直腸癌患者個體化治療的應用現狀及展望

直腸癌患者個體化治療的應用現狀及展望周飛;陳慶民;呂曉紅;寧曉婷;王錫山【摘要】在全球的惡性腫瘤中,直腸癌具有發(fā)病率高、根治性差的特點.個體化治療指根據每例患者的不同情況采用科學合理的治療方案.個體化治療有助于每例腫瘤患者根據具體實際,采用合適的治療方案，從而達到最好的治療效果.目前在我國個體化治療已經應用于不同惡性腫瘤的治療中，其中在直腸癌中的應用也較多.但是有些醫(yī)師對于個體化治療的概念以及應用的一些要求和做法尚不明確.根據患者的具體情況，采用個體化的治療方式和手術方式,使治療更加科學合理，是直腸癌患者未來治療的發(fā)展趨勢.％Amongthemalignanttumorsworldwide,therectalcancerisfeaturedwithhighincidenceandpoorcure.Individualtreatmentmeanstoadministerdifferent,reasonableandrightregimenaccordingtothespecificsituationofeverypatient.Individualizedtreatmentishelpfultobringgreatbenefitstothem.Today,inChinaindividualizedtreatmentshavebeenappliedtotreatpatientswithmalignancies,includingrectalcancer,thoughsomecliniciansarestillunclearabouttheconcept,requirementandmethodofindividualizedtreatment.Theuseofindividualizedtreatmentandsurgicaltreatmentaccordingtothespecificcircumstancesofpatientstorealizemorescientificandreasonabletreatmentisthefuturedevelopmenttrendforrectalcancer.【期刊名稱】《醫(yī)學綜述》【年(卷)，期】2017(023)006【總頁數】5頁(P1131-1134,1140)【關鍵詞】直腸癌;個體化治療;惡性腫瘤【作者】周飛;陳慶民;呂曉紅;寧曉婷;王錫山【作者單位】齊齊哈爾市第一醫(yī)院普外二科，黑龍江齊齊哈爾161000;哈爾濱醫(yī)科大學臨床醫(yī)學博士后工作站,哈爾濱150081;牡丹江醫(yī)學院紅旗醫(yī)院普外一科，黑龍江牡丹江157000;牡丹江醫(yī)學院紅旗醫(yī)院麻醉科，黑龍江牡丹江157000;齊齊哈爾市公安醫(yī)院心電室，黑龍江齊齊哈爾161000;中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院結直腸外科,北京100021;哈爾濱醫(yī)科大學大腸癌研究所,哈爾濱150081【正文語種】中文【中圖分類】R735.37直腸癌因其位置的特殊性，具有發(fā)病率高、手術難度大、術后患者生活質量差、根治性差的特點［1-4］。據統(tǒng)計，2007年全球結直腸癌患者的新發(fā)病例近120萬，死亡數約為60萬其中60歲以上老年患者占結直腸癌患者的60%-70%,5年存活率僅為40%左右，其中直腸癌的5年存活率更低，約為25%［5］。與世界發(fā)達國家相比，我國直腸癌的發(fā)病率處于較低的水平，但是近年來隨著人民生活水平的提高以及飲食習慣高脂肪、高蛋白、高熱量等西方化的改變，直腸癌發(fā)病率和病死率在我國呈現逐年升高的趨勢。而且在我國直腸癌的發(fā)生率高于結腸癌，并具有低位直腸癌所占比重較高、青年人發(fā)病人數多等特點，具體表現為：①直腸癌發(fā)病比例高于結腸癌，為1.5:1~2.5:1。②低位直腸癌在直腸癌中所占比例較高，約為70%，大多數可以通過直腸指診觸及。③青年人（年齡＜30歲）發(fā)病比例較高，約占15%［5］。直腸癌患者的治療是以手術治療為主的綜合治療，但是每例患者的具體情況又不同，包括腫瘤位置是否過低，無法保肛而通過人工肛門排便使其生活質量下降，還是低位直腸癌切除吻合后增加了吻合口痿的機會，或者患者合并有糖尿病因末梢血液循環(huán)差是否進行預防性回腸造痿等。因此，根據每例患者的具體情況進行具體分析，實行針對每例患者的個體化治療方案是治療直腸癌科學、合理、有效的方法。個體化治療的發(fā)展是在多學科協(xié)作模式下的一種合理的治療方式的選擇，它的發(fā)展迅猛有賴于新的能量手術器械，如超聲刀、組織凝閉系統(tǒng)刀頭、結扎束等的使用。而且是新的化療藥物、新的靶向藥物、三維立體適形放療技術、基因檢測技術等發(fā)展的必然結果?，F對直腸癌患者個體化治療的應用現狀及展望進行綜述。個體化理論是在當代外科發(fā)展的大的理論背景下產生的［6］。當代外科發(fā)展主要依托以下背景。①精細化：是指當代外科的手術方式不同于以往的夕卜科手術，現代主張用解剖的方式來手術，盲目地忽略解剖層次，造成不必要副損傷的手術已經被取代，取而代之的是遵循解剖層次，精細解剖法的手術方式。②微創(chuàng)化：是一些新的手術方式的實施使患者更加受益，不僅達到治療的目的，同時手術本身給予患者的打擊也最小。如越來越多使用的腹腔鏡直腸癌根治術、手輔助腹腔鏡直腸癌根治術、經自然腔道內鏡手術、類經自然腔道內鏡手術手術、達芬奇機器人手術等［7-8］。③保功能：當代外科的手術不僅根治，而且要合理地留下切除組織和器官的功能，不能為了尋求盲目的擴大根治，使切除后剩余的臟器功能受限，使患者陷入臟器功能不足、身體功能嚴重受損的境地，所以合理保留臟器功能尤為重要。④加速康復:近年來加速康復外科理論的提出促進了患者術后的臨床恢復過程，減輕了患者的醫(yī)療負擔，同時使我國有限的醫(yī)療資源可以被充分有效的利用。⑤人文關懷：現代醫(yī)學從對于患者的人文關懷的忽視，已經開始向注重患者的人文關懷與心理治療方面轉化，越來越多的醫(yī)療護理人員認為忽視人文關懷是我國醫(yī)療與國外先進醫(yī)療所具有的非常明顯的差距之一［9］。在外科發(fā)展的大趨勢下，個體化治療被提出。個體化治療是在全面收集具體患者臨床、病理、基因、腫瘤生物學因子等疾病信息，以及患者生存環(huán)境、經濟狀況、醫(yī)療條件等綜合因素的基礎上，制訂出切實可行的，科學合理的治療方案，以求獲得最佳的治療效果［10］?？梢姡覈鴤€體化治療要滿足以下適用條件才可能順利實施。首先患者充分理解治療的目的，并有治療的決定權。要告知患者治療的目的和治療過程中可能出現的一些問題，充分權衡利弊，讓患者能夠積極配合治療方案。只有取得患者的充分配合和理解才能達到治療的目的。并且患者要有一定的經濟基礎。因為目前我國的醫(yī)療現狀，有很多有效的治療方法都不在醫(yī)保范圍內，需要患者自行負擔費用。如果患者沒有經濟條件，再有效的治療方案也無法進行下去。我國大多數三甲醫(yī)院的醫(yī)師在接診和治療臨床確診為直腸癌的患者時，首先都會對患者的具體的身體情況和腫瘤的病理類型等的情況進行仔細的分析。若患者疾病分期較晚，身體狀態(tài)可以耐受化療的打擊，可以給予轉化治療即所謂的新輔助化療，從而達到將晚期直腸癌降期至臨床病理分期的B期或是H期可以基本徹底切除的狀態(tài)，以求能夠達到手術根治的目的，術后應該繼續(xù)給予相同有效的輔助化療方案，同時可以根據患者具體的KRAS基因的分析情況給予合理的靶向治療藥物治療并同時可以結合化療或是序貫化療治療［11］。若患者疾病分期較早，無手術禁忌，應盡早爭取手術治療，目的是減輕患者身體的腫瘤負荷［12-14］,術后根據TNM分期來決定是否需要進一步系統(tǒng)化療，化療方案以FOLFOX、FOLFIRI和CapeOX方案為主結合其他的一些保肝止吐，增強免疫力及扶正的中藥治療［15-16］，治療中要根據患者實際情況，耐受性情況來及時調整治療方案。術前、術中及術后治療相互聯(lián)系又有所不同。針對不能根治切除，有遠處轉移的直腸癌患者，可以給予轉化治療降低直腸癌的臨床分期，可以切除后再進行手術切除，爭取達到根治的目的［17-18］。合理的術前的一些評估包括基因和一些腫瘤特異性標志物的檢測，都會對于治療有積極的作用［19-23］。如果患者疾病分期較晚，身體狀態(tài)差，無法耐受手術和麻醉，沒有手術治療的指征及意義，可以根據患者的具體情況采取姑息治療的方式，如鎮(zhèn)痛對癥治療來改善患者的生存質量，同時不可忽視患者心理治療的重要性，提高患者對抗疾病的信心和保持良好樂觀的心態(tài)。術中治療方案指對于可切除的直腸癌病灶，形成以外科手術治療為主體的治療模式，同時結合患者的具體情況，選擇功能化、微創(chuàng)化、精細化、加速康復的手術治療方式。手術方式可以選擇直腸癌的開腹手術、腹腔鏡輔助手術、微創(chuàng)手術、達芬奇機器人手術等［24-26］。術中應嚴格遵守無菌及無瘤的操作原則，防止不恰當的術中擠壓、牽拉等操作引起腫瘤的播散。腹腔內剖開腸管前使用碘伏紗條至于腸管周圍予以保護，手術結束前使用稀釋后的碘伏水及大量蒸餾水對腹腔進行徹底沖洗，防止殘存的腫瘤細胞導致腫瘤局部復發(fā)，使治療最后失?。?7］。術后根據患者切除的組織病理回報情況，包括標本的巨檢及鏡檢、淋巴結轉移情況及靶基因如KRAS基因的表達情況，血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表達情況或EGFR基因的表達情況，給予相應的靶向治療藥物及有效化療方案的系統(tǒng)化療。具體實施包括：對于KRAS基因野生型(無突變)的患者，表明給予西妥昔單抗靶向治療有一定的效果。對于腫瘤患者的VEGF給予貝伐單抗靶向治療。貝伐單抗為一種重組的人類單克隆免疫球蛋白G1抗體，能結合VEGF，并防止其與內皮細胞表面的受體結合，減少微血管生成并抑制轉移病灶的進展［28］。靶向治療的方案可以與FOLFOX、FOLFIRI或Xelox等化療方案聯(lián)合使用或者序貫使用，可以給予患者祖國傳統(tǒng)中藥，針對每例患者的具體情況扶正祛邪治療［15-16］，注意用藥期間注意患者的耐受程度和肝腎功能、心功能及時調整治療方案。化療前對于患者對化療的受益情況與風險評估要有合理的個體化的運行方案和調整方案。根據美國2015年美國國立癌癥綜合網指南主要化療方案包括以下幾種。①FOLFOX4方案：奧沙利鉑85~100mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL,第1日持續(xù)3h靜脈滴注。亞葉酸鈣200mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250mL,第1、2日靜脈滴注。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)600mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250mL,第1、2日靜脈滴注滴24h。每2周重復1次，共6周，同時給予保肝、止吐、對癥治療。②FOLFIRI方案：伊立替康130-150mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL,第1日持續(xù)2h靜脈滴注。亞葉酸鈣200mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250mL,第1、2日靜脈滴注。5-FU400mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液100mL,第1、2日靜脈推注。5-FU600mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250mL,第1~5日靜脈滴注滴24h。每2周重復1次，共8周，同時給予保肝、止吐、對癥治療。③Xelox方案：奧沙利鉑130mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL,第1日持續(xù)3h靜脈滴注?？ㄅ嗨麨I片1250mg/m2，每日兩次口服，連續(xù)服用第1-14日。每3周重復1次，共6周。西妥昔單抗治療方案：西妥昔單抗400mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250mL第1日靜脈滴注，持續(xù)2h，隨后西妥昔單抗改為250mg/m2，每周1次?！阄魍孜魡慰古cFOLFOX、FOLFIRI、Xelox等化療方案聯(lián)合使用，每3周重復。貝伐單抗治療方案：貝伐單抗5mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100mL第1日靜脈滴注，持續(xù)2h。一般西妥昔單抗與FOLFOX、FOLFIRI、Xelox等化療方案聯(lián)合使用，每3周重復。但是需要注意的是，因為貝伐單抗針對VEGF起作用，所以為了防止它對術后切口的影響，要求術后28d才開始使用貝伐單抗，而且在使用貝伐單抗時要監(jiān)測患者血壓，因為它可能會加重或誘發(fā)患者出現高血壓［28］。惡性腫瘤患者的個性化護理形式也稱為延續(xù)護理。延續(xù)護理指患者出院后在專業(yè)護士的指導下制訂一系列的包括造痿口的護理等的護理活動，以確?；颊咴诓煌】祱鏊g轉移或不同層次健康照顧機構之間治療時，所接受的醫(yī)療服務具有協(xié)調性和連續(xù)性，這對于預防或減少高危患者健康狀況的惡化具有非常積極的作用。目前延續(xù)護理主要通過專業(yè)護士的家庭訪視、電話隨診反饋、網絡平臺的健康教育、成立患者俱樂部（病友俱樂部）和建立延續(xù)護理中心等方式進行［29］。術后通過專業(yè)護士對患者進行延續(xù)護理，使患者在術后的恢復情況被記錄了下來，這對于有價值的隨訪資料的收集很有意義，同時患者在專業(yè)護理技術的指導下能達到最好的康復水平。尤其對于失去保肛機會的直腸癌患者，術后在專業(yè)護士延續(xù)護理的指導下，可以幫助患者及時正確處理一些可能出現的情況，如造痿袋的正確護理、造痿口護理軟膏的正確使用、人工肛門正確的擴肛方法等。醫(yī)療新技術的迅速發(fā)展，數據時代的來臨以及精準醫(yī)學、多學科協(xié)作理論的提出與實踐，未來醫(yī)學的發(fā)展趨勢必然是以每例患者為治療的核心，并且結合單獨個體的具體情況的差異來進行大致相同卻又十分不同的個體化的治療方案。當然在實施過程中會面臨一些困難和挑戰(zhàn)，如個體化、精細化的治療方案會面臨經費的問題如一些先進的醫(yī)療手術器械往往都不在醫(yī)保的范疇內、醫(yī)保覆蓋的區(qū)域如縣區(qū)也有所不同、數據隨訪失訪率高及收集整理困難、缺乏專業(yè)人員的問題等，這些都要求每個臨床腫瘤外科醫(yī)師不斷學習和努力，在具體實施過程中遇