肺轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展臨床綜述

肺轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展臨床綜述來源：丁香園作者：沈建飛肺轉(zhuǎn)移瘤切除是胸外科的常規(guī)手術(shù)，它作為晚期癌癥患者個(gè)體化治療一部分的趨勢(shì)正逐漸遞增。由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），轉(zhuǎn)移瘤切除的療效只能基于注冊(cè)數(shù)據(jù)和術(shù)后的隨訪研究。這些回顧性研究主要納入一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)轉(zhuǎn)移灶，且一期手術(shù)與轉(zhuǎn)移灶切除的間隔時(shí)間超過2-3年。據(jù)報(bào)道，5年存活率為30-50%，然而這些研究病例的選擇大多有預(yù)后良好的特征，所以肺轉(zhuǎn)移瘤與生存率之間的表觀關(guān)系不能解釋為因果關(guān)系。來自英國(guó)倫敦大學(xué)的TomTreasure教授等人根據(jù)病理結(jié)果，將肺轉(zhuǎn)移瘤分為四組進(jìn)行證實(shí)。作者認(rèn)為非精原細(xì)胞瘤，對(duì)化療高度敏感，切除殘存的肺部轉(zhuǎn)移灶對(duì)后續(xù)治療具有指導(dǎo)意義，尤其是對(duì)進(jìn)一步化療有著明確意義。肉瘤轉(zhuǎn)移的靶器官主要是肺，骨和軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶的切除是常規(guī)治療選擇，但并無隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。結(jié)直腸癌肺和肝轉(zhuǎn)移最常見，反復(fù)切除和消融雖然司空見慣，但亦無可靠治療依據(jù)。黑色素瘤預(yù)后極差，在無其他治療方案可選時(shí)肺轉(zhuǎn)移灶切除是可行的。本綜述通過回顧現(xiàn)有證據(jù)并得出的結(jié)論，因缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而不能確定是否可靠。目的1、回顧支持肺轉(zhuǎn)移瘤切除的證據(jù)并評(píng)估其可靠性2、就肺轉(zhuǎn)移瘤切除的時(shí)間和部位達(dá)成某些共識(shí)3、探索以觀察性研究作為可靠證據(jù)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床表現(xiàn)除了肺癌手術(shù)外，轉(zhuǎn)移瘤切除是胸外科開展的最多的手術(shù)。在歐洲，轉(zhuǎn)移灶切除達(dá)到了胸外科工作量的15-50%。大部分肺轉(zhuǎn)移瘤患者曾接受過針對(duì)原發(fā)灶的治療，通常于常規(guī)檢查時(shí)（如全身CT平掃）發(fā)現(xiàn)。某些轉(zhuǎn)移灶在胸科門診查體或常規(guī)X片中發(fā)現(xiàn)，但轉(zhuǎn)移灶的相關(guān)信息大多數(shù)仍來自腫瘤科醫(yī)生。肺轉(zhuǎn)移瘤的癥狀一般無特異性。轉(zhuǎn)移瘤有時(shí)會(huì)侵犯胸壁引起胸痛，癌灶大量壞死時(shí)可引起反復(fù)咯血，抑或?qū)е鲁掷m(xù)性肺炎，最終為了減輕癥狀而不得不選擇手術(shù)切除。1997年國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)肺是僅次于肝臟的另一個(gè)最常見轉(zhuǎn)移部位。1997年，國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊(cè)中心（IRLM）報(bào)道來自歐洲和北美的5206例患者的文章具有里程碑意義。舊LM根據(jù)原發(fā)腫瘤的不同將分成4組：生殖細(xì)胞瘤（7%）,黑色素瘤（6%）,肉瘤（42%）和上皮瘤（44%）。注冊(cè)中心和研究機(jī)構(gòu)一致發(fā)現(xiàn)：不論何種腫瘤，原發(fā)灶切除術(shù)后轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間間隔越長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移灶越少，轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后患者的生存時(shí)間就越長(zhǎng)。注冊(cè)中心46%的患者為單個(gè)孤立轉(zhuǎn)移灶，其中32%自原發(fā)腫瘤切除后的間隔達(dá)3年以上。這些特性可使患者的生存獲益。18%的患者存在這兩種特性，其中位生存時(shí)間為61個(gè)月，而沒有這兩種特性的患者中位生存時(shí)間為14個(gè)月。不同類型腫瘤的5年生存率大相徑庭：非精原細(xì)胞瘤（NSGCT）為68%,上皮源性腫瘤37%,肉瘤為31%和黑色素瘤為21%。目前，結(jié)直腸癌（CRC）肺轉(zhuǎn)移瘤是主張手術(shù)切除的最常見的上皮源性腫瘤。乳腺癌和肺癌的肺轉(zhuǎn)移瘤則很少考慮手術(shù)。婦科、泌尿系和上消化道腫瘤常常同時(shí)出現(xiàn)。甲狀腺和腎可能存在孤立和緩慢生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移灶，因病例數(shù)很少，所以不單獨(dú)進(jìn)行分析討論。主要關(guān)注于應(yīng)用證據(jù)的性質(zhì)。寡轉(zhuǎn)移1995年，有人提出寡轉(zhuǎn)移的臨床狀態(tài)，認(rèn)為可以采用治愈性治療方案。寡轉(zhuǎn)移指限于5個(gè)或更少的轉(zhuǎn)移，也可能出現(xiàn)于多個(gè)器官。一篇該領(lǐng)域的綜述表明，此結(jié)論既不是生物實(shí)體也并非基于轉(zhuǎn)移頻率分布的數(shù)學(xué)分析得出，而是轉(zhuǎn)移炬5個(gè)時(shí)便于采用消融術(shù)進(jìn)行治療。腫瘤標(biāo)志物在篩查中的作用人絨毛膜促性腺激素(hCG)和a-胎球蛋白常用于檢測(cè)NSGCT的持續(xù)或復(fù)發(fā)。癌胚抗原(CEA)升高大于5pg/L對(duì)CRC診斷具有特異性，但也可能存在于間皮瘤和其他腫瘤。Dukes'A，B，C和D期升高率分別為3%、25%、45%和65%°CRC根治性切除后CEA會(huì)隨之下降，隨后再升高則與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，尤其是肝轉(zhuǎn)移。CEA升高與CRC患者肺轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后相關(guān)，該指標(biāo)可能是一把雙刃劍：CEA升高可能預(yù)示著發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，但又可引導(dǎo)下一步的抗轉(zhuǎn)移瘤治療?，F(xiàn)已證實(shí)以CEA升高為指標(biāo)的研究和外科手術(shù)均不能改善患者的生存率。目前臨床中應(yīng)用大量的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，存在許多不合理，原因是其成本高，且可導(dǎo)致進(jìn)一步進(jìn)行無益的檢查。非精原細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移NSGCT最常見于年輕男性，對(duì)化療高度敏感，其中90%能治愈。8%的I期患者會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。舊LM數(shù)據(jù)顯示2-3年后NSGCT的生存曲線出現(xiàn)一個(gè)顯著的平臺(tái)期，這與它的高治愈率相符?；熀蠓尾靠赡艽嬖跉埩裟[塊，可能是壞死組織或惡性腫瘤殘留。1/3的病例是惡性腫瘤，其組織學(xué)類型與原發(fā)癌不同；因此，NSGCT手術(shù)切除有效，且有助于指導(dǎo)進(jìn)一步的治療和化療。歐洲學(xué)會(huì)胸外科醫(yī)師(ESTS)肺轉(zhuǎn)移瘤項(xiàng)目將NSGCT肺轉(zhuǎn)移瘤作為其評(píng)估的一個(gè)部分。檢索從1998年至2009年，將病例數(shù)＞50且手術(shù)時(shí)間不早于1980年的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。共納入六項(xiàng)研究包括740例患者，平均年齡為27歲。己報(bào)道的肺轉(zhuǎn)移后5年生存率為73%-94%。多發(fā)轉(zhuǎn)移和惡性腫瘤殘留與疾病進(jìn)展和死亡相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，非活動(dòng)性病灶存在壞死的病人應(yīng)避免化療。如果一側(cè)肺轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)壞死，95%的病例對(duì)側(cè)肺存在相同的壞死。這可能表明對(duì)側(cè)肺可免做手術(shù)。遠(yuǎn)期生存率不僅僅歸因于手術(shù)然而令人信服的證據(jù)表明，手術(shù)是一個(gè)切實(shí)可行的治療方案。目前NSGCT肺轉(zhuǎn)移瘤切除患者的適應(yīng)癥包括：1.對(duì)化療不敏感；2.復(fù)發(fā)病灶對(duì)化療有部分反應(yīng)；3.標(biāo)準(zhǔn)和二線化療后復(fù)發(fā)；4,確定是否存在殘余有活性的腫瘤；5.切除腫瘤增大的良性畸胎瘤成分。肉瘤肺轉(zhuǎn)移一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析報(bào)道了15例接受初始肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)治療的患者：骨肉瘤5例，軟組織肉瘤6例和混合瘤4例。肉瘤包括多種病理實(shí)體，但在已發(fā)表的一系列肺轉(zhuǎn)移瘤切除文獻(xiàn)中其描述的處理方式?jīng)]有明確區(qū)別，本綜述范圍有限將其一起考慮。肉瘤轉(zhuǎn)移可能局限于肺，轉(zhuǎn)移灶切除是處理肉瘤的一種有效方法。骨肉瘤研究協(xié)作組發(fā)現(xiàn)，診斷為存在轉(zhuǎn)移瘤的202例患者中81%有肺轉(zhuǎn)移，以及62%只有肺轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)三個(gè)歐洲骨肉瘤研究機(jī)構(gòu)(EOI)關(guān)于化療的RCT分析表明，564例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中307(54%)例只有肺轉(zhuǎn)移。2006年，英國(guó)國(guó)家臨床規(guī)范研究院(NICE)在英格蘭和威爾士發(fā)行了國(guó)家健康服務(wù)指南，為癌癥服務(wù)委員出版了一本'改善肉瘤患者預(yù)后'的手冊(cè)。該手冊(cè)指出，需要更多組織參與而非單純的指導(dǎo)臨床實(shí)踐，需要一個(gè)包括胸外科醫(yī)生在內(nèi)的肉瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。該系統(tǒng)回顧納入18項(xiàng)隨訪研究，報(bào)道了從1991年到2010年出版文獻(xiàn)中肺轉(zhuǎn)移瘤切除的篩選標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果。1196例患者初始接受轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。1357例患者中43%隨后接受轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，部分患者接受開胸術(shù)＞10次。三項(xiàng)研究局限于肺轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)患者。以5年生存率為觀察指標(biāo)。無RCTs或其他形式的比較分析。關(guān)于癥狀或生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)未見報(bào)道。骨和軟組織肉瘤，首次轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者的5年存活率分別為34%和25%。系列研究報(bào)道了多因素分析結(jié)果：轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量越少及明確診斷后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的時(shí)間間隔越長(zhǎng)，患者的生存率更高。1995-2004年間泰晤士河癌癥注冊(cè)中心的所有骨肉瘤轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為25%，軟組織肉瘤轉(zhuǎn)移為15%。鑒于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)常用于高選擇性的少數(shù)患者中，這表明轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的獲益不能放大。盡管轉(zhuǎn)移瘤切除是治療肉瘤的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)組分，但其臨床獲益的證據(jù)太少。黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)作為ESTS肺轉(zhuǎn)移瘤切除項(xiàng)目的一部分而進(jìn)行評(píng)述。兩個(gè)出版物包括注冊(cè)數(shù)據(jù)。1971-1993的22年間約翰■韋恩癌癥研究所(JWCI)有6129例，1970-2004的32年間杜克大學(xué)有14057例。這些數(shù)據(jù)使我們得以從數(shù)字的角度看待黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在美國(guó)的應(yīng)用情況。至少存在一個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率分別為16%(984/6129)和12%(1720/14057)。存在肺轉(zhuǎn)移的患者中行肺轉(zhuǎn)移瘤切除分別為11%和18%，該差異可能反映了在后續(xù)的10年里增加了對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤切除的興趣。隨后JWCI報(bào)道45例通過普通胸部X線平片計(jì)算腫瘤在體內(nèi)的倍增時(shí)間，該研究顯示倍增時(shí)間越短患者的預(yù)后越差，這也說明不考慮轉(zhuǎn)移瘤切除的作用時(shí)，腫瘤的生物學(xué)特性是預(yù)后的重要決定性因素。免疫治療可限制微小黑色素瘤，肉眼可見的殘留肺轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除。ESTS綜述作者建議應(yīng)嚴(yán)格限制黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的指證。ESTS專家認(rèn)為，僅僅憑這些證據(jù)還不能給出合理建議。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移過去50年，大約有100篇關(guān)于CRC轉(zhuǎn)移瘤的報(bào)道，但無隨機(jī)對(duì)照研究。目前信息最全面的是由西班牙注冊(cè)中心最近發(fā)表的一篇543例報(bào)道。2008年3月至2010年2月，由西班牙GECMP-CCR成立的國(guó)家注冊(cè)中心，收集了來自32個(gè)胸外科單位手術(shù)切除單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，且組織學(xué)證實(shí)為肺轉(zhuǎn)移瘤的所有患者數(shù)據(jù)。男性占65%，年齡32-88(平均65)歲。55%的患者為單個(gè)孤立轉(zhuǎn)移灶。原發(fā)灶切除和出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的時(shí)間間隔中位數(shù)為28個(gè)月，且大部分患者CEA水平偏低或正常。29%的患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤前已存在肝轉(zhuǎn)移。自十九世紀(jì)60年代中期，一篇全面的綜述表明：隨著時(shí)間的推移混合病例如何相對(duì)減少。平均年齡由60歲增加到65歲，單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者的比例從60%下降到55%。然而，先前存在肝轉(zhuǎn)移病人的比例顯著上升。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析將CRC肺轉(zhuǎn)移瘤切除結(jié)果考慮在內(nèi)。該分析納入了25篇研究，共2925例患者。完全切除肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后患者總的5年生存率為27%-68%。離群數(shù)往往是較小部分。三個(gè)預(yù)后因素與低生存率相關(guān):(i)原發(fā)腫瘤切除和肺轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的無病生存時(shí)間間隔短(HR1.59，95%CI：1.27，1.98)；(ii)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤(HR2.04，95%CI：1.72-2.41)；(iii)開胸前CEA水平高(HR1.91，95%CI：1.57-2.32)。肺門和/或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(HR1.65,95%CI：1.35-2.02)，患者的預(yù)期結(jié)果較差，而與是否存在肝轉(zhuǎn)移瘤切除史(HR1.22，95%CI：0.91-1.64)并不重要。轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)證據(jù)不足肺轉(zhuǎn)移瘤切除證據(jù)絕大部分是基于隨訪研究，不可避免地存在嚴(yán)重偏倚。IRLM數(shù)據(jù)的局限性是缺乏標(biāo)準(zhǔn)。該缺陷是大部分外科術(shù)后隨訪的核心：只針對(duì)完成治療患者的數(shù)據(jù)。最重要的局限是選擇性偏倚。只有2-3%的患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤，也就是說，每30-50例患者只有1例進(jìn)行了肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。選擇手術(shù)切除患者具有良好的特性：?jiǎn)蝹€(gè)或少數(shù)幾個(gè)轉(zhuǎn)移瘤，距原發(fā)灶術(shù)后手術(shù)間隔時(shí)間長(zhǎng)，結(jié)直腸癌CEA未升高。無論患者是否接受治療，這些普遍的預(yù)后特征與生存率相關(guān)。肺轉(zhuǎn)移瘤切除報(bào)道的共同缺陷是難以區(qū)分預(yù)后和預(yù)測(cè)的特性。無論治療與否，預(yù)后因素較好的患者可能存活的時(shí)間更長(zhǎng)，預(yù)測(cè)性因素可判斷患者能否從特定的治療中獲益。消極預(yù)測(cè)特征包括（i）不能控制的原發(fā)腫瘤，（ii）其他部位轉(zhuǎn)移，（iii）不能達(dá)到顯微鏡下切緣陰性（R1/2），（iv）縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。外科醫(yī)生認(rèn)為前兩點(diǎn)應(yīng)排除，他們會(huì)盡力避免第三和第四點(diǎn)，因?yàn)椴荒苓_(dá)到清除腫瘤的目的轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是失敗的。最近很多研究在發(fā)表時(shí)排除了未能達(dá)到R0切除的患者。除了這些已知的預(yù)后和預(yù)測(cè)因素，醫(yī)生和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在眾多非特異的臨床標(biāo)準(zhǔn)下篩選病人。在同一時(shí)間點(diǎn)獲取和錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行多元分析。臨床醫(yī)生視患者情形嘗試進(jìn)行兩次，三次或者更多次手術(shù)。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生能辨別哪些患者的預(yù)后可能不是很好，他們知道如何去選擇預(yù)后較好的患者。無痛性疾病已與臨床惡化和影像學(xué)進(jìn)展的侵襲性較強(qiáng)的惡性腫瘤進(jìn)行了區(qū)分。這種高效的選擇方式并未納入數(shù)據(jù)庫(kù)、注冊(cè)中心或隨訪研究。臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在無明確對(duì)照組的情況下接受轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者相比IV期腫瘤患者預(yù)后較好。但接受轉(zhuǎn)移瘤切除的患者通常在原發(fā)腫瘤切除時(shí)沒有明顯的轉(zhuǎn)移灶，且平均在2-3年后才出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。這類患者不應(yīng)只單純與一開始就出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的患者比較，而應(yīng)進(jìn)一步與分期相似患者在臨床表現(xiàn)或一期手術(shù)方面的生存率進(jìn)行混合比較。通常認(rèn)為所有存在轉(zhuǎn)移瘤的患者都有短期的預(yù)后。30年前的一項(xiàng)小型研究報(bào)道了12例符合肺轉(zhuǎn)移瘤切除標(biāo)準(zhǔn)但未接受轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者，資料來源于呼吸內(nèi)科醫(yī)生的臨床病歷。5年后12例患者中仍有3例存活（25%;95%CI5.49%to57.19%）。Aberg指出“現(xiàn)有的假設(shè)、暗示或聲明指出非手術(shù)患者的5年生存率為“0”。然而事實(shí)并非如此，腫瘤注冊(cè)中心許多肉瘤和CRC轉(zhuǎn)移瘤患者的情況也并非如此。通常提倡對(duì)化療有反應(yīng)或無進(jìn)展的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)移瘤切除或再次轉(zhuǎn)移瘤切除。在這部分患者中無法區(qū)分特定干預(yù)措施的療效，但在轉(zhuǎn)移瘤切除組其生存獲益似乎可以歸因于手術(shù)。通常納入手術(shù)的要求是化療后無進(jìn)展的患者。表面上患者為了生存接受轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，而不是轉(zhuǎn)移瘤切除本身延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。這是時(shí)間偏倚的一種永恒現(xiàn)象。通常認(rèn)為第二次或第三次轉(zhuǎn)移瘤切除可再次控制或“重置腫瘤時(shí)鐘”，卻忽視了正在降低轉(zhuǎn)移瘤切除的標(biāo)準(zhǔn)。二期或三期治療后仍然存活的患者才有資格納入綜合治療組，而不是以存活作