抗血小板藥物治療：發(fā)展與展望

關(guān)于抗血小板藥物治療：發(fā)展與展望第一頁，共三十頁，2022年，8月28日現(xiàn)狀以阿司匹林、氯吡格雷為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗血小板治療是冠心病治療的基石，但是臨床上，有一部分患者即使接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療，仍有不良事件發(fā)生。因此抗血小板藥物治療反應(yīng)的多樣性存為臨床普遍關(guān)注的焦點(diǎn)對(duì)新型抗血小板藥寄予厚望第二頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板治療當(dāng)前認(rèn)識(shí)：“三不”要素不放大基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚新型抗血小板藥物不能承受之重：仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient!第三頁，共三十頁，2022年，8月28日血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響細(xì)胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過度表達(dá)（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)臨床因素

依從性差

劑量不足吸收差藥物間相互作用其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.BhattDL.JAmerCollCardiol2004遺傳因素

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GPIIIa基因多態(tài)性

COX-1基因多態(tài)性血小板反應(yīng)多樣性第四頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板治療的“三不”原則不放大、需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板藥物不能承受之重：仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄、不放棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient!第五頁，共三十頁，2022年，8月28日影響抗血小板反應(yīng)多樣性的因素？遺傳因素：CYP2C19,CYP3A4，P-gp,hCE1,MRP3,甲基化,miRNA,…非遺傳(環(huán)境)因素：

-DDI:PPIs…-飲食：紅酒、西柚汁、香蕉、…（推薦:水）-種族：國人：普拉格雷或ASA只適宜小劑量。

-年齡：-性別：-體重與肥胖：-吸煙：-疾?。悍N類、病程、病情-依從性：服藥依從性-治療方案：LD,MD,DAT,TAT,PCI,支架,…-其它：遺傳因素只占15%**VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63第六頁，共三十頁，2022年，8月28日醫(yī)療因素的影響：

PREMIER登記研究顯示過早停用氯吡格雷導(dǎo)致缺血性事件率的升高K-M曲線分析DES后30天早期停用氯吡格雷治療或未停藥患者的1-12個(gè)月內(nèi)心?；蚱渌侔l(fā)缺血事件發(fā)生率SpertusJAetal.Circulation2006;113:2803-09.月Mortality(%)1510500123456789101112P<0.001持續(xù)治療早期停藥NatRiskContinuedDiscontinued43168431684316743166430654296542062美國19中心，2002-2004年N=572，隨訪到12個(gè)月AMI患者植入至少1枚DES心梗后1個(gè)月，13.6%患者已經(jīng)停用氯吡格雷停用者特征年齡更大更多未婚受教育程度較低經(jīng)濟(jì)不寬裕更多心血管病病史接受出院前指導(dǎo)和康復(fù)指導(dǎo)的比例更低第七頁，共三十頁，2022年，8月28日藥物相互作用的影響：回顧性研究MEDCO顯示PPI可能減弱氯吡格雷效能PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!第八頁，共三十頁，2022年，8月28日78%14%8%P=0.04共患病因素的影響：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1AngiolilloDJetal.Diabetes.2005;54:2430-5.2AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol2006;48:298-304.無反應(yīng)性(血小板聚集抑制率10%)

低反應(yīng)性(血小板聚集抑制率10-29%)

正常反應(yīng)性(血小板聚集抑制率>30%)

56%6%38%糖尿病非糖尿病急性期治療1

(n=52)長期治療2

(n=120)300mg負(fù)荷量后24hrs020406080血小板聚集率(%)P=0.001P<0.0001ADP20mol/LADP6mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM第九頁，共三十頁，2022年，8月28日其他因素：吸煙or不吸煙？第十頁，共三十頁，2022年，8月28日氯吡格雷治療的反應(yīng)多樣性：

值得我們關(guān)注的因素是多方面的遺傳學(xué)因素:在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占15%!VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板治療的“三不”原則不放大、需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板藥物:仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄、不放棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient!第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日盡管替格瑞洛（倍林達(dá)）不是前體藥，但它通過肝臟CYP3A4代謝的化合物同樣起效，占母體化合物的1/3,CYP3A4是其體內(nèi)代謝、療效的潛在影響因素1JACC最近發(fā)表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg負(fù)荷劑量，仍有1/4的患者未達(dá)到50%的血小板抑制率。這說明普拉格雷反應(yīng)多樣性的現(xiàn)實(shí)存在2PLATO研究顯示替格瑞洛和氯吡格雷一樣，PPI亞組MACE顯著高于非PPI亞組3提示可能有因素影響替格瑞洛的血小板反應(yīng)性（CYP3A4?)影響替格瑞洛療效的基因型/表型的進(jìn)行仍需相關(guān)研究因此，隨著對(duì)于新藥物的血小板反應(yīng)多樣性理解和研究不斷深入，將來對(duì)各種抗血小板藥物反應(yīng)多樣性應(yīng)有更深入的認(rèn)識(shí)新型抗血小板藥物：

同樣存在反應(yīng)多樣性的問題！HustedSetal.CardiovascularTherapeutics.2009;27:259–274Bonelloetal.JACC.2011;58:467-473GoodmanSGetal.Circulation.publishedonlineJanuary18,2012第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

普拉格雷反應(yīng)多樣性較氯吡格雷小一些AdaptedfromBrandtJTetal.AmHeartJ.2007;153:66.e9-e16.血小板聚集功能檢測(cè)：第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

普拉格雷也存在反應(yīng)多樣性問題約25%的患者接受普拉格雷60mg負(fù)荷量后，VASP測(cè)定血小板聚集抑制率低于50%，為高活性狀態(tài)（Highon-treatmentreactivity，HTPR），HTPR患者隨訪30天的缺血性事件率高于血小板反應(yīng)正?；颊撸℅oodresponders，GR）OnelloL,PansieriM,ManciniJ,etal.JAmCollCardiol.2011;58:467-473.25%患者為血小板高活性，30天事件率升高第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

換用普拉格雷可提高抑制率，但顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)療效安全性ACS行氯吡格雷維持治療者，換用普拉格雷60mg負(fù)荷劑量2小時(shí)內(nèi)或普拉格雷10mg維持劑量1周，血小板功能可獲進(jìn)一步顯著抑制(20μMADP)*與氯吡格雷MD組相比，P<0.0001?與普拉格雷MD組相比，P<0.0001SWAP研究TRITION-TIMI38研究非CABG相關(guān)TIMI大出血危及生命出血致死性出血出血發(fā)生率(％)(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)RRI=319%RRI=32%RRI=52%氯吡格雷普拉格雷R(shí)RI=相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加納入擬行PCI治療的中高危ACS患者13608例，隨機(jī)給予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，隨訪15個(gè)月AngiolilloDJ,SaucedoJF,DeraadR,etal.JAmCollCardiol2010;56:1017-23.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

換用替格瑞洛可實(shí)現(xiàn)高血小板抑制，但存在諸多安全性局限GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.療效安全性*P<0.0001,?P<0.001,?P<0.05給予一次氯吡格雷300mg負(fù)荷后無反應(yīng)者，換用替格瑞洛可比高劑量氯吡格雷實(shí)現(xiàn)更高效、穩(wěn)定的血小板抑制氯吡格雷無反應(yīng)=△血小板聚集率[基線聚集率–治療后聚集率]≤10%(N=98)共有4例患者發(fā)生5起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(包括MI、低血壓、房顫和心動(dòng)過緩)，均發(fā)生于替格瑞洛治療期間或治療后替格瑞洛治療期間共發(fā)生大出血1例和小出血3例，氯吡格雷治療期間未出現(xiàn)出血事件呼吸困難發(fā)生率，替格瑞洛13例vs.氯吡格雷4例RESPOND研究第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物:

替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16%PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時(shí)間277天，替格瑞洛顯著降低CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

但替格瑞洛組手術(shù)(non-CABG)出血顯著升高

非CABG患者:PCI或MMACS患者CABG患者2%

非CABG患者98%急性冠脈綜合征患者K-Mestimatedrate(%peryear)TicagrelorClopidogrel70K-Mestimatedrate(%peryear)986543217.47.9NS5.35.8NSCABG

PLATOmajorbleedingCABG

TIMImajorbleedingCABGbleedingdidnotdiffersignificantly+25%0654321Non-CABG

PLATOmajorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.03TicagrelorClopidogrelNon-CABG

TIMImajorbleeding第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

對(duì)于部分特殊類型患者，普拉格雷未帶來臨床凈獲益TRITION-TIMI38研究：對(duì)于行PCI治療的中高危ACS患者，普拉格雷顯著降低總體主要終點(diǎn)事件率。但亞組分析：對(duì)其中有腦血管疾病史的患者，普拉格雷顯著有害(HR=1.54,p=0.04)；對(duì)年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療未帶來凈獲益。WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.

合計(jì)≥60kg<60kg<75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(xiǎn)(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36危險(xiǎn)比普拉格雷更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：Ticagrelor與PPI的相互作用替格瑞洛與PPI聯(lián)用：心血管事件率顯著上升，GoodmanSG,ClareR,PieperKS,etal.Associationofprotonpumpinhibitoruseoncardiovascularoutcomeswithclopidogrelandticagrelor:InsightsfromPLATO.Circulation2012;DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912HR1.24,第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗血小板藥物：

療效與安全性權(quán)衡，致使權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)新藥推薦更加謹(jǐn)慎新型抗血小板藥出血風(fēng)險(xiǎn)，初上市紛紛獲FDA黑框警示出血(包括危及生命的/致命性)是最常見的不良反應(yīng)：建議活動(dòng)性病理性出血、既往TIA或卒中或近期需手術(shù)包括CABG患者禁用體重<60kg和年齡≥75歲慎用最常見的不良反應(yīng)為呼吸困難14%，出血12%：建議活動(dòng)性病理性出血、既往顱內(nèi)出血或近期需手術(shù)包括CABG患者禁用ASA維持劑量應(yīng)控制于75-100mg/dFromthelatestlabelrevisionby第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板治療的“三不”原則不放大、需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板藥物不能承受之重：仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄、不放棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Rightdosefortherightpatient!第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板治療藥物治療：

療效與安全性平衡需貫徹藥物選擇的始終血小板反應(yīng)多樣性的分布特點(diǎn)及臨床影響SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246-51.AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-16.氯吡格雷服藥前后血小板聚集率的變化(5μMADP誘導(dǎo))≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)(n)低反應(yīng)者可能會(huì)發(fā)生較高的血栓性事件高反應(yīng)者可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板藥物治療當(dāng)前策略：

PCI患者采用高劑量氯吡格雷可有效權(quán)衡療效與安全性MehtaSR,etal.Lancet.2010;376::1233-43.RRR14％P=0.039加倍劑量氯吡格雷顯著降低PCI患者30天一級(jí)療效終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14％加倍劑量組CURRENT大出血略有增加，但TIMI大出血、顱內(nèi)出血、致死性出血或CABG相關(guān)出血無明顯升高第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日全程貫徹藥物風(fēng)險(xiǎn)管理，優(yōu)化ACS患者抗栓治療氯吡格雷非臨床研究評(píng)價(jià)經(jīng)過完備評(píng)估大量RCT研究驗(yàn)證良好安全性(CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS、MATCH、CARESS、CLARITY、CHARISMA、CASPAR、CURRENT、ACTIVE)臨床研究評(píng)價(jià)上市后評(píng)價(jià)PrasugrelTicagrelorTRITONTIMI-38研究PLATO研究FDA/歐盟/SFDA獲批用于臨床10+年，以實(shí)踐驗(yàn)證良好安全性：全球>1億治療患者中國>400萬治療患者歐盟獲批2009年FDA獲批(黑框警示出血風(fēng)險(xiǎn))歐盟獲批201