郭軍教授黑色素瘤指南解讀課件

郭軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

如何治療黑色素瘤---中國黑色素瘤診治指南解讀郭軍

中國黑色素瘤診治指南2007年：CSCO黑色素瘤專家委員會杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患專家委員會工作會議—哈爾濱

2008年：CSCO黑色素瘤論壇--上海發(fā)布--黑色素瘤專家診治共識2009年：黑色素瘤專家委員會工作會議—北京

發(fā)布--中國黑色素瘤診治指南-第1版2011年：黑色素瘤專家委員會工作會議--昆明 2011CSCO發(fā)布--中國黑色素瘤診治指南修改版中國黑色素瘤診治指南2007年：CSCO黑色素瘤專家委員會杭指南編寫組成員組長：郭軍副組長：秦叔逵

梁軍

林桐榆執(zhí)筆人：斯璐

編寫組委員：

劉基巍牛曉暉梁后杰潘宏銘顧康生張沂平范云遲志宏郭偉

陶敏

南克俊朱惠燕李峻嶺陸愛萍杜楠

張曉實盧漫任秀寶王寶成李方

指南編寫顧問：JohnM.Kirkwood,M.D.指南編寫組成員組長：郭軍中國黑色素瘤流行病學(xué)特點中國黑色素瘤流行病學(xué)特點黑色素瘤發(fā)病率及死亡率AhmedinJ,etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN.2011;61:69–90AhmedinJ,etal.CancerStatistics,2010.CACANCERJCLIN2010;60:277–3002008年全球發(fā)達地區(qū)（10萬）欠發(fā)達地區(qū)（10萬）發(fā)病率死亡率發(fā)病率死亡率男0.3女0.3性別/發(fā)病率美國香港北京上海男0.5女0.4黑色素瘤發(fā)病率及死亡率AhmedinJ,etal.Gl肢端和粘膜是中國黑色素瘤的主要亞型1.KIshihara,etal.IntJClinOncol.2008Feb;13(1):33-41.2.JWChangetal.MelanomaRes2004;14:537–41.3.Luketal.,ClinicalDermatology.29:600(2004)4.ChiZ,etal.BMCCancer.2011;11:85.5.McLaughlinetal.Cancer.2005Mar1;103(5):1000-7.

肢端和粘膜是中國黑色素瘤的主要亞型1.KIshiharaZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85中國522例黑色素瘤臨床和預(yù)后分析ZhihongChi,etal.BMCCancer

潰瘍和厚度ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85潰瘍情況

例數(shù)所占比例%有23444.8無12323.6不明16531.6厚度例數(shù)所占比例%≤1mm2715.01-4mm8044.4>4mm7340.6

潰瘍和厚度ZhihongChi,etal.BMC預(yù)后分析-分期，皮膚來源，厚度5-y生存率:94.1%分期與預(yù)后44.0%38.4%4.6%P<0.0015-y生存率皮膚vs粘膜26.8%53.9%P=0.0365-y生存率:92%厚度與預(yù)后46%43%P=0.03預(yù)后分析-分期，皮膚來源，厚度5-y生存率:94.1%4黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系KIT突變和BRAF突變患者的預(yù)后明顯差于野生型（圖釋）多因素分析顯示KIT和BRAF分別為獨立預(yù)后因子，危險系數(shù)1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）KIT是粘膜黑色素瘤的獨立預(yù)后因子，危險系數(shù)2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系KIT突變和BRAF突變患者的預(yù)流行病學(xué)小結(jié)

皮膚和粘膜黑色素瘤為中國黑色素瘤的主要亞型

中國黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚，多數(shù)合并潰瘍

分期、厚度為中國黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素，皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤獨立預(yù)后不良因素KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫毩㈩A(yù)后不良因素流行病學(xué)小結(jié)皮膚和粘膜黑色素瘤為中國黑色素瘤的主要亞型病理部分病理部分病理報告內(nèi)容必須提供的內(nèi)容腫瘤厚度，是否潰瘍盡量提供的內(nèi)容有絲分裂率有無脈管浸潤，有無衛(wèi)星灶，Clark分級，切緣凈？免疫組化，基因突變情況病理報告內(nèi)容必須提供的內(nèi)容舊版-黑色素瘤的病理類型表淺擴散型 60%-70% 早期扁平;有凹痕notching，

扇形，有退化區(qū)areasofregression結(jié)節(jié)型 15%-30% 比表淺擴散型更黑更厚，速發(fā);

通常是藍黑或藍紫色(5%無色amelanotic)惡性痣樣黑色素瘤 5~10% 慢慢增大;通常大片，扁平，褐色或棕色

肢端雀斑型（ALM） 白人不常見5% 位于腳掌、手掌、甲床下;

亞洲人(50%)， 通常大片，褐色或棕色;邊緣不規(guī)則;

黑人(60-70%) 甲下黑色素瘤更常見于老年人，

皮膚較黑的人結(jié)締組織增生型 1.7% 罕見，局部浸潤，主要見于老年類型 頻率 特征DatafromLotzeMT，etal.Cutaneousmelanoma.

In:DeVitaVTJr，etal，eds.

Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia，PA:Lippincott-Raven;2001.舊版-黑色素瘤的病理類型表淺擴散型 60%-70% 早期扁平根據(jù)不同遺傳學(xué)特點---新的病理亞型分類

病理亞型KIT變異BRAF突變NRAS突變肢端

36%20%

10%粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽光損傷型；Non-CSD：非慢性陽光損傷型根據(jù)不同遺傳學(xué)特點---新的病理亞型分類病理亞型KIT變異中國黑色素瘤基因突變特點

CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽光損傷型；Non-CSD：非慢性陽光損傷型中國黑色素瘤基因突變特點CurtinJAetal.中國黑色素瘤基因突變特點

中國黑色素瘤基因突變特點病理部分小結(jié)根據(jù)基因特點的新分型肢端型粘膜型慢性陽光損傷型非慢性陽光損傷型（含原發(fā)灶不明型）中國黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴增率約8%病理部分小結(jié)根據(jù)基因特點的新分型放療放療放療部分輔助放療淋巴結(jié)囊外侵犯；淋巴結(jié)直徑≥3cm；淋巴結(jié)受累>3個；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個，直徑≥2cm淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā)；鼻咽、食道粘膜原發(fā)黑色素瘤的輔助放療；姑息放療骨轉(zhuǎn)移的放療：姑息止痛，或預(yù)防病理性骨折；腦轉(zhuǎn)移（首選立體定向治療，如轉(zhuǎn)移灶>5個，直徑≥3cm，可考慮全腦放療）腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療專家組認為目前缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未達成廣泛一致意見，故將放療建議列為3類證據(jù)放療部分輔助放療專家組認為目前缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未達成廣外科治療外科治療病理確診可疑黑色素瘤—活檢分期檢查早期黑色素瘤-手術(shù)為主I-II期III期IV期擴大切除SLNB？擴大切除淋巴結(jié)清掃孤立轉(zhuǎn)移灶原發(fā)灶切除孤立灶切除SLNB在有條件的單位實施，一般在厚度>0.75mm,潰瘍時可考慮字體標(biāo)黃時需要外科干預(yù)輔助治療輔助治療++/-病理確診可疑黑色素瘤—活檢分期檢查早期黑色素瘤-手術(shù)為主I-擴大切除范圍切除邊緣須根據(jù)解剖部位及美容需求調(diào)整，特殊部位（如臉部、耳部）等位

置盡量保證切緣陰性即可；對于原位惡性黑色素瘤，病理檢查邊緣陰性非常重要；切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測量為準(zhǔn)；擴大切除范圍切除邊緣須根據(jù)解剖部位及美容需求調(diào)整，特殊部位（淋巴結(jié)清掃原則

受累淋巴結(jié)基部須完全切除；

通常來說，切除和受檢淋巴結(jié)個數(shù)如下：腹股溝≥10個；腋窩≥15個；頸部≥15個；

如腹股溝區(qū)的股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個，行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃；

如果股深淋巴結(jié)陽性需行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃原則受累淋巴結(jié)基部須完全切除；輔助治療輔助治療輔助治療（皮膚來源）IA期:觀察或隨訪IB-IIA期:國外經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）國內(nèi)經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年或1月 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)IIB-IIIC期:國外經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）國內(nèi)經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)MaoL,etal.ArandomizedphaseIItrialof1monthversus1yearofadjuvanthigh-doseinterferonalfa-2binhigh-riskacralmelanomapatients.EurJCancer.2011(47):1498-1503.輔助治療（皮膚來源）IA期:觀察或隨訪MaoL,et郭軍教授黑色素瘤指南解讀課件輔助治療（粘膜來源）輔助化療4-6cs（TMZ/DTIC為主的全身化療）？需要中國的臨床數(shù)據(jù)---臨床試驗？輔助治療（粘膜來源）輔助化療4-6cs（TMZ/DTIC為主進展期治療進展期治療晚期黑色素瘤預(yù)后差7635例IV期黑色素瘤患者生存統(tǒng)計結(jié)果BalchetalJCO27,6199(2009)皮膚，肺和其它遠處轉(zhuǎn)移LDH正常VSLDH異常晚期黑色素瘤預(yù)后差7635例IV期黑色素瘤患者生存統(tǒng)計結(jié)果轉(zhuǎn)化性研究與治療Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other

-Othertargetedinhibitors轉(zhuǎn)化性研究與治療Anti-CTLA4antibodies抗CTLA4--單抗

（二線或二線以上）抗CTLA4--單抗

（二線或二線以上）TcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTLA-4blocksco-stimulation:NoT-cellactivationCTLA4-單抗阻斷由CTLA4介導(dǎo)的免疫抑制AdaptedfromLebbéetal.ESMO2008TcellTCRCD28CTLA4APCMHCB7IpilimumabblocksCTLA-4:T-cellactivationipilimumabTcellTCRAPCMHCCD28B7Co-stimulationviaCD28:T-cellactivationTcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTL2010年---Ipi首個延長生存的藥物RANDOMIZE復(fù)治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesign2010年---Ipi首個延長生存的藥物R復(fù)治的晚期黑色素瘤SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%總生存曲線Ipi+gp100(A)Ipialone(B) gp100alone(C) 1234Years

ComparisonHRp-value

ArmsAvs.C0.680.0004ArmsBvs.C0.660.0026O’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)SurvivalRateIpi+gp100組間生存比較SondakVK,Ipilimumab:Thelightattheendofthetunnel?2010,ASCOplenarysessiondisussionIpiIpi+gp100gp100KornPFS(median)2.9mos*#2.8mos*2.8mos1.7mosPFS(6months)24%*16%10%15%OS(median)10.1mos*10.0mos*6.4mos6.2mosOS(12months)46%*44%*25%26%Overallresponserate10.9%*#5.7%*1.5%-Diseasecontrolrate28.5%*#20.1%*11.1%-*p<0.05comparedtogp100arm#p<0.05comparedtoipilimumab+gp100armDiseasecontrolrate:Total%ofpatientswithCR+PR+SD組間生存比較SondakVK,Ipilimumab:本項研究小結(jié)與不足首個隨機III期研究證實了Ipi延長了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤（yervoy?）存在的問題：一線治療是否有效？Gp-100不是現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，與DTIC比較是否依然有效？有效率低：10.9%延長生存有限：3.7mO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%本項研究小結(jié)與不足首個隨機III期研究證實了Ipi延長了晚期抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）BaselineTumorAssessmentFirstScheduledTumorAssessment研究設(shè)計ScreeningIpilimumab10mg/kgQ12WIpilimumab10mg/kgQ3WX4Week12Week24Week1INDUCTION

MAINTENANCE*

*inabsenceofprogressionordose-limitingtoxicityDacarbazine850mg/m2Q3Wx8PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3WX4PlaceboQ12WRR=blindedrandomization(1:1)Dacarbazine850mg/m2Q3Wx8BaselineFirstScheduledTumorPFS曲線1sttumorassessment(perprotocol)

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI)

0.76(0.63–0.93)MedianPFS2.8vs2.6monthsPvalue 0.00642Ipilimumab+DTICPlacebo+DTICPFS曲線1sttumorassessment(pe生存曲線

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI) 0.72(0.59–0.87)MedianOS 11.2vs9.1monthsPvalue 0.0009Ipilimumab+DTICPlacebo+DTIC43生存曲線Ipilimumab+DTICver44小結(jié)Ipilimumab(10mg/kg)+DTIC組vsDTIC一線治療： ---延長了晚期黑色素瘤的生存(HR=0.72;P=0.0009)預(yù)計1,2and3年生存率:1年:47.3%vs36.3%2年:28.5%vs17.9%3年:20.8%vs12.2%有效患者療效持續(xù)時間:

中位時間19.3monthsvs8.1months44小結(jié)抗CTLA-4單抗小結(jié)與DTIC標(biāo)準(zhǔn)化療藥物比較近30年來首個證實延長黑色素瘤生存的藥物有著重要的劃時代的意義后續(xù)研究問題及重點沒有進行基因突變篩查！輔助治療？與其他藥物的聯(lián)合？劑量和時程調(diào)整？45抗CTLA-4單抗小結(jié)與DTIC標(biāo)準(zhǔn)化療藥物比較45BRAF-V600抑制劑

（一線治療）BRAF-V600抑制劑

（一線治療）BRAFV600E突變及其抑制劑BRAFV600E突變情況---高加索人：~50%1，中國人：~25%2---BRAFV600E活化突變導(dǎo)致細胞增殖，抑制凋亡1Vemurafenib能有效抑制BRAF突變3I期臨床研究已顯示出vemurafenib驚人的抗腫瘤療效4既往的針對晚期黑色素瘤的大型多中心研究從未顯示出超過20%的有效率4-71Gray-SchopferVetal.Nature2007;445:851.2Kongetal.2011，ASCOmeeting;Abs8568.3

Bollagetal.Nature2010;467:596.4Flahertyetal.NEJM2010;363:809.5Chapmanetal.JClinOncol1999;17:2745.6Middletonetal.JClinOncol2000;18:158.7Tsaoetal.NEnglJMed2004;351:998BRAFV600E突變及其抑制劑BRAFV600E突變情況1Vemurafenib作用機制Vemurafenib作用機制BRIM3--試驗First-lineVemurafenibSignificantlyImprovedOSandPFSvsDacarbazineinBRAFV600EMutation–PositiveMetastaticMelanomaBRIM3--試驗First-lineVemurafeni研究設(shè)計BRAFV600EmutationStratificationStageECOGPS(0vs1)LDHlevel(↑vsnl)GeographicregionScreening960mgpobid(N=337)1000mg/m2ivq3w(N=338)DacarbazineVemurafenibRandomizationN=675研究設(shè)計Screening960mgpobid1001009080706050403020100Progression-freesurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112HazardRatio0.26(95%CI;0.20-0.33)Log-rankP<0.0001Months274275213268852114812228105165010356163403Dacarbazine

(N=274)Vemurafenib(N=275)PFS曲線

(截止時間2010-12-30)Median1.6mosMedian5.3mos1009080706050403020100Progress1009080706050403020100Overallsurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112Vemurafenib(N=336)Est6mosurvival84%Months3363362833201922661372109816264111398020351611Dacarbazine(N=336)Est6mosurvival64%914Hazardratio0.37(95%CI;0.26-0.55)Log-rankP<0.0001生存曲線

(截止時間2010-12-30Dec30)1009080706050403020100Overall客觀有效率

(RECIST1.1)CRPROverallresponserateVemurafenib0.9%47.5%48.4%Dacarbazine05.5%5.5%客觀有效率(RECIST1.1)CRPROverall腫瘤縮小圖例Percentchangefrombaselineinsumoftumordiameters>100500-50-100>100500-50-100DacarbazineVemurafenib腫瘤縮小圖例Percentchangefrombase本項研究小結(jié)Vemurafenib降低了63%的死亡風(fēng)險(p<.0001)，降低74%的腫瘤進展風(fēng)險(p<.0001)Vemurafenib治療組在所有亞組分析中均顯示出優(yōu)勢，包括M1c期和LDH的患者副反應(yīng)可控，很少出現(xiàn)因副反應(yīng)停藥與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，Vemurafenib是第1個被證實能延長ORR、PFS和OS的單藥本項研究小結(jié)Vemurafenib降低了63%的死亡風(fēng)險(BRAF-V600E抑制劑

（二線治療）BRAF-V600E抑制劑

（二線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）研究目的抗CTLA4--單抗

（一線治療）研究目的療效評價ORR53%byIRCORR57%byinvestigatorassessments(INV)RR,includingunconfirmed,69%(INV)PRin4of10BRAFV600KpatientsResponserate(%)n=70n=38n=1853%CR+PR5%CR29%14%Errorbarsrepresent95%confidenceintervals療效評價ORR53%byIRCResponserat本項研究小結(jié)Vemurafenib用于BRAFV600E突變患者二線治療的總有效率為53%毒副反應(yīng)可控并可逆，需要進行劑量調(diào)整或停藥本項研究小結(jié)Vemurafenib用于BRAFV600E突變BRAFV600E抑制劑小結(jié)Vemurafenib一線或二線治療BRAFV600E突變患者的有效率均為～50%左右所有亞組分析均獲益中位PFS為6-7m，中位OS？副反應(yīng)可控存在的問題及展望有望被FDA批準(zhǔn)治療BRAFV600E突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療繼發(fā)耐藥問題?：呈爆發(fā)性進展可能解決1/4中國晚期黑色素瘤患者的治療問題BRAFV600E抑制劑小結(jié)VemurafenibC-KIT抑制劑

C-KIT抑制劑

CKIT抑制劑

CKIT抑制劑

毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)療效ResponsePtsN=43PtsEscalationN=15CR0(0%)0(0%)PR10(23%)0(0%)SD13(30%)1(6.7%)PD20(47%)0(0%)DCR(Diseasecontrolrate)23(53%)1(6.7%)療效ResponsePtsPtsEscalat生存數(shù)據(jù)ResponseN=43JGuoetal#.Kornetal*.MedianPFS3.5m1.7m6-monthPFSrate36.6%15%MedianOS14.0m6.2m1-yearOSrate51.0%26%#JGuoetal.JclinOncol,accepted2011;18March.*Kornetal.JclinOncol,2008;26:527-534生存數(shù)據(jù)ResponseN=43JGuoet典型CT對照---imatinib治療前后典型CT對照---imatinib治療前后療效與PFS或OS的關(guān)系實線:pts(PR+SD)n=23;虛線:pts(PD)n=20療效&PFS療效&OSP=0.036P<0.001M-PFS9mM-PFS1.5mM-OS15mM-OS9m療效與PFS或OS的關(guān)系實線:pts(PR+SD)nImatinib小結(jié)及展望

對于c-Kit變異患者23.3%.

增量至800mg/d未增加療效

為何不如BRAFV600抑制劑有效？

---KIT突變類型多變(BRAFV600E:90%) ---將患者局限于外顯子11或13或多重變異患者更為有效 ---期待開發(fā)靶點更精確的KIT抑制劑---期待III期隨機對照臨床研究Imatinib小結(jié)及展望對于c-Kit變異患者23.3最新臨床試驗-TEAMARandomized,PhaseIII,OpenLabel,Multi-Center,Two-ArmStudytoComparetheEfficacyofNilotinibvsDTICintheTreatmentofPatientswithMetastaticand/orInoperableMelanomaHarboringac-KitMutation

13countries(2Asiancountries:SingaporeandChina)180centersincludingoneChinesecenterGlobalPrincipleInvestigators：Prof.F.StephenHodi(US)Prof.R.D.Carvajal(US)Prof.JunGuo(P.R.C)最新臨床試驗-TEAMARandomized,Pha入組條件Histologicallyconfirmedmucosal,acralorcutaneousmelanoma;Presenceofac-kitmutationofexon11,or13,ormutationsY822DandY823Dofexon17;StageIIIunresectableorstageIVwithmeasurablelesions;入組條件如何選擇晚期黑色素瘤治療策略基因篩查BRAF突變（V600E）KIT變異（突變或擴增）～50%患者～50%患者無基因變異Vemurafenib（1）伊馬替尼（2）Ipi（1）DTIC/TMZ為主的治療（2）如何選擇晚期黑色素瘤治療策略基因BRAF突變（V600E）～晚期黑色素瘤治療化療仍是主要治療手段（無奈的選擇）----氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”；

生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢----遠去的記憶；免疫治療與靶向治療仍是主要方向黑色素瘤個體化治療時代已經(jīng)到來！晚期黑色素瘤治療化療仍是主要治療手段（無奈的選擇）謝謝!謝謝!郭軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

如何治療黑色素瘤---中國黑色素瘤診治指南解讀郭軍

中國黑色素瘤診治指南2007年：CSCO黑色素瘤專家委員會杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患專家委員會工作會議—哈爾濱

2008年：CSCO黑色素瘤論壇--上海發(fā)布--黑色素瘤專家診治共識2009年：黑色素瘤專家委員會工作會議—北京

發(fā)布--中國黑色素瘤診治指南-第1版2011年：黑色素瘤專家委員會工作會議--昆明 2011CSCO發(fā)布--中國黑色素瘤診治指南修改版中國黑色素瘤診治指南2007年：CSCO黑色素瘤專家委員會杭指南編寫組成員組長：郭軍副組長：秦叔逵

梁軍

林桐榆執(zhí)筆人：斯璐

編寫組委員：

劉基巍牛曉暉梁后杰潘宏銘顧康生張沂平范云遲志宏郭偉

陶敏

南克俊朱惠燕李峻嶺陸愛萍杜楠

張曉實盧漫任秀寶王寶成李方

指南編寫顧問：JohnM.Kirkwood,M.D.指南編寫組成員組長：郭軍中國黑色素瘤流行病學(xué)特點中國黑色素瘤流行病學(xué)特點黑色素瘤發(fā)病率及死亡率AhmedinJ,etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN.2011;61:69–90AhmedinJ,etal.CancerStatistics,2010.CACANCERJCLIN2010;60:277–3002008年全球發(fā)達地區(qū)（10萬）欠發(fā)達地區(qū)（10萬）發(fā)病率死亡率發(fā)病率死亡率男0.3女0.3性別/發(fā)病率美國香港北京上海男0.5女0.4黑色素瘤發(fā)病率及死亡率AhmedinJ,etal.Gl肢端和粘膜是中國黑色素瘤的主要亞型1.KIshihara,etal.IntJClinOncol.2008Feb;13(1):33-41.2.JWChangetal.MelanomaRes2004;14:537–41.3.Luketal.,ClinicalDermatology.29:600(2004)4.ChiZ,etal.BMCCancer.2011;11:85.5.McLaughlinetal.Cancer.2005Mar1;103(5):1000-7.

肢端和粘膜是中國黑色素瘤的主要亞型1.KIshiharaZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85中國522例黑色素瘤臨床和預(yù)后分析ZhihongChi,etal.BMCCancer

潰瘍和厚度ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85潰瘍情況

例數(shù)所占比例%有23444.8無12323.6不明16531.6厚度例數(shù)所占比例%≤1mm2715.01-4mm8044.4>4mm7340.6

潰瘍和厚度ZhihongChi,etal.BMC預(yù)后分析-分期，皮膚來源，厚度5-y生存率:94.1%分期與預(yù)后44.0%38.4%4.6%P<0.0015-y生存率皮膚vs粘膜26.8%53.9%P=0.0365-y生存率:92%厚度與預(yù)后46%43%P=0.03預(yù)后分析-分期，皮膚來源，厚度5-y生存率:94.1%4黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系KIT突變和BRAF突變患者的預(yù)后明顯差于野生型（圖釋）多因素分析顯示KIT和BRAF分別為獨立預(yù)后因子，危險系數(shù)1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）KIT是粘膜黑色素瘤的獨立預(yù)后因子，危險系數(shù)2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系KIT突變和BRAF突變患者的預(yù)流行病學(xué)小結(jié)

皮膚和粘膜黑色素瘤為中國黑色素瘤的主要亞型

中國黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚，多數(shù)合并潰瘍

分期、厚度為中國黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素，皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤獨立預(yù)后不良因素KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫毩㈩A(yù)后不良因素流行病學(xué)小結(jié)皮膚和粘膜黑色素瘤為中國黑色素瘤的主要亞型病理部分病理部分病理報告內(nèi)容必須提供的內(nèi)容腫瘤厚度，是否潰瘍盡量提供的內(nèi)容有絲分裂率有無脈管浸潤，有無衛(wèi)星灶，Clark分級，切緣凈？免疫組化，基因突變情況病理報告內(nèi)容必須提供的內(nèi)容舊版-黑色素瘤的病理類型表淺擴散型 60%-70% 早期扁平;有凹痕notching，

扇形，有退化區(qū)areasofregression結(jié)節(jié)型 15%-30% 比表淺擴散型更黑更厚，速發(fā);

通常是藍黑或藍紫色(5%無色amelanotic)惡性痣樣黑色素瘤 5~10% 慢慢增大;通常大片，扁平，褐色或棕色

肢端雀斑型（ALM） 白人不常見5% 位于腳掌、手掌、甲床下;

亞洲人(50%)， 通常大片，褐色或棕色;邊緣不規(guī)則;

黑人(60-70%) 甲下黑色素瘤更常見于老年人，

皮膚較黑的人結(jié)締組織增生型 1.7% 罕見，局部浸潤，主要見于老年類型 頻率 特征DatafromLotzeMT，etal.Cutaneousmelanoma.

In:DeVitaVTJr，etal，eds.

Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia，PA:Lippincott-Raven;2001.舊版-黑色素瘤的病理類型表淺擴散型 60%-70% 早期扁平根據(jù)不同遺傳學(xué)特點---新的病理亞型分類

病理亞型KIT變異BRAF突變NRAS突變肢端

36%20%

10%粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽光損傷型；Non-CSD：非慢性陽光損傷型根據(jù)不同遺傳學(xué)特點---新的病理亞型分類病理亞型KIT變異中國黑色素瘤基因突變特點

CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽光損傷型；Non-CSD：非慢性陽光損傷型中國黑色素瘤基因突變特點CurtinJAetal.中國黑色素瘤基因突變特點

中國黑色素瘤基因突變特點病理部分小結(jié)根據(jù)基因特點的新分型肢端型粘膜型慢性陽光損傷型非慢性陽光損傷型（含原發(fā)灶不明型）中國黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴增率約8%病理部分小結(jié)根據(jù)基因特點的新分型放療放療放療部分輔助放療淋巴結(jié)囊外侵犯；淋巴結(jié)直徑≥3cm；淋巴結(jié)受累>3個；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個，直徑≥2cm淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā)；鼻咽、食道粘膜原發(fā)黑色素瘤的輔助放療；姑息放療骨轉(zhuǎn)移的放療：姑息止痛，或預(yù)防病理性骨折；腦轉(zhuǎn)移（首選立體定向治療，如轉(zhuǎn)移灶>5個，直徑≥3cm，可考慮全腦放療）腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療專家組認為目前缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未達成廣泛一致意見，故將放療建議列為3類證據(jù)放療部分輔助放療專家組認為目前缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未達成廣外科治療外科治療病理確診可疑黑色素瘤—活檢分期檢查早期黑色素瘤-手術(shù)為主I-II期III期IV期擴大切除SLNB？擴大切除淋巴結(jié)清掃孤立轉(zhuǎn)移灶原發(fā)灶切除孤立灶切除SLNB在有條件的單位實施，一般在厚度>0.75mm,潰瘍時可考慮字體標(biāo)黃時需要外科干預(yù)輔助治療輔助治療++/-病理確診可疑黑色素瘤—活檢分期檢查早期黑色素瘤-手術(shù)為主I-擴大切除范圍切除邊緣須根據(jù)解剖部位及美容需求調(diào)整，特殊部位（如臉部、耳部）等位

置盡量保證切緣陰性即可；對于原位惡性黑色素瘤，病理檢查邊緣陰性非常重要；切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測量為準(zhǔn)；擴大切除范圍切除邊緣須根據(jù)解剖部位及美容需求調(diào)整，特殊部位（淋巴結(jié)清掃原則

受累淋巴結(jié)基部須完全切除；

通常來說，切除和受檢淋巴結(jié)個數(shù)如下：腹股溝≥10個；腋窩≥15個；頸部≥15個；

如腹股溝區(qū)的股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個，行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃；

如果股深淋巴結(jié)陽性需行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃原則受累淋巴結(jié)基部須完全切除；輔助治療輔助治療輔助治療（皮膚來源）IA期:觀察或隨訪IB-IIA期:國外經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）國內(nèi)經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年或1月 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)IIB-IIIC期:國外經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）國內(nèi)經(jīng)驗：高劑量a-2b干擾素1年 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)MaoL,etal.ArandomizedphaseIItrialof1monthversus1yearofadjuvanthigh-doseinterferonalfa-2binhigh-riskacralmelanomapatients.EurJCancer.2011(47):1498-1503.輔助治療（皮膚來源）IA期:觀察或隨訪MaoL,et郭軍教授黑色素瘤指南解讀課件輔助治療（粘膜來源）輔助化療4-6cs（TMZ/DTIC為主的全身化療）？需要中國的臨床數(shù)據(jù)---臨床試驗？輔助治療（粘膜來源）輔助化療4-6cs（TMZ/DTIC為主進展期治療進展期治療晚期黑色素瘤預(yù)后差7635例IV期黑色素瘤患者生存統(tǒng)計結(jié)果BalchetalJCO27,6199(2009)皮膚，肺和其它遠處轉(zhuǎn)移LDH正常VSLDH異常晚期黑色素瘤預(yù)后差7635例IV期黑色素瘤患者生存統(tǒng)計結(jié)果轉(zhuǎn)化性研究與治療Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other

-Othertargetedinhibitors轉(zhuǎn)化性研究與治療Anti-CTLA4antibodies抗CTLA4--單抗

（二線或二線以上）抗CTLA4--單抗

（二線或二線以上）TcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTLA-4blocksco-stimulation:NoT-cellactivationCTLA4-單抗阻斷由CTLA4介導(dǎo)的免疫抑制AdaptedfromLebbéetal.ESMO2008TcellTCRCD28CTLA4APCMHCB7IpilimumabblocksCTLA-4:T-cellactivationipilimumabTcellTCRAPCMHCCD28B7Co-stimulationviaCD28:T-cellactivationTcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTL2010年---Ipi首個延長生存的藥物RANDOMIZE復(fù)治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesign2010年---Ipi首個延長生存的藥物R復(fù)治的晚期黑色素瘤SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%總生存曲線Ipi+gp100(A)Ipialone(B) gp100alone(C) 1234Years

ComparisonHRp-value

ArmsAvs.C0.680.0004ArmsBvs.C0.660.0026O’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)SurvivalRateIpi+gp100組間生存比較SondakVK,Ipilimumab:Thelightattheendofthetunnel?2010,ASCOplenarysessiondisussionIpiIpi+gp100gp100KornPFS(median)2.9mos*#2.8mos*2.8mos1.7mosPFS(6months)24%*16%10%15%OS(median)10.1mos*10.0mos*6.4mos6.2mosOS(12months)46%*44%*25%26%Overallresponserate10.9%*#5.7%*1.5%-Diseasecontrolrate28.5%*#20.1%*11.1%-*p<0.05comparedtogp100arm#p<0.05comparedtoipilimumab+gp100armDiseasecontrolrate:Total%ofpatientswithCR+PR+SD組間生存比較SondakVK,Ipilimumab:本項研究小結(jié)與不足首個隨機III期研究證實了Ipi延長了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤（yervoy?）存在的問題：一線治療是否有效？Gp-100不是現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，與DTIC比較是否依然有效？有效率低：10.9%延長生存有限：3.7mO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%本項研究小結(jié)與不足首個隨機III期研究證實了Ipi延長了晚期抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）抗CTLA4--單抗

（一線治療）BaselineTumorAssessmentFirstScheduledTumorAssessment研究設(shè)計ScreeningIpilimumab10mg/kgQ12WIpilimumab10mg/kgQ3WX4Week12Week24Week1INDUCTION

MAINTENANCE*

*inabsenceofprogressionordose-limitingtoxicityDacarbazine850mg/m2Q3Wx8PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3WX4PlaceboQ12WRR=blindedrandomization(1:1)Dacarbazine850mg/m2Q3Wx8BaselineFirstScheduledTumorPFS曲線1sttumorassessment(perprotocol)

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI)

0.76(0.63–0.93)MedianPFS2.8vs2.6monthsPvalue 0.006116Ipilimumab+DTICPlacebo+DTICPFS曲線1sttumorassessment(pe生存曲線

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI) 0.72(0.59–0.87)MedianOS 11.2vs9.1monthsPvalue 0.0009Ipilimumab+DTICPlacebo+DTIC117生存曲線Ipilimumab+DTICver118小結(jié)Ipilimumab(10mg/kg)+DTIC組vsDTIC一線治療： ---延長了晚期黑色素瘤的生存(HR=0.72;P=0.0009)預(yù)計1,2and3年生存率:1年:47.3%vs36.3%2年:28.5%vs17.9%3年:20.8%vs12.2%有效患者療效持續(xù)時間:

中位時間19.3monthsvs8.1months44小結(jié)抗CTLA-4單抗小結(jié)與DTIC標(biāo)準(zhǔn)化療藥物比較近30年來首個證實延長黑色素瘤生存的藥物有著重要的劃時代的意義后續(xù)研究問題及重點沒有進行基因突變篩查！輔助治療？與其他藥物的聯(lián)合？劑量和時程調(diào)整？119抗CTLA-4單抗小結(jié)與DTIC標(biāo)準(zhǔn)化療藥物比較45BRAF-V600抑制劑

（一線治療）BRAF-V600抑制劑

（一線治療）BRAFV600E突變及其抑制劑BRAFV600E突變情況---高加索人：~50%1，中國人：~25%2---BRAFV600E活化突變導(dǎo)致細胞增殖，抑制凋亡1Vemurafenib能有效抑制BRAF突變3I期臨床研究已顯示出vemurafenib驚人的抗腫瘤療效4既往的針對晚期黑色素瘤的大型多中心研究從未顯示出超過20%的有效率4-71Gray-SchopferVetal.Nature2007;445:851.2Kongetal.2011，ASCOmeeting;Abs8568.3

Bollagetal.Nature2010;467:596.4Flahertyetal.NEJM2010;363:809.5Chapmanetal.JClinOncol1999;17:2745.6Middletonetal.JClinOncol2000;18:158.7Tsaoetal.NEnglJMed2004;351:998BRAFV600E突變及其抑制劑BRAFV600E突變情況1Vemurafenib作用機制Vemurafenib作用機制BRIM3--試驗First-lineVemurafenibSignificantlyImprovedOSandPFSvsDacarbazineinBRAFV600EMutation–PositiveMetastaticMelanomaBRIM3--試驗First-lineVemurafeni研究設(shè)計BRAFV600EmutationStratificationStageECOGPS(0vs1)LDHlevel(↑vsnl)GeographicregionScreening960mgpobid(N=337)1000mg/m2ivq3w(N=338)DacarbazineVemurafenibRandomizationN=675研究設(shè)計Screening960mgpobid1001009080706050403020100Progression-freesurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112HazardRatio0.26(95%CI;0.20-0.33)Log-rankP<0.0001Months274275213268852114812228105165010356163403Dacarbazine

(N=274)Vemurafenib(N=275)PFS曲線

(截止時間2010-12-30)Median1.6mosMedian5.3mos1009080706050403020100Progress1009080706050403020100Overallsurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112Vemurafenib(N=336)Est6mosurvival84%Months3363362833201922661372109816264111398020351611Dacarbazine(N=336)Est6mosurvival64%914Hazardratio0.37(95%CI;0.26-0.55)Log-rankP<0.0001生存曲線

(截止時間2010-12-30Dec30)1009080706050403020100Overall客觀有效率

(RECIST1.1)CRPROverallresponserateVemurafenib0.9%47.5%48.4%Dacarbazine05.5%5.5%客觀有效率(RECIST1.1)CRPROverall腫瘤縮小圖例Percentchangefrombaselineinsumoftumordiameters>100500-50-100>100500-50-100DacarbazineVemurafenib腫瘤縮小圖例Percentchangefrombase本項研究小結(jié)Vemurafenib降低了63%的死亡風(fēng)險(p<.0001)，降低74%的腫瘤進展風(fēng)險(p<.0001)Vemurafenib治療組在所有亞組分析中均顯示出優(yōu)勢，包括M1c期和LDH的患者副反應(yīng)可控，很少出現(xiàn)因副反應(yīng)停