疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)課件

第十一章

疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)12/29/20221整理課件第十一章

疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)12/29/20221整理人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關(guān)蛋白質(zhì)及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用異常。疾病本質(zhì)是蛋白質(zhì)功能紊亂，是各種原因引起蛋白質(zhì)質(zhì)和量的改變。12/29/20222整理課件人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管基因結(jié)構(gòu)的改變；受細(xì)胞調(diào)節(jié)因素或其它因素影響使基因表達發(fā)生改變；外來的致病基因；蛋白質(zhì)翻譯后加工及降解發(fā)生變化。疾病產(chǎn)生的分子機制12/29/20223整理課件基因結(jié)構(gòu)的改變；疾病產(chǎn)生的分子機制12/29/20223整理第一節(jié)基因結(jié)構(gòu)改變與疾病

一、基因突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化12/29/20224整理課件第一節(jié)基因結(jié)構(gòu)改變與疾病12/29/20224整理課件自發(fā)性復(fù)制錯誤堿基脫落或部分脫落活性氧族物理因素紫外線電離輻射化學(xué)因素烷化劑堿基類似物修飾劑DNADNA突變的原因病原生物基因的整合12/29/20225整理課件自發(fā)性復(fù)制錯誤物理因素紫外線化學(xué)因素烷化劑DNADNA突變的一、基因突變的類型點突變是單個堿基的替換缺失是一個或多個核苷酸的丟失插入是一個或多個核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列染色體位置的改變基因突變還分為配子突變與體細(xì)胞突變動態(tài)突變指串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)隨世代的傳遞而改變12/29/20226整理課件一、基因突變的類型點突變是單個堿基的替換12/29/2022脆性X綜合癥強直性肌營養(yǎng)不良3′非翻譯區(qū)CTG拷貝數(shù)過度增加；Huntington舞蹈病編碼區(qū)CAG拷貝數(shù)過度增加；Friedreich共濟失調(diào)癥內(nèi)含子CAA拷貝數(shù)過度增加。CCG拷貝數(shù)過度增加12/29/20227整理課件脆性X綜合癥強直性肌營養(yǎng)不良3′非翻譯區(qū)CTG拷脆性X綜合征

“CCG”重復(fù)發(fā)生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5′非翻譯區(qū)，拷貝數(shù)不穩(wěn)定。8~50拷貝(正常人)52~200拷貝(攜帶者)200~1000拷貝(患者)12/29/20228整理課件脆性X綜合征“CCG”重復(fù)發(fā)生在FMR1（脆性X智力低下基（一）遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)1.錯義突變(missensemutation)2.無義突變(nonsensemutation)3.同義突變(consensemutation)4.移碼突變(frame-shiftmutation)12/29/20229整理課件（一）遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)1.錯義突變(1.錯義突變（missensemutation）指DNA改變后mRNA中相應(yīng)密碼子發(fā)生改變,編碼另一種氨基酸,使蛋白質(zhì)中的氨基酸發(fā)生改變。

有些錯義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性,不表現(xiàn)出明顯的表型效應(yīng)。12/29/202210整理課件1.錯義突變（missensemutation）指DN2.無義突變(nonsensemutation)UUA(亮氨酸)UAAUAC(酪氨酸)UAGUAG、UGA、UAA終止密碼子12/29/202211整理課件2.無義突變(nonsensemutation)UU3.同義突變(synonymousmutation)：密碼子發(fā)生改變,所編碼的氨基酸不變。例如：CUU

CUC

CUG→亮氨酸12/29/202212整理課件3.同義突變(synonymousmutation)：密4.移碼突變CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer

TGACTCCTGAGGAGAAGTCT

TGACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuLeuLeuArgArgSer插入或缺失帶來的無義突變CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer12/29/202213整理課件4.移碼突變CTGACTCCTGAGGAGAAG（二）基因突變影響hnRNA剪接

基因突變發(fā)生在hnRNA一級結(jié)構(gòu)上特定的剪接位點，形成新的剪接位點或使正常剪接位點消失，導(dǎo)致hnRNA剪接錯誤，產(chǎn)生異常的mRNA，最終產(chǎn)生異常的蛋白表達產(chǎn)物，導(dǎo)致疾病發(fā)生。12/29/202214整理課件（二）基因突變影響hnRNA剪接基因真核生物基因的剪接位點：由內(nèi)含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及內(nèi)含子和外顯子內(nèi)的其它調(diào)控元件共同決定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?是否12/29/202215整理課件真核生物基因的剪接位點：EXON1INTRON1EXON2ECFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2PlasmaticmembraneNormalsplicingAberrantsplicingmRNACFTRExonsCFTRexon9aberrantsplicing12/29/202216整理課件CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAAT三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)改變，進而改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)。12/29/202217整理課件三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病結(jié)構(gòu)基因變1.血紅蛋白病(hemoglobinopathy)

（一）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化引起的疾病

是一組由于血紅蛋白(Hb)遺傳缺陷引起的疾病。異常血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常；地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成障礙。12/29/202218整理課件1.血紅蛋白病(hemoglobinopathy)（鐮刀形細(xì)胞貧血癥12/29/202219整理課件鐮刀形細(xì)胞貧血癥12/29/202219整理課件2.家族性高膽固醇血癥

一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征為低密度脂蛋白（LDL）-膽固醇水平明顯升高，可出現(xiàn)黃色瘤和動脈硬化癥。

病因：肝臟表面特異性的LDL-受體數(shù)目減少或缺乏，導(dǎo)致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽固醇的清除能力下降，進而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇水平升高。12/29/202220整理課件2.家族性高膽固醇血癥12/29/202220整理課件1.配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域2.EGF前體結(jié)構(gòu)域3.含糖基結(jié)構(gòu)域4.跨膜結(jié)構(gòu)域5.胞液結(jié)構(gòu)域LDL受體ABNH2Cys1234567CCOOH12/29/202221整理課件1.配體結(jié)合2.EGF前體3.含糖基4.跨膜結(jié)構(gòu)域5.胞液結(jié)（二）蛋白質(zhì)合成量變化引起的疾病12/29/202222整理課件（二）蛋白質(zhì)合成量變化引起的疾病12/29/202222整理

珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調(diào)控,表現(xiàn)為以下特點：組織特異性發(fā)育階段特異性協(xié)同性12/29/202223整理課件珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調(diào)控α-地貧基因缺失類型12/29/202224整理課件α-地貧基因缺失類型12/29/202224整理課件β珠蛋白基因突變抑制β珠蛋白合成，引起β-地貧第17位賴氨酸密碼子AAG(Lys)→TAG,發(fā)生無義突變,引起β0地貧;β珠蛋白基因的編碼順序內(nèi)插入或缺失1、２、４或７個核苷酸,會使突變點以后的讀碼框遭到破壞,往往造成β-珠蛋白肽鏈合成提前終止，而引起β0地貧。12/29/202225整理課件β珠蛋白基因突變抑制β珠蛋白合成，引起β-地貧第17位賴氨酸四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化

順式作用元件的基因突變，會降低β珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄,使β珠蛋白合成減少,引起β+-地貧。TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位點的點突變。CAATTATACAPPolyA尾130311041051465′3′IVSⅠIVSⅡIS12/29/202226整理課件四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化順式作用元件的基啟動子和外顯子1之間大于10kb的缺失;另一種是啟動子和外顯子1之間大于6kb的缺失。兩種突變都使LDL受體基因的表達能力完全喪失。LDL受體啟動子變異12/29/202227整理課件啟動子和外顯子1之間大于10kb的缺失;LDL受體啟動子變異一些內(nèi)含子的變異也會影響蛋白質(zhì)的合成,使體內(nèi)相應(yīng)蛋白質(zhì)含量減少或缺失。

ApoB100基因內(nèi)含子第一個堿基會發(fā)生G→T突變,會影響ApoB100mRNA正常剪切。12/29/202228整理課件一些內(nèi)含子的變異也會影響蛋白質(zhì)的合成,使體內(nèi)相應(yīng)蛋白第二節(jié)細(xì)胞間信號異常與疾病

人體各細(xì)胞間通過激素、神經(jīng)遞質(zhì)、旁分泌信號等保持細(xì)胞間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)彼此的代謝。基因表達也受到細(xì)胞間信號的調(diào)控。12/29/202229整理課件第二節(jié)細(xì)胞間信號異常與疾病人體各細(xì)胞間AFP接受異常細(xì)胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的重要因素胚胎發(fā)育過程中,AFP增強子激活,而沉寂子處于抑制狀態(tài)。胎兒出生后,AFP沉寂子處于活化狀態(tài),阻礙增強子的啟動效應(yīng)。異常細(xì)胞增殖信號作用,c-myc、c-fos、c-jun等癌基因表達異常增加,其表達產(chǎn)物與AFP基因順式作用元件結(jié)合,激活A(yù)FP基因表達。12/29/202230整理課件AFP接受異常細(xì)胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的胚胎發(fā)育過程中,粉塵刺激→肺支氣管上皮、肺泡巨噬細(xì)胞活化→分泌TGF-β1→刺激成纖維細(xì)胞→促細(xì)胞分裂和ECM蛋白基因表達→ECM增加→矽肺發(fā)生由于長期吸入大量含游離二氧化硅粉塵可引起以肺纖維化為主要病變的疾病12/29/202231整理課件粉塵刺激→肺支氣管上皮、肺泡巨噬細(xì)胞活化→分泌TGF第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)因素導(dǎo)致基因

表達異常引起疾病異常的細(xì)胞內(nèi)信號持續(xù)高血糖引起的糖尿病心肌病高血糖→DAG↑→PKC激活→ACE活化→AngⅡ↑→心肌重塑、心肌肥大。12/29/202232整理課件第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)因素導(dǎo)致基因

表達異常引起疾病異DNA甲基化異常hCG5′轉(zhuǎn)錄起始區(qū)低甲基化→非滋養(yǎng)層細(xì)胞hCG↑→與受體結(jié)合→激活cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑→惡性腫瘤發(fā)生12/29/202233整理課件DNA甲基化異常12/29/202233整理課件白化病Albinism

第四節(jié)

翻譯后加工運輸障礙與疾病12/29/202234整理課件白化病Albinism第四節(jié)

翻譯后加工運輸障礙與酪氨酸酶與Ⅰ型泛發(fā)性白化病酪氨酸酶催化結(jié)構(gòu)域點突變可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失,黑色素合成減少或不能合成,導(dǎo)致Ⅰ型泛發(fā)性白化病;酪氨酸酶催化結(jié)構(gòu)域以外的點突變導(dǎo)致色素缺失,蛋白質(zhì)不能正確折疊，不能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出而滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng),無法完成其成熟及運輸過程。12/29/202235整理課件酪氨酸酶與Ⅰ型泛發(fā)性白化病酪氨酸酶催化結(jié)構(gòu)域點突變可以使酪蛋白轉(zhuǎn)運異常酪氨酸酶P蛋白高爾基體

黑色素體P蛋白基因突變黑色素合成障礙引起Ⅱ型泛發(fā)性白化病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酪氨酸酶與Ⅰ型泛發(fā)性白化病12/29/202236整理課件蛋白轉(zhuǎn)運異常酪氨酸酶P蛋白高爾基體黑色素體P蛋白基因突變黑蛋白質(zhì)降解途徑溶酶體途徑：降解細(xì)胞吞入的蛋白質(zhì)泛素-蛋白酶體途徑：降解胞內(nèi)泛素化的蛋白質(zhì)泛素(ubiquitin,Ub)E1(特異性泛素激活酶)E2(泛素結(jié)合酶),E3(泛素連接酶)蛋白酶體(proteasome)第五節(jié)

蛋白質(zhì)降解異常與疾病12/29/202237整理課件蛋白質(zhì)降解途徑第五節(jié)

蛋白質(zhì)降解異常與疾病12/29泛素—蛋白酶體途徑12/29/202238整理課件泛素—蛋白酶體途徑12/29/202238整理課件泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活性被異常抑制或激活均可導(dǎo)致機體紊亂。2004年諾貝爾化學(xué)獎12/29/202239整理課件泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活性被異常抑制或激活均可導(dǎo)致機體紊高血脂:載脂蛋白的過度降解泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在維持正常載脂蛋白含量中起到重要的作用，該系統(tǒng)功能障礙，會導(dǎo)致載脂蛋白含量異常。如：ApoAI,ApoB100,ApoE,etc.12/29/202240整理課件高血脂:載脂蛋白的過度降解泛素-蛋白酶體系統(tǒng)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）抑制蛋白酶體活性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的疾病。表現(xiàn)為近期記憶力降低,持續(xù)性智能衰退、失語、判斷推理能力喪失以及運動障礙等。神經(jīng)病理組織學(xué)特征是老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),β-淀粉樣蛋白在老年斑的形成過程中起十分重要的作用。12/29/202241整理課件阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD第六節(jié)病原微生物基因引起的疾病感染引起機械或生物學(xué)損傷；爭奪營養(yǎng)造成營養(yǎng)缺乏；素引起細(xì)胞代謝功能異常；基因整合到宿主基因組，造成基因結(jié)構(gòu)改變和表達異常。12/29/202242整理課件第六節(jié)病原微生物基因引起的疾病感染引起機械或生物學(xué)損傷謝謝！12/29/202243整理課件謝謝！12/29/202243整理課件第十一章

疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)12/29/202244整理課件第十一章

疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)12/29/20221整理人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關(guān)蛋白質(zhì)及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用異常。疾病本質(zhì)是蛋白質(zhì)功能紊亂，是各種原因引起蛋白質(zhì)質(zhì)和量的改變。12/29/202245整理課件人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管基因結(jié)構(gòu)的改變；受細(xì)胞調(diào)節(jié)因素或其它因素影響使基因表達發(fā)生改變；外來的致病基因；蛋白質(zhì)翻譯后加工及降解發(fā)生變化。疾病產(chǎn)生的分子機制12/29/202246整理課件基因結(jié)構(gòu)的改變；疾病產(chǎn)生的分子機制12/29/20223整理第一節(jié)基因結(jié)構(gòu)改變與疾病

一、基因突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化12/29/202247整理課件第一節(jié)基因結(jié)構(gòu)改變與疾病12/29/20224整理課件自發(fā)性復(fù)制錯誤堿基脫落或部分脫落活性氧族物理因素紫外線電離輻射化學(xué)因素烷化劑堿基類似物修飾劑DNADNA突變的原因病原生物基因的整合12/29/202248整理課件自發(fā)性復(fù)制錯誤物理因素紫外線化學(xué)因素烷化劑DNADNA突變的一、基因突變的類型點突變是單個堿基的替換缺失是一個或多個核苷酸的丟失插入是一個或多個核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列染色體位置的改變基因突變還分為配子突變與體細(xì)胞突變動態(tài)突變指串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)隨世代的傳遞而改變12/29/202249整理課件一、基因突變的類型點突變是單個堿基的替換12/29/2022脆性X綜合癥強直性肌營養(yǎng)不良3′非翻譯區(qū)CTG拷貝數(shù)過度增加；Huntington舞蹈病編碼區(qū)CAG拷貝數(shù)過度增加；Friedreich共濟失調(diào)癥內(nèi)含子CAA拷貝數(shù)過度增加。CCG拷貝數(shù)過度增加12/29/202250整理課件脆性X綜合癥強直性肌營養(yǎng)不良3′非翻譯區(qū)CTG拷脆性X綜合征

“CCG”重復(fù)發(fā)生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5′非翻譯區(qū)，拷貝數(shù)不穩(wěn)定。8~50拷貝(正常人)52~200拷貝(攜帶者)200~1000拷貝(患者)12/29/202251整理課件脆性X綜合征“CCG”重復(fù)發(fā)生在FMR1（脆性X智力低下基（一）遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)1.錯義突變(missensemutation)2.無義突變(nonsensemutation)3.同義突變(consensemutation)4.移碼突變(frame-shiftmutation)12/29/202252整理課件（一）遺傳密碼突變二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng)1.錯義突變(1.錯義突變（missensemutation）指DNA改變后mRNA中相應(yīng)密碼子發(fā)生改變,編碼另一種氨基酸,使蛋白質(zhì)中的氨基酸發(fā)生改變。

有些錯義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性,不表現(xiàn)出明顯的表型效應(yīng)。12/29/202253整理課件1.錯義突變（missensemutation）指DN2.無義突變(nonsensemutation)UUA(亮氨酸)UAAUAC(酪氨酸)UAGUAG、UGA、UAA終止密碼子12/29/202254整理課件2.無義突變(nonsensemutation)UU3.同義突變(synonymousmutation)：密碼子發(fā)生改變,所編碼的氨基酸不變。例如：CUU

CUC

CUG→亮氨酸12/29/202255整理課件3.同義突變(synonymousmutation)：密4.移碼突變CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer

TGACTCCTGAGGAGAAGTCT

TGACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuLeuLeuArgArgSer插入或缺失帶來的無義突變CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer12/29/202256整理課件4.移碼突變CTGACTCCTGAGGAGAAG（二）基因突變影響hnRNA剪接

基因突變發(fā)生在hnRNA一級結(jié)構(gòu)上特定的剪接位點，形成新的剪接位點或使正常剪接位點消失，導(dǎo)致hnRNA剪接錯誤，產(chǎn)生異常的mRNA，最終產(chǎn)生異常的蛋白表達產(chǎn)物，導(dǎo)致疾病發(fā)生。12/29/202257整理課件（二）基因突變影響hnRNA剪接基因真核生物基因的剪接位點：由內(nèi)含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及內(nèi)含子和外顯子內(nèi)的其它調(diào)控元件共同決定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?是否12/29/202258整理課件真核生物基因的剪接位點：EXON1INTRON1EXON2ECFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2PlasmaticmembraneNormalsplicingAberrantsplicingmRNACFTRExonsCFTRexon9aberrantsplicing12/29/202259整理課件CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAAT三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)改變，進而改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)。12/29/202260整理課件三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病結(jié)構(gòu)基因變1.血紅蛋白病(hemoglobinopathy)

（一）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化引起的疾病

是一組由于血紅蛋白(Hb)遺傳缺陷引起的疾病。異常血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常；地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成障礙。12/29/202261整理課件1.血紅蛋白病(hemoglobinopathy)（鐮刀形細(xì)胞貧血癥12/29/202262整理課件鐮刀形細(xì)胞貧血癥12/29/202219整理課件2.家族性高膽固醇血癥

一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征為低密度脂蛋白（LDL）-膽固醇水平明顯升高，可出現(xiàn)黃色瘤和動脈硬化癥。

病因：肝臟表面特異性的LDL-受體數(shù)目減少或缺乏，導(dǎo)致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽固醇的清除能力下降，進而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇水平升高。12/29/202263整理課件2.家族性高膽固醇血癥12/29/202220整理課件1.配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域2.EGF前體結(jié)構(gòu)域3.含糖基結(jié)構(gòu)域4.跨膜結(jié)構(gòu)域5.胞液結(jié)構(gòu)域LDL受體ABNH2Cys1234567CCOOH12/29/202264整理課件1.配體結(jié)合2.EGF前體3.含糖基4.跨膜結(jié)構(gòu)域5.胞液結(jié)（二）蛋白質(zhì)合成量變化引起的疾病12/29/202265整理課件（二）蛋白質(zhì)合成量變化引起的疾病12/29/202222整理

珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調(diào)控,表現(xiàn)為以下特點：組織特異性發(fā)育階段特異性協(xié)同性12/29/202266整理課件珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調(diào)控α-地貧基因缺失類型12/29/202267整理課件α-地貧基因缺失類型12/29/202224整理課件β珠蛋白基因突變抑制β珠蛋白合成，引起β-地貧第17位賴氨酸密碼子AAG(Lys)→TAG,發(fā)生無義突變,引起β0地貧;β珠蛋白基因的編碼順序內(nèi)插入或缺失1、２、４或７個核苷酸,會使突變點以后的讀碼框遭到破壞,往往造成β-珠蛋白肽鏈合成提前終止，而引起β0地貧。12/29/202268整理課件β珠蛋白基因突變抑制β珠蛋白合成，引起β-地貧第17位賴氨酸四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化

順式作用元件的基因突變，會降低β珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄,使β珠蛋白合成減少,引起β+-地貧。TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位點的點突變。CAATTATACAPPolyA尾130311041051465′3′IVSⅠIVSⅡIS12/29/202269整理課件四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化順式作用元件的基啟動子和外顯子1之間大于10kb的缺失;另一種是啟動子和外顯子1之間大于6kb的缺失。兩種突變都使LDL受體基因的表達能力完全喪失。LDL受體啟動子變異12/29/202270整理課件啟動子和外顯子1之間大于10kb的缺失;LDL受體啟動子變異一些內(nèi)含子的變異也會影響蛋白質(zhì)的合成,使體內(nèi)相應(yīng)蛋白質(zhì)含量減少或缺失。

ApoB100基因內(nèi)含子第一個堿基會發(fā)生G→T突變,會影響ApoB100mRNA正常剪切。12/29/202271整理課件一些內(nèi)含子的變異也會影響蛋白質(zhì)的合成,使體內(nèi)相應(yīng)蛋白第二節(jié)細(xì)胞間信號異常與疾病

人體各細(xì)胞間通過激素、神經(jīng)遞質(zhì)、旁分泌信號等保持細(xì)胞間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)彼此的代謝?；虮磉_也受到細(xì)胞間信號的調(diào)控。12/29/202272整理課件第二節(jié)細(xì)胞間信號異常與疾病人體各細(xì)胞間AFP接受異常細(xì)胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的重要因素胚胎發(fā)育過程中,AFP增強子激活,而沉寂子處于抑制狀態(tài)。胎兒出生后,AFP沉寂子處于活化狀態(tài),阻礙增強子的啟動效應(yīng)。異常細(xì)胞增殖信號作用,c-myc、c-fos、c-jun等癌基因表達異常增加,其表達產(chǎn)物與AFP基因順式作用元件結(jié)合,激活A(yù)FP基因表達。12/29/202273整理課件AFP接受異常細(xì)胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的胚胎發(fā)育過程中,粉塵刺激→肺支氣管上皮、肺泡巨噬細(xì)胞活化→分泌TGF-β1→刺激成纖維細(xì)胞→促細(xì)胞分裂和ECM蛋白基因表達→ECM增加→矽肺發(fā)生由于長期吸入大量含游離二氧化硅粉塵可引起以肺纖維化為主要病變的疾病12/29/202274整理課件粉塵刺激→肺支氣管上皮、肺泡巨噬細(xì)胞活化→分泌TGF第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)因素導(dǎo)致基因

表達異常引起疾病異常的細(xì)胞內(nèi)信號持續(xù)高血糖引起的糖尿病心肌病高血糖→DAG↑→PKC激活→ACE活化→AngⅡ↑→心肌重塑、心肌肥大。12/29/202275整理課件第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)因素導(dǎo)致基因

表達異常引起疾病異DNA甲基化異常hCG5′轉(zhuǎn)錄起始區(qū)低甲基化→非滋養(yǎng)層細(xì)胞hCG↑→與受體結(jié)合→激活cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑→惡性腫瘤發(fā)生12/29/202276整理課件DNA甲基化異常12/29/202233整理課件白化病Albini