養(yǎng)不良和呼吸功能下降會增加手術(shù)和麻醉的風險。并發(fā)胃食管反流的CF兒童需行pH值測定，因為胃造口術(shù)可能會加重反流，或給予尼森胃底折疊術(shù)。美國囊性纖維化基金會關(guān)于CF患者使用腸道喂養(yǎng)的指南提出［17］，腸內(nèi)喂養(yǎng)可以通過鼻飼管、胃造口管或空腸造口管實現(xiàn)。腸道造口管的選擇和置入技術(shù)取決于不同CF中心的條件。鼻飼管更適用于短期的自主性較強患兒的營養(yǎng)支持。胃造口管對于需要長期腸內(nèi)營養(yǎng)素的患兒更為適用?？漳c造口管可用于存在嚴重胃食管反流的患兒。對每位患兒均應(yīng)個體化評估，并根據(jù)他們的營養(yǎng)需求選擇最佳的喂養(yǎng)方案。20%~30%的平均攝入熱量通過導(dǎo)管補充。喂養(yǎng)方案要確保符合患兒的生活方式。經(jīng)胃造口喂養(yǎng)通常需要夜間通過輸注泵連續(xù)輸注8~10h，目的是讓患兒在上午物理治療前休息1~2h。日間鼓勵經(jīng)口攝食。偶爾也會在日間通過胃造口補充額外食物，尤其是在急性疾病期間。每周允許休息一晚，這有助于增加依從性，尤其是青少年。如果給予標準的聚合食物，多數(shù)伴胰腺功能不全的CF兒童都會體重增加。同時須給予適量的胰酶。營養(yǎng)師通常建議患兒在喂養(yǎng)前服用1/2~1/3的劑量的胰酶，喂養(yǎng)后給予剩余劑量的胰酶。不建議在夜間叫醒孩子給予補充胰酶。如果持續(xù)存在吸收不良和體重不增的問題，那么將考慮使用含有水解蛋白質(zhì)和中鏈脂肪酸（MCT）的食物。由于這些食物的性質(zhì)，患兒可能需要補充較低劑量的胰酶即可，但也并非總是如此。CF患兒不常給予含纖維的食物。囊性纖維化基金會腸道喂養(yǎng)指南指出［17］，預(yù)消化勻漿或水解營養(yǎng)配方液可以用于空腸喂養(yǎng)。標準的腸內(nèi)喂養(yǎng)配方液(完全蛋白質(zhì)、長鏈脂肪酸)易被耐受。高熱量的配方液(1.5~2.0kcal/mL)通常用于提供充足的能量。夜間喂養(yǎng)也被提倡以促進一天中正常的飲食結(jié)構(gòu)。30%~50%的預(yù)估能量需求可以在夜間提供。胰酶替代治療可以在腸內(nèi)喂養(yǎng)時進行。但夜間喂養(yǎng)的最佳劑量尚不清楚。提倡健康的喂養(yǎng)行為對父母進行的快速調(diào)查均顯示CF兒童在飲食習(xí)慣和偏好上存在諸多差異。確保CF兒童攝入足夠營養(yǎng)可能是個巨大挑戰(zhàn)。原因很多，如進食期間或進食后患兒感到不適；嬰兒早期胃食管反流的發(fā)生率較高；在喂養(yǎng)之前或之后服用處方藥（包括胰酶）；CF團隊常把重點放在增加營養(yǎng)和液體攝入上。喂養(yǎng)困難在CF患兒中很常見，有證據(jù)表明