純水系統(tǒng)風(fēng)險管理課件

純化水系統(tǒng)風(fēng)險管理

2014.12.17

概述今天，水系統(tǒng)為什么這樣重要FDA記錄問題的65%與水有關(guān)；水系統(tǒng)在過去的藥廠設(shè)計中重視不夠；對醫(yī)藥工業(yè)的工藝用水系統(tǒng)研究不夠；工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)商的理念還不夠完善；設(shè)備運行維護過程中做得也不夠完善；……Water國內(nèi)GMP對于制藥用水系統(tǒng)的要求2010版GMP《第六節(jié)制藥用水》?第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。?第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。?第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。?第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。?第一百條應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。?第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。水中需去除的物質(zhì)1.電解質(zhì)各類可溶性無機物、有機物以離子狀態(tài)在水中，由于具有導(dǎo)電性，可以通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25?C下的電導(dǎo)率0.055us/cm

（電阻率為18.2兆歐?厘米）水的電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率高。2.溶解性氣體水中的溶解氣體包括CO?、H?S、O?、N?等，通常用氣相或液相色譜儀測定其含量。水中需去除的物質(zhì)3.有機物

有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性存在，分子量大，通常用總有機碳（TOC）和化學(xué)耗氧量（COD）反映這類物質(zhì)在水里的相對含量。4.懸浮顆粒

泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量。其中微生物包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒、熱源等。純化水系統(tǒng)---概述工藝用水分類飲用水軟化水純化水注射用水純化水系統(tǒng)---概述工藝用水的用途飲用水:主要用于設(shè)備冷卻、某些零部件、工位器具、

清洗等；純化水：主要用于零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻

水、工位器具清洗、潔凈室、工作臺面清

洗、消毒液配制等；注射用水：主要用于與藥液直接接觸的零配件的末

道清洗、產(chǎn)品配料用水、儲水器清洗等。各國藥典的純化水標(biāo)準(zhǔn)純化水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)分為：預(yù)處理單元制備單元貯存分配單元下面簡單介紹這三個單元的功能以及分別需要注意哪些風(fēng)險點的控制：純化水系統(tǒng)---預(yù)處理預(yù)處理設(shè)備的配備：原水中懸浮物含量較高的需設(shè)砂濾（多介質(zhì)）；原水中硬度較高時，需增加軟化工序；原水中有機物含量較高，需增加凝聚、活性炭吸附，若選用活性炭過濾器，要求設(shè)對有機物反沖、消毒裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，可通過活性炭吸附處理；純化水系統(tǒng)---預(yù)處理

砂濾：以天然石英砂通常還有錳砂和無煙煤作為濾料，主要作用是截留水中的大分子固體顆粒和膠體。通過SDI的數(shù)值來反映。污染指數(shù)（SDI）：它代表了水中顆粒、膠體和其他能阻塞各種水凈化設(shè)備的物體含量，在反滲透水處理過程中，SDI值是測定反滲透系統(tǒng)進水的重要標(biāo)志之一；它的大小對反滲透系統(tǒng)運行壽命至關(guān)重要。大多數(shù)反滲透廠家推薦反滲透進水SDI值不高于5，我們公司制定的SOP中規(guī)定SDI值不高于4。純化水系統(tǒng)---預(yù)處理砂濾器水污染指數(shù)測定儀純化水系統(tǒng)---預(yù)處理活性炭過濾器：利用顆?；钚蕴窟M一步去除砂濾出水中殘存的余氯、有機物、懸浮物的雜質(zhì)，為后續(xù)的反滲透處理提供良好條件。具有很強的氧化性的次氯酸根會把膜氧化掉，影響膜的通量，所有一般都把余氯控制在0.1mg/l以下方可進膜。軟化器：應(yīng)用離子交換技術(shù)，通過樹脂上的功能離子與水中的鈣、鎂離子進行交換，從而吸附水中多余的鈣、鎂離子，達(dá)到去除水垢軟化的目的。預(yù)處理過程的風(fēng)險點

配管選材：主要是考慮其化學(xué)惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件。（我們公司選用的是304不銹鋼材質(zhì)的，滿足其要求）管件（如三通、彎頭等）選用長接頭，短接頭的自動焊夾具沒法操作。不能自動焊的地方采用人工手動焊接，手工焊的焊縫做100%內(nèi)窺檢查，自動焊抽查20%系統(tǒng)的消毒滅菌：設(shè)置消毒滅菌裝置，能定期消毒系統(tǒng)運行：定期檢測SDI、余氯、硬度等系統(tǒng)維護：制定SOP，定期檢查、更換填料純化水系統(tǒng)---制備純化水系統(tǒng)---制備純化水制備常用的水處理技術(shù)純化水的質(zhì)量取決于源水的水質(zhì)及純化水制備系統(tǒng)的組成和處理能力。純化水制備系統(tǒng)的配置應(yīng)根據(jù)源水水質(zhì)、水質(zhì)變化、用戶對純化水質(zhì)量的要求、投資費用、運行費用等技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)綜合考慮確定。(一)沉淀物過濾法

(二)活性炭吸附法

(三)電滲析法

(四)去離子法

(五)反滲透法(六)超過濾法(七)蒸餾法(八)紫外線消毒法等純化水系統(tǒng)---制備去離子法去離子法即離子交換樹脂利用氫離子交換陽離子，而以氫氧根離子交換陰離子；當(dāng)樹脂與水中帶電荷的雜質(zhì)交換完樹脂上的氫離子及(或)氫氧根離子，就必須進行“再生”。再生的程序恰與純化的程序相反，利用氫離子及氫氧根離子進行再生，交換附著在離子交換樹脂上的雜質(zhì)。電滲析法電滲析法是利用電場的作用，強行將離子向電極處吸引，致使電極中間部位的離子濃度大為下降，從而制得淡水的；電滲析的電壓雖高，電流并不大，維持不了連續(xù)的氧化還原反應(yīng)所需。純化水系統(tǒng)---制備電去離子法（EDI）電去離子法也叫填充床電滲析，是電滲析與離子交換有機結(jié)合形成的新型膜分離技術(shù)，借助離子交換樹脂的離子交換作用和離子交換膜對離子的選擇性透過作用，在直流電場的作用下使離子定向遷移，從而完成對水持續(xù)、深度的去鹽。特點：占地面積小，樹脂用量少。無環(huán)境污染，產(chǎn)水水質(zhì)好?？蛇B續(xù)脫鹽。可深度脫鹽。制備單元的風(fēng)險控制管道需要采用無毒耐腐蝕的材質(zhì)（一般為SS304、SS316L，拋光度Ra≤0.6μm）；安裝的部件如閥門，法蘭和儀器需要是衛(wèi)生級設(shè)計，閥門應(yīng)采用隔膜閥，不能有螺紋連接，建議使用衛(wèi)生卡接，墊片選PTFE材質(zhì)；死角控制到最小，滿足“3D”死角標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)備需要持續(xù)循環(huán)運行RO,EDI出水應(yīng)配有不合格水回路和不產(chǎn)水階段自循環(huán)管路，清洗消毒管路；制備單元的風(fēng)險控制系統(tǒng)管道采用全自動封閉式焊接，氬氣純度大于等于99.999%提供焊接報告，內(nèi)窺檢測報告（100%手工焊和20%自動焊需做內(nèi)窺鏡檢查）；系統(tǒng)運行前要做清洗鈍化；換熱器應(yīng)選用雙管板列管換熱器（有效避免交叉污染）；所有的儲罐必須設(shè)置噴淋球，呼吸器選用采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器，最好帶加熱功能；制備單元的風(fēng)險控制系統(tǒng)運行要監(jiān)測關(guān)鍵性參數(shù)，如：電導(dǎo)率、溫度、TOC等；在線監(jiān)測，當(dāng)數(shù)據(jù)不符合要求時能報警和自動排水；并能自動記錄參數(shù)；制定合理的SOP，并按照規(guī)定操作，定期維護保養(yǎng)、清洗消毒等；制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，在設(shè)計、運行時嚴(yán)格控制在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)雙管板換熱器內(nèi)控參數(shù)

我公司純化水主要參數(shù)內(nèi)控表設(shè)計參數(shù)正常操作參數(shù)最大可允許參數(shù)行動限警戒限警戒限行動限法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)電導(dǎo)率1.1us/cm（25?C）1.3us/cm（25?C）≤1.3us/cm（25?C）TOC0.3mg/l0.5mg/l≤0.5mg/l微生物限度50CFU/ml100CFU/ml≤100CFU/ml機械自動TIG軌跡焊接機械自動TIG軌跡焊接優(yōu)點通過試驗確定標(biāo)準(zhǔn)的焊接參數(shù)，連續(xù)焊接能夠保證質(zhì)量；全封閉焊接頭同時保護內(nèi)外兩側(cè)；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少。機械自動TIG軌跡焊接管道的連接（快裝衛(wèi)生連接）優(yōu)點：結(jié)構(gòu)簡單造型美觀拆裝快捷操作靈活使用安全可靠對接后管道內(nèi)壁

沒有錯面注意點：墊片選用PTFE材質(zhì)隔膜閥

閥蓋

橫隔膜

閥體隔膜純化水系統(tǒng)---分配藥品生產(chǎn)的不同階段對工藝用水的種類、用水時間、水的溫度及數(shù)量各不相同，不可能恒定