藥物相互作用對藥代動力學的影響課件

第十二章

藥物相互作用第十二章藥物相互作用1

藥物相互作用（druginteractions）是指病人同時或在一定時間內(nèi)先后應用兩種或兩種以上藥物（包括不同途徑）所產(chǎn)生的復合效應，包括藥效增強或減弱、不良反應加重或減輕，甚至出現(xiàn)毒性反應。作用增強稱為協(xié)同作用(synergism)或相加作用(additiveeffect)，作用減弱稱為藥效的拮抗作用(antagonism)。藥物相互作用（druginteractions）是指病人2

藥物相互作用對臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應，減少或避免藥物不良反應具有重要的臨床意義。復方制劑都是根據(jù)增強藥理作用而抵消或減少不良反應的原則配伍組成的。隨著藥物種類的日益增多，在臨床治療過程中應用兩種或兩種以上藥物的現(xiàn)象非常普遍，由于聯(lián)合用藥，引發(fā)諸多藥物之間的相互作用，不但造成經(jīng)濟上的浪費，治療質(zhì)量下降，而且可能給病人帶來危害。藥物相互作用十分復雜，常與藥物的性質(zhì)和病人的狀態(tài)等因素有關(guān)，本章著重介紹藥物相互作用的一般規(guī)律。藥物相互作用對臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應，減少或避3第一節(jié)藥物相互作用對藥代動力學的影響第一節(jié)藥物相互作用對藥代動力學的影響4

一、藥物相互作用影響藥物吸收藥物相互作用可以影響藥物吸收的速率和血藥濃度。由于吸收量的減少，使藥物達不到有效血藥濃度或延緩藥物顯效時間?？诜o藥是最常用的給藥途徑，由于藥物的理化性質(zhì)不同，吸收局部環(huán)境變化等因素均可以產(chǎn)生藥物之間的相互作用。使藥物的崩解度、溶解度、解離度及藥物在胃中排空速度和腸道停留時間發(fā)生變化，從而影響藥物的吸收及藥效強度。一、藥物相互作用影響藥物吸收5

㈠pH對藥物吸收的影響藥物的吸收主要是以簡單擴散方式進行的，由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運。其轉(zhuǎn)運速度與藥物的解離度有關(guān),而藥物的解離度又直接受局部的pH影響，解離度大、脂溶性小的藥物不易透過生物膜，吸收的量少。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離度小，脂溶性大，而在堿性環(huán)境中解離度大，脂溶性小，反之亦然。當兩藥在胃腸道共存時，如果其中一種藥物對另一種藥物的解離度產(chǎn)生影響，必然要影響該藥的吸收速率，使血藥濃度發(fā)生改變。例如弱酸性藥物水楊酸類、磺胺類、巴比妥類等與抗酸藥（堿性）同時服用，就會增加弱酸性藥物的解離度，減少吸收，使血藥濃度降低，藥物的療效下降。㈠pH對藥物吸收的影響6

㈡胃腸運動對藥物吸收的影響藥物吸收的主要部位是小腸上段。藥物吸收的快慢與到達該部位的時間有關(guān)。如果胃排空速度加快，則藥物吸收和血藥的達峰時間就縮短。有些藥物能抑制胃腸運動，使胃排空速度減慢，若與此類藥物合用，就能影響其他藥物的吸收速度，從而影響藥效，如解痙藥丙胺太林能抑制胃平滑肌運動，使胃排空時間延長，因而減慢對乙酰氨基酚在小腸的吸收，兩藥合用的結(jié)果，使乙酰氨基酚的血藥峰值降低（比單用該藥時下降幅度達25%左右。達峰時間比單用該藥時延長一倍），明顯影響其治療作用。腸蠕動快慢對藥物吸收也有影響。腸蠕動快，藥物吸收少，腸蠕動慢，藥物吸收的多。瀉藥能加快腸蠕動，減少藥物吸收。抑制腸蠕動的藥物能促進藥物吸收。㈡胃腸運動對藥物吸收的影響7

㈢藥物之間結(jié)合對吸收的影響有些藥物在胃腸道內(nèi)可以相互結(jié)合，使分子量變大而減少吸收。四環(huán)素類藥物能與多價金屬離子Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+等形成難溶的絡合物，因此含有這些離子的藥物和食物都可以妨礙四環(huán)素類藥物的吸收，使其在血中達不到有效的抗菌濃度。如鐵制劑能使四環(huán)素的吸收率下降40%～90%。多價金屬離子能與氟喹諾酮類藥物結(jié)合,形成螯合物,影響氟喹諾酮類的吸收。對氨水楊酸等在腸中能與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，使血藥濃度降低。㈢藥物之間結(jié)合對吸收的影響8㈣腸粘膜對藥物吸收的影響細胞毒類藥物如長春堿，長春新堿，環(huán)磷酰胺等能破壞腸道粘膜，損害腸粘膜的功能，妨礙其他藥物的吸收。對氨水楊酸能改變腸壁的功能，可使合用的利福平血藥濃度降低50%。㈣腸粘膜對藥物吸收的影響9二、藥物相互作用影響藥物分布大多數(shù)藥物吸收入血后，均不同程度地與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能向組織分布，也不能被代謝和消除。同時使用兩種藥物時，藥物之間可通過競爭血漿蛋白而影響彼此的作用，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物之間發(fā)生競爭性置換應當引起重視。結(jié)合力強的藥物可以把結(jié)合力弱的藥物從血漿蛋白上置換下來，使結(jié)合力弱的藥物游離型增多，導致后者藥效增強或引起不良反應。某藥的血漿蛋白結(jié)合率是99%，如被其他藥物置換，結(jié)合率降為98%，其游離型的藥物等于增加了一倍，可能引起中毒。二、藥物相互作用影響藥物分布大多數(shù)藥物吸收入血后，均不同程度10

阿司匹林、吲哚美辛、氯貝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、保泰松，長效磺胺類藥都有較強的血漿蛋白置換作用，增加與之合用藥物的游離型比例，使作用和毒性增強。如保泰松與口服降糖藥合用，使口服降糖藥游離型增多，引起低血糖反應；與口服抗凝藥合用，使抗凝作用明顯加強,可能導致自發(fā)性出血；與苯妥英鈉，腎上腺皮質(zhì)激素類合用，均可使其毒性加強。因此保泰松與這些藥物合用時，應予注意。某些易受其它藥物置換而導致作用加強的藥物見表12-1。阿司匹林、吲哚美辛、氯貝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、11表12-1藥物置換血漿蛋白所引起的效應變化置換藥被置換藥結(jié)果水楊酸類、保泰松甲苯磺丁脲血糖過低長效磺胺類、呋塞米氯磺丙脲血糖過低吡唑酮類、氯貝丁脂雙香豆素出血水楊酸類、苯妥英鈉華法林出血水楊酸類、磺胺類甲氨喋呤血細胞減少華法林、氯貝丁脂呋塞米、依他尼酸毒性增加呋塞米水合氯醛血壓升高表12-1藥物置換血漿蛋白所引起的效應變化置換藥被12三、藥物相互作用影響藥物代謝在藥物相互作用中，一種藥物可以影響另一種藥物的代謝，使后者的血藥濃度或藥理活性增高或降低。這種藥物相互作用的發(fā)生，主要是藥物對生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)誘導和抑制的結(jié)果，即藥物的酶誘導作用和酶抑制作用。㈠酶誘導作用對藥物代謝的影響在聯(lián)合用藥過程中，由于一個藥物使藥物代謝酶的合成加快、數(shù)量增多或降解減少而導致另一藥物的藥理活性或治療作用逐漸下降，這種現(xiàn)象稱為藥物對酶的誘導作用，或藥物的酶促作用。具有酶的誘導作用的藥物稱為酶的誘導劑或酶促劑。三、藥物相互作用影響藥物代謝在藥物相互作用中，一種藥物可以13表12-2酶促藥物引起的相互作用藥酶誘導劑效應減弱的藥物苯巴比妥雙香豆素、糖皮質(zhì)激素類、性激素、灰黃霉素、苯妥英鈉、洋地黃毒苷、奎尼丁、維生素K苯妥英鈉糖皮質(zhì)激素、維生素D、雙香豆素、華法林利福平糖皮質(zhì)激素、雙香豆素、雌激素、甲苯磺丁脲氨基比林氫化可的松、戊巴比妥灰黃霉素口服抗凝藥表12-2酶促藥物引起的相互作用藥酶誘導劑效應減弱的藥14

具有酶誘導作用的物質(zhì)很多，包括藥物、內(nèi)源性甾體、激素和環(huán)境污染物等。臨床常見的這類藥物有苯巴比妥、魯格米特、尼可剎米、利福平、保泰松、螺內(nèi)酯、灰黃霉素、卡馬西平、苯妥英等。日常生活中的一些化學物質(zhì)，如有機氯、多氯聯(lián)苯、油炸食品等也具有藥物代謝酶的誘導作用，若與藥物同用時，可加速藥物的代謝。酶促引起的藥物相互作用見表12-2。在與酶促劑合并使用時,合用的藥物必須加大劑量才能產(chǎn)生與單用時相等的效應。一旦停用酶促劑，合用的藥物劑量應該減少,否則將出現(xiàn)毒性反應。具有酶誘導作用的物質(zhì)很多，包括藥物、內(nèi)源性甾體、激素和環(huán)境15

㈡酶抑制作用對藥物代謝的影響有些藥物能抑制藥物代謝酶的活性，并使合用的其他藥物代謝受阻，消除速度減慢，血藥濃度升高，藥效增強甚至中毒，這叫現(xiàn)象稱為藥物的酶抑制作用。能引起酶抑制作用的藥物稱為藥物代謝酶抑制劑或酶抑藥物。藥物的酶抑制作用是一種藥物-酶系統(tǒng)復雜的化學反應過程。藥物通過直接與酶結(jié)合，阻礙藥物進入微粒體膜，改變各種形式P450的比例等途徑使藥物代謝酶的數(shù)量和活性下降。與酶抑藥物合用，使藥效增強的例子很多。例如左旋多巴口服吸收后，首次經(jīng)過肝臟時大部分轉(zhuǎn)化為多巴胺。只有不到用量1%的未經(jīng)轉(zhuǎn)化的左旋多巴才能透過血腦屏障發(fā)揮作用。若同時服用外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴,可以減少多巴胺在腦外組織的生成，降低不良反應，同時增加腦內(nèi)多巴胺濃度，使左旋多巴的禁忌證延長45分鐘至3小時，提高左旋多巴的療效。酶抑引起的藥物相互作用見表12－3。㈡酶抑制作用對藥物代謝的影響16

藥酶抑制劑效應增強的藥物氯霉素西米替丁紅霉素環(huán)丙沙星異煙肼對氨水楊酸呋喃唑酮利他林苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、雙香豆素類華法林、苯妥英鈉、苯堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾茶堿茶堿、雙香豆素類、咖啡因苯妥英鈉、卡馬西平、阿司匹林異煙肼、苯妥英鈉麻黃堿、間羥胺雙香豆素類、巴比妥類、苯妥英鈉、撲米酮藥酶抑制劑效應增強的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、17

依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿類、咖啡因、口服抗凝藥在體內(nèi)的代謝速度減慢，血藥濃度升高，引起不良反應。氯霉素對肝藥酶有明顯的抑制作用，使與其同用的甲苯磺丁脲作用增強而發(fā)生低血糖休克。若與雙香豆素合用，可使后者的半衰期延長2～4倍。異煙肼與卡馬西平合用可使卡馬西平的血藥濃度提高85%，極易發(fā)生中毒反應。少數(shù)藥物經(jīng)肝外組織的酶類代謝，抑制這部分酶的活性，也可以影響藥物的效應。例如應用單胺氧化酶抑制劑后，再加用麻黃堿時，會出現(xiàn)高血壓反應。在靜滴普魯卡因麻醉期間若加入肌松藥琥珀膽堿，二者競爭血漿中的膽堿酯酶，使各自的水解速度均減慢，導致血藥濃度升高，易引起琥珀膽堿對呼吸肌的抑制。依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿類、咖啡因、口服抗凝18細菌體內(nèi)產(chǎn)生的酶能使抗生素抗菌活性降低。如細菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰胺酶可使?內(nèi)酰胺類抗生素活性降低。若與?內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦等合用，抗菌活性明顯加強，且抗菌范圍擴大，甚至對耐藥金葡菌也有效。作用能被加強的此類藥物有：氨芐西林、羧芐西林、阿莫西林、呋芐西林、替卡西林、哌拉西林、頭孢哌酮、青霉素V。細菌體內(nèi)產(chǎn)生的酶能使抗生素抗菌活性降低。如細菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰19四、藥物相互作用影響藥物的排泄藥物進入人體后以原型或代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎臟排出體外，主要是通過腎小球濾過和腎小管分泌兩種方式排泄。進入腎小管的藥物有些還可以被重吸收，不能被重吸收的藥物隨尿液排出體外。如果合用藥物對上述藥物排出體外的過程產(chǎn)生影響，就可影響藥物在體內(nèi)的停留時間和血藥濃度，最終影響藥效。四、藥物相互作用影響藥物的排泄20

㈠影響腎小球濾過游離型及低分子量的藥物可以通過腎小球濾過進入腎小管腔中。但與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過腎小球濾過，仍存留在血液中。如果一種藥物能從血漿蛋白結(jié)合部位置換出另一種藥物，則后者的游離型濃度增加，腎小球濾過率也相應增加。改變腎血流量和腎小球濾過率的藥物，也影響其他藥物從腎臟排泄。對腎功能異常的人應特別注意調(diào)整劑量，避免藥物的相互作用使血藥濃度升高，引起毒性反應。例如呋塞米的腎小球濾過率為88%，當非甾體類藥物與呋塞米合用時，前者能抑制前列腺素合成，減少腎血流量，降低呋塞米的利尿作用，使腎損害和耳毒性機會加大。用甘露醇利尿，可增加腎血流量，加速巴比妥類藥物的排泄。㈠影響腎小球濾過21

㈡影響腎小管分泌腎小管分泌是一種主動轉(zhuǎn)運藥物的過程，要通過特殊的轉(zhuǎn)運載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體。通過載體，分別將酸性藥物和堿性藥物分泌到腎小管管腔中。如果一種藥物能抑制腎小管對另一種藥物向管腔中的分泌，就能使后者血漿藥物濃度升高，導致藥物的效應或毒性增加。當兩種酸性藥物或兩種堿性藥物并用時，可以相互競爭轉(zhuǎn)運載體，表現(xiàn)出競爭性抑制。例如丙磺舒能競爭性抑制腎小管對有機酸類藥物的轉(zhuǎn)運。當丙磺舒與吲哚美辛、青霉素等合用時，使后兩藥的血藥濃度明顯提高。雙香豆素通過競爭轉(zhuǎn)運載體，減少氯磺丙脲由腎小管的分泌，使氯磺丙脲發(fā)生蓄積引起低血糖反應。有很多藥物能競爭轉(zhuǎn)運載體，使另一些藥物的分泌速度減慢。常見競爭載體的藥物見表12-4。㈡影響腎小管分泌22表12-4競爭腎小管轉(zhuǎn)運載體的藥物

競爭藥 排泌速度被減慢的藥

丙磺舒水楊酸類雙香豆素羥基保泰松吲哚美辛、青霉素、頭孢菌素類保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、磺胺苯吡唑氯磺丙脲青霉素表12-4競爭腎小管轉(zhuǎn)運載體的藥物競爭藥 排泌速度被減23

㈢影響腎小管再吸收以原型進入腎小管腔中的藥物可以經(jīng)腎小管上皮細胞再吸收入血，稱為腎小管再吸收。藥物經(jīng)腎小管再吸收分為主動再吸收與被動再吸收兩種方式進行，其中被動再吸收是主要方式。被動再吸收的多少與藥物的脂溶性有關(guān)。管腔中尿液的pH值對藥物的解離度也有重要影響。酸性藥物在較低pH值的尿液中解離的少，非解離的多易被重吸收。在較高pH值的尿液中，解離的多，非解離的少不易被重吸，如碳酸氫鈉通過堿化尿液，使巴比妥類藥物的排泄增加，重吸收減少，在巴比妥類藥物中毒的解救中有重要意義。㈢影響腎小管再吸收24

氫氯噻嗪也能使尿液堿化，如與奎尼丁合用，使其解離度降低，脂溶性增加，易被腎小管重吸收，使血藥濃度升高，導致心臟毒性反應的發(fā)生。堿化尿液能增加下列藥物從尿中排泄：水楊酸類、苯巴比妥、磺胺類、呋喃妥因、鏈霉素。

酸化尿液能使嗎啡、杜冷丁、抗組胺藥、美加明、氨茶堿、奎尼丁、米帕明、阿米替林等藥的排泄量增加。氫氯噻嗪也能使尿液堿化，如與奎尼丁合用，使其解離度降低，脂25第十二章

藥物相互作用第十二章藥物相互作用26

藥物相互作用（druginteractions）是指病人同時或在一定時間內(nèi)先后應用兩種或兩種以上藥物（包括不同途徑）所產(chǎn)生的復合效應，包括藥效增強或減弱、不良反應加重或減輕，甚至出現(xiàn)毒性反應。作用增強稱為協(xié)同作用(synergism)或相加作用(additiveeffect)，作用減弱稱為藥效的拮抗作用(antagonism)。藥物相互作用（druginteractions）是指病人27

藥物相互作用對臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應，減少或避免藥物不良反應具有重要的臨床意義。復方制劑都是根據(jù)增強藥理作用而抵消或減少不良反應的原則配伍組成的。隨著藥物種類的日益增多，在臨床治療過程中應用兩種或兩種以上藥物的現(xiàn)象非常普遍，由于聯(lián)合用藥，引發(fā)諸多藥物之間的相互作用，不但造成經(jīng)濟上的浪費，治療質(zhì)量下降，而且可能給病人帶來危害。藥物相互作用十分復雜，常與藥物的性質(zhì)和病人的狀態(tài)等因素有關(guān)，本章著重介紹藥物相互作用的一般規(guī)律。藥物相互作用對臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應，減少或避28第一節(jié)藥物相互作用對藥代動力學的影響第一節(jié)藥物相互作用對藥代動力學的影響29

一、藥物相互作用影響藥物吸收藥物相互作用可以影響藥物吸收的速率和血藥濃度。由于吸收量的減少，使藥物達不到有效血藥濃度或延緩藥物顯效時間。口服給藥是最常用的給藥途徑，由于藥物的理化性質(zhì)不同，吸收局部環(huán)境變化等因素均可以產(chǎn)生藥物之間的相互作用。使藥物的崩解度、溶解度、解離度及藥物在胃中排空速度和腸道停留時間發(fā)生變化，從而影響藥物的吸收及藥效強度。一、藥物相互作用影響藥物吸收30

㈠pH對藥物吸收的影響藥物的吸收主要是以簡單擴散方式進行的，由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運。其轉(zhuǎn)運速度與藥物的解離度有關(guān),而藥物的解離度又直接受局部的pH影響，解離度大、脂溶性小的藥物不易透過生物膜，吸收的量少。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離度小，脂溶性大，而在堿性環(huán)境中解離度大，脂溶性小，反之亦然。當兩藥在胃腸道共存時，如果其中一種藥物對另一種藥物的解離度產(chǎn)生影響，必然要影響該藥的吸收速率，使血藥濃度發(fā)生改變。例如弱酸性藥物水楊酸類、磺胺類、巴比妥類等與抗酸藥（堿性）同時服用，就會增加弱酸性藥物的解離度，減少吸收，使血藥濃度降低，藥物的療效下降。㈠pH對藥物吸收的影響31

㈡胃腸運動對藥物吸收的影響藥物吸收的主要部位是小腸上段。藥物吸收的快慢與到達該部位的時間有關(guān)。如果胃排空速度加快，則藥物吸收和血藥的達峰時間就縮短。有些藥物能抑制胃腸運動，使胃排空速度減慢，若與此類藥物合用，就能影響其他藥物的吸收速度，從而影響藥效，如解痙藥丙胺太林能抑制胃平滑肌運動，使胃排空時間延長，因而減慢對乙酰氨基酚在小腸的吸收，兩藥合用的結(jié)果，使乙酰氨基酚的血藥峰值降低（比單用該藥時下降幅度達25%左右。達峰時間比單用該藥時延長一倍），明顯影響其治療作用。腸蠕動快慢對藥物吸收也有影響。腸蠕動快，藥物吸收少，腸蠕動慢，藥物吸收的多。瀉藥能加快腸蠕動，減少藥物吸收。抑制腸蠕動的藥物能促進藥物吸收。㈡胃腸運動對藥物吸收的影響32

㈢藥物之間結(jié)合對吸收的影響有些藥物在胃腸道內(nèi)可以相互結(jié)合，使分子量變大而減少吸收。四環(huán)素類藥物能與多價金屬離子Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+等形成難溶的絡合物，因此含有這些離子的藥物和食物都可以妨礙四環(huán)素類藥物的吸收，使其在血中達不到有效的抗菌濃度。如鐵制劑能使四環(huán)素的吸收率下降40%～90%。多價金屬離子能與氟喹諾酮類藥物結(jié)合,形成螯合物,影響氟喹諾酮類的吸收。對氨水楊酸等在腸中能與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，使血藥濃度降低。㈢藥物之間結(jié)合對吸收的影響33㈣腸粘膜對藥物吸收的影響細胞毒類藥物如長春堿，長春新堿，環(huán)磷酰胺等能破壞腸道粘膜，損害腸粘膜的功能，妨礙其他藥物的吸收。對氨水楊酸能改變腸壁的功能，可使合用的利福平血藥濃度降低50%。㈣腸粘膜對藥物吸收的影響34二、藥物相互作用影響藥物分布大多數(shù)藥物吸收入血后，均不同程度地與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能向組織分布，也不能被代謝和消除。同時使用兩種藥物時，藥物之間可通過競爭血漿蛋白而影響彼此的作用，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物之間發(fā)生競爭性置換應當引起重視。結(jié)合力強的藥物可以把結(jié)合力弱的藥物從血漿蛋白上置換下來，使結(jié)合力弱的藥物游離型增多，導致后者藥效增強或引起不良反應。某藥的血漿蛋白結(jié)合率是99%，如被其他藥物置換，結(jié)合率降為98%，其游離型的藥物等于增加了一倍，可能引起中毒。二、藥物相互作用影響藥物分布大多數(shù)藥物吸收入血后，均不同程度35

阿司匹林、吲哚美辛、氯貝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、保泰松，長效磺胺類藥都有較強的血漿蛋白置換作用，增加與之合用藥物的游離型比例，使作用和毒性增強。如保泰松與口服降糖藥合用，使口服降糖藥游離型增多，引起低血糖反應；與口服抗凝藥合用，使抗凝作用明顯加強,可能導致自發(fā)性出血；與苯妥英鈉，腎上腺皮質(zhì)激素類合用，均可使其毒性加強。因此保泰松與這些藥物合用時，應予注意。某些易受其它藥物置換而導致作用加強的藥物見表12-1。阿司匹林、吲哚美辛、氯貝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、36表12-1藥物置換血漿蛋白所引起的效應變化置換藥被置換藥結(jié)果水楊酸類、保泰松甲苯磺丁脲血糖過低長效磺胺類、呋塞米氯磺丙脲血糖過低吡唑酮類、氯貝丁脂雙香豆素出血水楊酸類、苯妥英鈉華法林出血水楊酸類、磺胺類甲氨喋呤血細胞減少華法林、氯貝丁脂呋塞米、依他尼酸毒性增加呋塞米水合氯醛血壓升高表12-1藥物置換血漿蛋白所引起的效應變化置換藥被37三、藥物相互作用影響藥物代謝在藥物相互作用中，一種藥物可以影響另一種藥物的代謝，使后者的血藥濃度或藥理活性增高或降低。這種藥物相互作用的發(fā)生，主要是藥物對生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)誘導和抑制的結(jié)果，即藥物的酶誘導作用和酶抑制作用。㈠酶誘導作用對藥物代謝的影響在聯(lián)合用藥過程中，由于一個藥物使藥物代謝酶的合成加快、數(shù)量增多或降解減少而導致另一藥物的藥理活性或治療作用逐漸下降，這種現(xiàn)象稱為藥物對酶的誘導作用，或藥物的酶促作用。具有酶的誘導作用的藥物稱為酶的誘導劑或酶促劑。三、藥物相互作用影響藥物代謝在藥物相互作用中，一種藥物可以38表12-2酶促藥物引起的相互作用藥酶誘導劑效應減弱的藥物苯巴比妥雙香豆素、糖皮質(zhì)激素類、性激素、灰黃霉素、苯妥英鈉、洋地黃毒苷、奎尼丁、維生素K苯妥英鈉糖皮質(zhì)激素、維生素D、雙香豆素、華法林利福平糖皮質(zhì)激素、雙香豆素、雌激素、甲苯磺丁脲氨基比林氫化可的松、戊巴比妥灰黃霉素口服抗凝藥表12-2酶促藥物引起的相互作用藥酶誘導劑效應減弱的藥39

具有酶誘導作用的物質(zhì)很多，包括藥物、內(nèi)源性甾體、激素和環(huán)境污染物等。臨床常見的這類藥物有苯巴比妥、魯格米特、尼可剎米、利福平、保泰松、螺內(nèi)酯、灰黃霉素、卡馬西平、苯妥英等。日常生活中的一些化學物質(zhì)，如有機氯、多氯聯(lián)苯、油炸食品等也具有藥物代謝酶的誘導作用，若與藥物同用時，可加速藥物的代謝。酶促引起的藥物相互作用見表12-2。在與酶促劑合并使用時,合用的藥物必須加大劑量才能產(chǎn)生與單用時相等的效應。一旦停用酶促劑，合用的藥物劑量應該減少,否則將出現(xiàn)毒性反應。具有酶誘導作用的物質(zhì)很多，包括藥物、內(nèi)源性甾體、激素和環(huán)境40

㈡酶抑制作用對藥物代謝的影響有些藥物能抑制藥物代謝酶的活性，并使合用的其他藥物代謝受阻，消除速度減慢，血藥濃度升高，藥效增強甚至中毒，這叫現(xiàn)象稱為藥物的酶抑制作用。能引起酶抑制作用的藥物稱為藥物代謝酶抑制劑或酶抑藥物。藥物的酶抑制作用是一種藥物-酶系統(tǒng)復雜的化學反應過程。藥物通過直接與酶結(jié)合，阻礙藥物進入微粒體膜，改變各種形式P450的比例等途徑使藥物代謝酶的數(shù)量和活性下降。與酶抑藥物合用，使藥效增強的例子很多。例如左旋多巴口服吸收后，首次經(jīng)過肝臟時大部分轉(zhuǎn)化為多巴胺。只有不到用量1%的未經(jīng)轉(zhuǎn)化的左旋多巴才能透過血腦屏障發(fā)揮作用。若同時服用外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴,可以減少多巴胺在腦外組織的生成，降低不良反應，同時增加腦內(nèi)多巴胺濃度，使左旋多巴的禁忌證延長45分鐘至3小時，提高左旋多巴的療效。酶抑引起的藥物相互作用見表12－3。㈡酶抑制作用對藥物代謝的影響41

藥酶抑制劑效應增強的藥物氯霉素西米替丁紅霉素環(huán)丙沙星異煙肼對氨水楊酸呋喃唑酮利他林苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、雙香豆素類華法林、苯妥英鈉、苯堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾茶堿茶堿、雙香豆素類、咖啡因苯妥英鈉、卡馬西平、阿司匹林異煙肼、苯妥英鈉麻黃堿、間羥胺雙香豆素類、巴比妥類、苯妥英鈉、撲米酮藥酶抑制劑效應增強的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、42

依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿類、咖啡因、口服抗凝藥在體內(nèi)的代謝速度減慢，血藥濃度升高，引起不良反應。氯霉素對肝藥酶有明顯的抑制作用，使與其同用的甲苯磺丁脲作用增強而發(fā)生低血糖休克。若與雙香豆素合用，可使后者的半衰期延長2～4倍。異煙肼與卡馬西平合用可使卡馬西平的血藥濃度提高85%，極易發(fā)生中毒反應。少數(shù)藥物經(jīng)肝外組織的酶類代謝，抑制這部分酶的活性，也可以影響藥物的效應。例如應用單胺氧化酶抑制劑后，再加用麻黃堿時，會出現(xiàn)高血壓反應。在靜滴普魯卡因麻醉期間若加入肌松藥琥珀膽堿，二者競爭血漿中的膽堿酯酶，使各自的水解速度均減慢，導致血藥濃度升高，易引起琥珀膽堿對呼吸肌的抑制。依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿類、咖啡因、口服抗凝43細菌體內(nèi)產(chǎn)生的酶能使抗生素抗菌活性降低。如細菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰胺酶可使?內(nèi)酰胺類抗生素活性降低。若與?內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦等合用，抗菌活性明顯加強，且抗菌范圍擴大，甚至對耐藥金葡菌也有效。作用能被加強的此類藥物有：氨芐西林、羧芐西林、阿莫西林、呋芐西林、替卡西林、哌拉西林、頭孢哌酮、青霉素V。細菌體內(nèi)產(chǎn)生的酶能使抗生素抗菌活性降低。如細菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰44四、藥物相互作用影響藥物的排泄藥物進入人體后以原型或代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎臟排出體外，主要是通過腎小球濾過和腎小管分泌兩種方式排泄。進入腎小管的藥物有些還可以被重吸收，不能被重吸收的藥物隨尿液排出體外。如果合用藥物對上述藥物排出體外的過程產(chǎn)生影響，就可影響藥物在體內(nèi)的停留時間和血藥濃度，最終影響藥效。四、藥物相互作用影響藥物的排泄45

㈠影響腎小球濾過游離型及低分子量的藥物可以通過腎小球濾過進入腎小管腔中。但與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過腎小球濾過，仍存留在血液中。如果一種藥物能從血漿蛋白結(jié)合部位置換出