方法評價及PK課件

第十一章各種方法評價及

PK-PD結(jié)合模型第一節(jié)對中藥體內(nèi)藥物濃度法的評價第二節(jié)對中藥生物效應(yīng)法的評價第三節(jié)

藥物累積法與血藥濃度法的相關(guān)性研究第四節(jié)

中藥藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型

第十一章各種方法評價及

PK-PD結(jié)合模1第一節(jié)體內(nèi)藥物濃度法一、優(yōu)點較精確、嚴謹，理論成熟。適用于中藥有效成分；組成較簡單、成分明確的有效部位。二、缺點難以全面反應(yīng)中藥（提取物）在體內(nèi)的動態(tài)過程。原因如下：第一節(jié)體內(nèi)藥物濃度法一、優(yōu)點2原因：1.中藥物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，某一成分不能表征該中藥的體內(nèi)過程。2.共存成分影響指標性成分的動力學(xué)過程。（如例11-1）3.某些藥效由制備過程或代謝過程而產(chǎn)生，失真。原因：3大黃素甲醚大黃素抗菌活性增強山梔子：京尼平苷水解苷元經(jīng)過門靜脈到達肝臟+葡萄糖醛酸排泄入膽汁利膽

代謝利膽作用?代謝利膽作用?4第二節(jié)對中藥生物效應(yīng)法

的評價

藥理效應(yīng)法生物效應(yīng)法毒理效應(yīng)法(藥物累積法)

第二節(jié)對中藥生物效應(yīng)法

的評價

5優(yōu)點：①體現(xiàn)整體性（中藥及中藥方劑配伍），符合中醫(yī)藥基本理論②對臨床合理用藥有較大的指導(dǎo)價值

缺點：①由于生物差異，測定誤差較大②藥動學(xué)參數(shù)具有表觀性優(yōu)點：6

藥理效應(yīng)法優(yōu)點：與藥物的臨床療效具有一致性缺點：①難于找到靈敏、準確的藥理指標②同一中藥選擇不同的藥理效應(yīng)指標所得參數(shù)不一致，亦有不能全面代表該藥特點的問題藥理效應(yīng)法7

藥物累積法

優(yōu)點：測定指標為動物的死亡率，只要能使動物急性死亡的中藥都可用本法，無特異性，特別適用于成分不明確或或無合適的藥理效應(yīng)指標的中藥。藥物累積法8

缺點：①給藥劑量（致死量）給藥途徑（腹腔注射）與中醫(yī)臨床用藥有觀察指標（死亡率）較大差距②毒理效應(yīng)可能與藥理效應(yīng)不平行③有些中藥的毒性較小，測不出死亡率缺點：9例地龍?zhí)崛∫嚎鼓Я颗c毒量藥動

學(xué)參數(shù)的估測

[按]此例用藥理效應(yīng)法和藥物累積法對同一中藥展開藥動學(xué)研究，結(jié)果表明兩種方法的藥動學(xué)參數(shù)有較大不同，從而說明對于成分復(fù)雜，尚無化學(xué)定量方法的中藥，其藥動學(xué)研究應(yīng)該包括上述兩種方法。例地龍?zhí)崛∫嚎鼓Я颗c毒量藥動

學(xué)參數(shù)的估測10

藥理效應(yīng)法有效成分解決有效性

毒理效應(yīng)法毒性成分解決安全性地龍抗凝效量有效性毒量安全性藥理效應(yīng)法有效成分解決有效性11第十一章方法評價及PK課件12第十一章方法評價及PK課件131.方法（略）2.討論結(jié)果表明地龍抗凝成分屬二室模型，相的t1/2僅4.1min，說明它由血液向外周組織分布速率很快，提示可能是一種小分子物質(zhì)?？偡植既莘e較大，K12遠大于K21，V1遠小于V2，表明該成分在體內(nèi)分布較廣泛。相t1/2約140min，消除并不快，這與它分布較廣和K21較小相吻合。1.方法（略）14

地龍的LD50高達40.7g/kg，表明毒性很低。其毒性成分屬于一窒模型，消除速率較快，t1/2約0.5h。由于毒性成分t1/2僅為抗凝成分相t1/2的22.3%，故為維持足夠藥效，采用多次或連續(xù)給藥,一般不易造成毒性反應(yīng)。地龍液作為抗凝藥，其安全性很高。地龍的LD50高達40.7g/kg，表明毒性很低。15第三節(jié)藥物累積法與血藥濃度

法的相關(guān)性研究

一、血藥濃度法與藥物體存量的相關(guān)性將青藤堿血藥濃度與風(fēng)痛寧體存量數(shù)據(jù)進行相關(guān)分析，回歸方程如下：

Y=11.845X-137.23r=0.9983

Y：體存量風(fēng)痛寧片（清藤堿制劑）t:5-50min

X：血藥濃度清藤堿t:10-80min

第三節(jié)藥物累積法與血藥濃度

16二、參數(shù)的比較分析(均為一室模型）1.表觀分布容積V2.清除率CL

3.AUCB

累計法小鼠體內(nèi)風(fēng)痛寧風(fēng)痛寧中含青藤堿29.85%AUCb

血藥法小鼠體內(nèi)青藤堿

AUCB=AUCb/29.85%=13689mg/L·min

二、參數(shù)的比較分析(均為一室模型）17第四節(jié)

中藥藥動學(xué)和藥效學(xué)

結(jié)合模型

根據(jù)上述討論提出：能否找到一種方法將血藥濃度法（PK）結(jié)合起來藥理效應(yīng)法（PD）第四節(jié)

中藥藥動學(xué)和藥效學(xué)

結(jié)合模型

18藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）是兩門相鄰學(xué)科，兩者結(jié)合起來研究的模型稱之為藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型（PK-PD模型），用于研究藥物按照時間、濃度和效應(yīng)三相同步進行的動力學(xué)行為。藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效動19PK-PD模型定義：

時間

濃度

三相同步引進的動力學(xué)行為

效應(yīng)

藥物按PK-PD模型定義：藥物按20傳統(tǒng)的結(jié)合模型認為藥物效應(yīng)作用于中央室或外周室，即直接與血藥濃度有關(guān)。Galcazzi等觀察到靜注普魯卡因胺對心電圖的QT時間間隔變化出現(xiàn)效應(yīng)的時間滯后于血藥濃度，說明藥理作用強度跟中央室或外周室的濃度是不同步的。傳統(tǒng)的結(jié)合模型認為藥物效應(yīng)作用于中央室或外周室，即直接與血藥21藥物在使用單次劑量后，同時測定血漿濃度和效應(yīng)，以時間為橫坐標可以描成二條曲線：濃度—時間曲線效應(yīng)—時間曲線發(fā)現(xiàn)最大藥效的到達，在血藥濃度的峰值后，即藥效與濃度存在著一定的滯后。見下圖：藥物在使用單次劑量后，同時測定血漿濃度和效應(yīng)，以時間為橫坐標22第十一章方法評價及PK課件23當將效應(yīng)—濃度點按時間順序聯(lián)結(jié)時，并沒有得到S形曲線，而得到一反時鐘方向的所謂滯后環(huán)。這主要是由于觀察到的血漿濃度并不是效應(yīng)部位濃度，血漿濃度與效應(yīng)部位的濃度存在一定的滯后，使直接擬合血藥濃度與效應(yīng)成為因難。當將效應(yīng)—濃度點按時間順序聯(lián)結(jié)時，并沒有得到S形241979年Sheiner等提出作用于效應(yīng)室的PK-PD模型，其模式圖見下圖。1979年Sheiner等提出作用于效應(yīng)室的PK-PD模型，25模式圖

K1e：轉(zhuǎn)運常數(shù)

Ke0：常數(shù)消除

12E

K10

K12

K21K1e

Ke0

D模式圖12E26在傳統(tǒng)的線性房室模型中建立效應(yīng)室，它和中央室結(jié)合，藥物按一級過程的轉(zhuǎn)運常數(shù)K1e進入效應(yīng)室，并以Ke0常數(shù)消除。效應(yīng)室中藥量產(chǎn)生的效應(yīng)具有Hill方程的性質(zhì)。比如靜注后，二房室模型的中央室和效應(yīng)室藥物濃度的函數(shù)方程及其表示效應(yīng)的Hill方程（即S型最大效應(yīng)模型）是很常用的，分別為：在傳統(tǒng)的線性房室模型中建立效應(yīng)室，它和中央室結(jié)合，藥物按一級27第十一章方法評價及PK課件28S型最大效應(yīng)模型有些藥物的濃度-效應(yīng)關(guān)系不能通過單純的Emax模型來描述，也不呈雙曲線，而呈S形，或在EC50以上濃度的效應(yīng)上升較預(yù)期的為慢，此時，Emax模型的方程式中附加一個參數(shù)S，如下式：S型最大效應(yīng)模型29S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。當用對數(shù)值單位時，上式成為直線，斜率為N。Emax與S形Emax模型適于描述很多藥物在體內(nèi)的濃度和效應(yīng)間的關(guān)系。例如對通過阻滯受體而產(chǎn)生作用的β-腎上腺素阻滯劑或非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑可用其式來描述。S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。當用對數(shù)值單30第十一章方法評價及PK課件31N：曲線的陡度，影響曲線的斜度，N值不同，可引起曲線形狀的變化，N可能沒有藥理意義，其結(jié)果也可能非整數(shù)。

當N＝1時，可以雙曲線描述。(即Emax模型)

當N＞1時，成為S形曲線，中間部分較陡。

當N＜1時，低濃度時曲線較陡，但離開EC50后，其曲線較平坦，效應(yīng)接近Emax很慢。N：曲線的陡度，影響曲線的斜度，N值不同，可引起曲線形狀的變32從圖3-4中還可看出，當藥效范圍＜50％Emax時，濃度一藥效關(guān)系接近于線性關(guān)系。例如抗心律失常藥雙異丙砒胺、奎尼丁等的延長QT間期即屬于這一類。從圖3-4中還可看出，當藥效范圍＜50％Emax時33藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型先對濃度-時間數(shù)據(jù)進行模型擬合，求出藥物動力學(xué)參數(shù)；再將效應(yīng)-時間數(shù)據(jù)進行模型擬合，推算出藥效動力學(xué)參數(shù)：Emax:最大效應(yīng)S:Hill系數(shù)EC50:達到最大效應(yīng)50%時的藥物濃度Ke0:效應(yīng)室藥量消除速率常數(shù)這些參數(shù)對藥物和體內(nèi)結(jié)合部位結(jié)合性質(zhì)作出了定量的描述。藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型先對濃度-時間數(shù)據(jù)進行模型擬合，求出藥34該方法根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型的理論，分別擬合曲線后，求出藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，繪制時間-濃度-效應(yīng)（t-C-E）三維圖。由圖11-7可以直接看出:時間-濃度平面圖中隨時間變化著濃度，又以在濃度和時間交叉點上相應(yīng)高度的藥物效應(yīng)，描述效應(yīng)如何隨濃度變化。該方法根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型的理論，分別擬合曲線后，35第十一章方法評價及PK課件36第十一章方法評價及PK課件37第十一章方法評價及PK課件38臨床給藥后，血藥濃度的時間數(shù)據(jù)測定后同時要測量效應(yīng)。步驟為：根據(jù)不同給藥途徑作血藥-時間曲線求出藥動學(xué)參數(shù)。根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運性質(zhì)和作用部位結(jié)合性質(zhì)不同選擇合適模型，求出效應(yīng)動力學(xué)參數(shù)。在微機上打印出三維圖像。

臨床給藥后，血藥濃度的時間數(shù)據(jù)測定后同時要測量效應(yīng)。步驟為：39實例關(guān)附甲素在犬體內(nèi)的藥動學(xué)-

藥效學(xué)結(jié)合模型分析

[按]本例采用藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型綜合分析關(guān)附甲素的濃度-時間-效應(yīng)三者之間的關(guān)系。關(guān)附甲素的藥理效應(yīng)滯后于血藥濃度，盡管在取血的同時測量效應(yīng)，也不能將效應(yīng)與血藥濃度直接聯(lián)系起來，必須借助于Sheiner的效應(yīng)室PK-PD模型。實驗結(jié)果也表明：該藥物的效應(yīng)室動力學(xué)僅在后消除相才與血液中的動力學(xué)完全平行。實例關(guān)附甲素在犬體內(nèi)的藥動學(xué)-

藥效學(xué)結(jié)合模型分401.儀器與藥品ShimazuGC-9A氣相色譜儀，C-R3A積分儀，毛細管柱：CBP-16m×0.33mm×0.5μm，XDH-3B心電圖機；關(guān)附甲素原料藥由本校關(guān)附甲素課題組提供，實驗所用試劑均為分析純。1.儀器與藥品412.方法2.1色譜條件：柱溫210～290℃；汽化室溫度290℃；檢測室溫度290℃；檢測器為FID；載氣為高純氮氣；柱前化0.25kg/cm2；分流進樣，分流比1:50。2.2樣品處理：取狗血漿1ml，精密加入內(nèi)標安定200μg，加10%三氯醋酸1ml，混勻、離心、取上清液，加NaHCO3-Na2CO3飽和溶液（pH=10）1ml，甲酸乙酯3ml，混旋離心，取有機層揮干，殘渣加乙酸乙酯300μl，醋酐300μl，110℃下反應(yīng)1h，進樣前揮干，加入乙酸乙酯200μl溶解樣品后進樣，進樣量1μl。2.方法422.3血藥濃度測定及效應(yīng)觀察指標清醒狗3只，在1%普魯卡因局麻下，做股靜脈插管手術(shù)，從前肢靜脈推注（32mg/0.7ml·min-1）關(guān)附甲素150mg/kg，分別于給藥后2，5，10，15，30，45，90，120，180min從股靜脈取血約3ml，置肝素化試管中，離心分離血漿，每次取血后補充適量的生理鹽水，用上述氣相色譜法測定血藥濃度。取血同時描記心電圖，從心電圖上求算出給藥前及給藥后5個心動周期的平均QTc，再計算QTc延長百分率，以此為效應(yīng)指標。2.3血藥濃度測定及效應(yīng)觀察指標432.4數(shù)據(jù)分析：血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用PKBP-N1程序進行擬合，可得藥動學(xué)參數(shù)；效應(yīng)-時間數(shù)據(jù)用PKPD-CPU程序進行擬合，可得藥效學(xué)參數(shù)。犬靜注（iv）關(guān)附甲素后血藥濃度呈雙指數(shù)衰減，按二房室模型擬合較好。由于關(guān)附甲素的效應(yīng)滯后于血濃，不能將血濃與效應(yīng)直接聯(lián)系起來，而應(yīng)采用圖11-11所示的PK-PD結(jié)合模型，通過效應(yīng)室將血藥濃度和效應(yīng)相聯(lián)系。2.4數(shù)據(jù)分析：血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用PKBP-N1程序進行44表11-9靜注關(guān)附甲素后血漿藥物濃度的動力學(xué)參數(shù)動物參數(shù)123±sα(min-1)0.2340.0810.1820.166±0.078β(min-1)0.0100.0320.0210.021±0.011t1/2α(min)2.968.523.815.10±2.99t1/2β(min)71.421.7733.1341.98±25.80K10(min-1)0.0400.0200.0450.035±0.013K12(min-1)0.1700.0390.0740.094±0.068K21(min-1)0.0240.1300.0840.079±0.053Vc(L/kg)0.270.680.360.44±0.22表11-9靜注關(guān)附甲素后血漿藥物濃度的動力學(xué)參數(shù)45表11-10靜注關(guān)附甲素后PK-PD模型的藥效動力學(xué)參數(shù)動物參數(shù)123±sKe0(min-1)0.1500.0750.0660.097±0.046EC50(ug/ml)0.672.481.341.50±0.92Emax1.101.121.111.11±0.01S1.470.611.111.06±0.43其中EC50(ug/ml)x10-6表11-10靜注關(guān)附甲素后PK-PD模型的藥效動力學(xué)參46第十一章方法評價及PK課件47由實驗結(jié)果可以看出，關(guān)附甲素的分布相半衰期t1/2α為5.10min，消除半衰期t1/2β41.98min，說明其分布較快。由圖11-12可以看出關(guān)附甲素的效應(yīng)峰值滯后于血藥濃度峰值，提示血漿與作用部位屬于不同的房室。由實驗結(jié)果可以看出，關(guān)附甲素的分布相半衰期t1/2α為5.148

血漿室與效應(yīng)室之間存在一個平衡過程，這一過程與藥物從效應(yīng)室消除的速率常數(shù)Ke0有關(guān)。關(guān)附甲素在犬體內(nèi)的Ke0值為0.097min-1，介于和之間，說明藥物的效應(yīng)室的動力學(xué)僅在后消除相才與血液中的動力學(xué)完全平行；EC50為1.50×10-6ug/ml，說明關(guān)附甲素與受體的親和力很大。血漿室與效應(yīng)室之間存在一個平衡過程，這一過程與藥物從效應(yīng)49第十一章各種方法評價及

PK-PD結(jié)合模型第一節(jié)對中藥體內(nèi)藥物濃度法的評價第二節(jié)對中藥生物效應(yīng)法的評價第三節(jié)

藥物累積法與血藥濃度法的相關(guān)性研究第四節(jié)

中藥藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型

第十一章各種方法評價及

PK-PD結(jié)合模50第一節(jié)體內(nèi)藥物濃度法一、優(yōu)點較精確、嚴謹，理論成熟。適用于中藥有效成分；組成較簡單、成分明確的有效部位。二、缺點難以全面反應(yīng)中藥（提取物）在體內(nèi)的動態(tài)過程。原因如下：第一節(jié)體內(nèi)藥物濃度法一、優(yōu)點51原因：1.中藥物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，某一成分不能表征該中藥的體內(nèi)過程。2.共存成分影響指標性成分的動力學(xué)過程。（如例11-1）3.某些藥效由制備過程或代謝過程而產(chǎn)生，失真。原因：52大黃素甲醚大黃素抗菌活性增強山梔子：京尼平苷水解苷元經(jīng)過門靜脈到達肝臟+葡萄糖醛酸排泄入膽汁利膽

代謝利膽作用?代謝利膽作用?53第二節(jié)對中藥生物效應(yīng)法

的評價

藥理效應(yīng)法生物效應(yīng)法毒理效應(yīng)法(藥物累積法)

第二節(jié)對中藥生物效應(yīng)法

的評價

54優(yōu)點：①體現(xiàn)整體性（中藥及中藥方劑配伍），符合中醫(yī)藥基本理論②對臨床合理用藥有較大的指導(dǎo)價值

缺點：①由于生物差異，測定誤差較大②藥動學(xué)參數(shù)具有表觀性優(yōu)點：55

藥理效應(yīng)法優(yōu)點：與藥物的臨床療效具有一致性缺點：①難于找到靈敏、準確的藥理指標②同一中藥選擇不同的藥理效應(yīng)指標所得參數(shù)不一致，亦有不能全面代表該藥特點的問題藥理效應(yīng)法56

藥物累積法

優(yōu)點：測定指標為動物的死亡率，只要能使動物急性死亡的中藥都可用本法，無特異性，特別適用于成分不明確或或無合適的藥理效應(yīng)指標的中藥。藥物累積法57

缺點：①給藥劑量（致死量）給藥途徑（腹腔注射）與中醫(yī)臨床用藥有觀察指標（死亡率）較大差距②毒理效應(yīng)可能與藥理效應(yīng)不平行③有些中藥的毒性較小，測不出死亡率缺點：58例地龍?zhí)崛∫嚎鼓Я颗c毒量藥動

學(xué)參數(shù)的估測

[按]此例用藥理效應(yīng)法和藥物累積法對同一中藥展開藥動學(xué)研究，結(jié)果表明兩種方法的藥動學(xué)參數(shù)有較大不同，從而說明對于成分復(fù)雜，尚無化學(xué)定量方法的中藥，其藥動學(xué)研究應(yīng)該包括上述兩種方法。例地龍?zhí)崛∫嚎鼓Я颗c毒量藥動

學(xué)參數(shù)的估測59

藥理效應(yīng)法有效成分解決有效性

毒理效應(yīng)法毒性成分解決安全性地龍抗凝效量有效性毒量安全性藥理效應(yīng)法有效成分解決有效性60第十一章方法評價及PK課件61第十一章方法評價及PK課件621.方法（略）2.討論結(jié)果表明地龍抗凝成分屬二室模型，相的t1/2僅4.1min，說明它由血液向外周組織分布速率很快，提示可能是一種小分子物質(zhì)?？偡植既莘e較大，K12遠大于K21，V1遠小于V2，表明該成分在體內(nèi)分布較廣泛。相t1/2約140min，消除并不快，這與它分布較廣和K21較小相吻合。1.方法（略）63

地龍的LD50高達40.7g/kg，表明毒性很低。其毒性成分屬于一窒模型，消除速率較快，t1/2約0.5h。由于毒性成分t1/2僅為抗凝成分相t1/2的22.3%，故為維持足夠藥效，采用多次或連續(xù)給藥,一般不易造成毒性反應(yīng)。地龍液作為抗凝藥，其安全性很高。地龍的LD50高達40.7g/kg，表明毒性很低。64第三節(jié)藥物累積法與血藥濃度

法的相關(guān)性研究

一、血藥濃度法與藥物體存量的相關(guān)性將青藤堿血藥濃度與風(fēng)痛寧體存量數(shù)據(jù)進行相關(guān)分析，回歸方程如下：

Y=11.845X-137.23r=0.9983

Y：體存量風(fēng)痛寧片（清藤堿制劑）t:5-50min

X：血藥濃度清藤堿t:10-80min

第三節(jié)藥物累積法與血藥濃度

65二、參數(shù)的比較分析(均為一室模型）1.表觀分布容積V2.清除率CL

3.AUCB

累計法小鼠體內(nèi)風(fēng)痛寧風(fēng)痛寧中含青藤堿29.85%AUCb

血藥法小鼠體內(nèi)青藤堿

AUCB=AUCb/29.85%=13689mg/L·min

二、參數(shù)的比較分析(均為一室模型）66第四節(jié)

中藥藥動學(xué)和藥效學(xué)

結(jié)合模型

根據(jù)上述討論提出：能否找到一種方法將血藥濃度法（PK）結(jié)合起來藥理效應(yīng)法（PD）第四節(jié)

中藥藥動學(xué)和藥效學(xué)

結(jié)合模型

67藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）是兩門相鄰學(xué)科，兩者結(jié)合起來研究的模型稱之為藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型（PK-PD模型），用于研究藥物按照時間、濃度和效應(yīng)三相同步進行的動力學(xué)行為。藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效動68PK-PD模型定義：

時間

濃度

三相同步引進的動力學(xué)行為

效應(yīng)

藥物按PK-PD模型定義：藥物按69傳統(tǒng)的結(jié)合模型認為藥物效應(yīng)作用于中央室或外周室，即直接與血藥濃度有關(guān)。Galcazzi等觀察到靜注普魯卡因胺對心電圖的QT時間間隔變化出現(xiàn)效應(yīng)的時間滯后于血藥濃度，說明藥理作用強度跟中央室或外周室的濃度是不同步的。傳統(tǒng)的結(jié)合模型認為藥物效應(yīng)作用于中央室或外周室，即直接與血藥70藥物在使用單次劑量后，同時測定血漿濃度和效應(yīng)，以時間為橫坐標可以描成二條曲線：濃度—時間曲線效應(yīng)—時間曲線發(fā)現(xiàn)最大藥效的到達，在血藥濃度的峰值后，即藥效與濃度存在著一定的滯后。見下圖：藥物在使用單次劑量后，同時測定血漿濃度和效應(yīng)，以時間為橫坐標71第十一章方法評價及PK課件72當將效應(yīng)—濃度點按時間順序聯(lián)結(jié)時，并沒有得到S形曲線，而得到一反時鐘方向的所謂滯后環(huán)。這主要是由于觀察到的血漿濃度并不是效應(yīng)部位濃度，血漿濃度與效應(yīng)部位的濃度存在一定的滯后，使直接擬合血藥濃度與效應(yīng)成為因難。當將效應(yīng)—濃度點按時間順序聯(lián)結(jié)時，并沒有得到S形731979年Sheiner等提出作用于效應(yīng)室的PK-PD模型，其模式圖見下圖。1979年Sheiner等提出作用于效應(yīng)室的PK-PD模型，74模式圖

K1e：轉(zhuǎn)運常數(shù)

Ke0：常數(shù)消除

12E

K10

K12

K21K1e

Ke0

D模式圖12E75在傳統(tǒng)的線性房室模型中建立效應(yīng)室，它和中央室結(jié)合，藥物按一級過程的轉(zhuǎn)運常數(shù)K1e進入效應(yīng)室，并以Ke0常數(shù)消除。效應(yīng)室中藥量產(chǎn)生的效應(yīng)具有Hill方程的性質(zhì)。比如靜注后，二房室模型的中央室和效應(yīng)室藥物濃度的函數(shù)方程及其表示效應(yīng)的Hill方程（即S型最大效應(yīng)模型）是很常用的，分別為：在傳統(tǒng)的線性房室模型中建立效應(yīng)室，它和中央室結(jié)合，藥物按一級76第十一章方法評價及PK課件77S型最大效應(yīng)模型有些藥物的濃度-效應(yīng)關(guān)系不能通過單純的Emax模型來描述，也不呈雙曲線，而呈S形，或在EC50以上濃度的效應(yīng)上升較預(yù)期的為慢，此時，Emax模型的方程式中附加一個參數(shù)S，如下式：S型最大效應(yīng)模型78S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。當用對數(shù)值單位時，上式成為直線，斜率為N。Emax與S形Emax模型適于描述很多藥物在體內(nèi)的濃度和效應(yīng)間的關(guān)系。例如對通過阻滯受體而產(chǎn)生作用的β-腎上腺素阻滯劑或非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑可用其式來描述。S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。當用對數(shù)值單79第十一章方法評價及PK課件80N：曲線的陡度，影響曲線的斜度，N值不同，可引起曲線形狀的變化，N可能沒有藥理意義，其結(jié)果也可能非整數(shù)。

當N＝1時，可以雙曲線描述。(即Emax模型)

當N＞1時，成為S形曲線，中間部分較陡。

當N＜1時，低濃度時曲線較陡，但離開EC50后，其曲線較平坦，效應(yīng)接近Emax很慢。N：曲線的陡度，影響曲線的斜度，N值不同，可引起曲線形狀的變81從圖3-4中還可看出，當藥效范圍＜50％Emax時，濃度一藥效關(guān)系接近于線性關(guān)系。例如抗心律失常藥雙異丙砒胺、奎尼丁等的延長QT間期即屬于這一類。從圖3-4中還可看出，當藥效范圍＜50％Emax時82藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型先對濃度-時間數(shù)據(jù)進行模型擬合，求出藥物動力學(xué)參數(shù)；再將效應(yīng)-時間數(shù)據(jù)進行模型擬合，推算出藥效動力學(xué)參數(shù)：Emax:最大效應(yīng)S:Hill系數(shù)EC50:達到最大效應(yīng)50%時的藥物濃度Ke0:效應(yīng)室藥量消除速率常數(shù)這些參數(shù)對藥物和體內(nèi)結(jié)合部位結(jié)合性質(zhì)作出了定量的描述。藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型先對濃度-時間數(shù)據(jù)進行模型擬合，求出藥83該方法根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型的理論，分別擬合曲線后，求出藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，繪制時間-濃度-效應(yīng)（t-C-E）三維圖。由圖11-7可以直接看出:時間-濃度平面圖中隨時間變化著濃度，又以在濃度和時間交叉點上相應(yīng)高度的藥物效應(yīng)，描述效應(yīng)如何隨濃度變化。該方法根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型的理論，分別擬合曲線后，84第十一章方法評價及PK課件85第十一章方法評價及PK課件86第十一章方法評價及PK課件87臨床給藥后，血藥濃度的時間數(shù)據(jù)測定后同時要測量效應(yīng)。步驟為：根據(jù)不同給藥途徑作血藥-時間曲線求出藥動學(xué)參數(shù)。根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運性質(zhì)和作用部位結(jié)合性質(zhì)不同選擇合適模型，求出效應(yīng)動力學(xué)參數(shù)。在微機上打印出三維圖像。

臨床給藥后，血藥濃度的時間數(shù)據(jù)測定后同時要測量效應(yīng)。步驟為：88實例關(guān)附甲素在犬體內(nèi)的藥動學(xué)-

藥效學(xué)結(jié)合模型分析

[按]本例采用藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型綜合分析關(guān)附甲素的濃度-時間-效應(yīng)三者之間的關(guān)系。關(guān)附甲素的藥理效應(yīng)滯后于血藥濃度，盡管在取血的同時測量效應(yīng)，也不能將效應(yīng)與血藥濃度直接聯(lián)系起來，必須借助于Sheiner的效應(yīng)室PK-PD模型。實驗結(jié)果也表明：該藥物的效應(yīng)室動力學(xué)僅在后消除相才與血液中的動力學(xué)完全平行。實例關(guān)附甲素在犬體內(nèi)的藥動學(xué)-

藥效學(xué)結(jié)合模型分891.儀器與藥品ShimazuGC-9A氣相色譜儀，C-R3A積分儀，毛細管柱：CBP-16m×0.33mm×0.5μm，XDH-3B心電圖機；關(guān)附甲素原料藥由本校關(guān)附甲素課題組提供，實驗所用試劑均為分析純。1.儀器與藥品902.方法2.1色譜條件：柱溫210～290℃；汽化室溫度290℃；檢測室溫度290℃；檢測器為FID；載氣為高純氮氣；柱前化0.25kg/cm2；分流進樣，分流比1:50。2.2樣品處理：取狗血漿1ml，精密加入內(nèi)標安定200μg，加10%三氯醋酸1ml，混勻、離心、取上清液，加NaHCO3-Na2CO3飽和溶液（pH=10）1ml，甲酸乙酯3ml，混旋離心，取有機層揮干，殘渣加乙酸乙酯300μl，醋酐300μl，110℃下反應(yīng)1h，進樣前揮干，加入乙酸乙酯200μl溶解樣品后進樣，進樣量1μl。2.方法912.3血藥濃度測定及效應(yīng)觀察指標清醒狗3只，在1%普魯卡因局麻下，做股靜脈插管手術(shù)，從前肢靜脈推注（32mg/0.7ml·min-1）關(guān)附甲素150mg/kg，分別于給藥后2，5，10，15，30，45，90，120，180min從股靜脈取血約3ml，置肝素化試管中，離心分離血漿，每次取血后補充適量的生理鹽水，用上述氣相色譜法測定血藥濃度。取血同時描記心電圖，從心電圖上求算出給藥前及給藥后5個心動周期的平均QTc，再計算QTc延長百分率，以此為效應(yīng)指標。2.3血藥濃度測定及效應(yīng)觀察指標922.4數(shù)據(jù)分析：血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用PKBP-N1程序進行擬合，可得藥動學(xué)參數(shù)；效應(yīng)-時間數(shù)據(jù)用PKPD-CPU程序進行擬合，可得藥效學(xué)參數(shù)。犬靜注（iv）關(guān)附甲素后血藥濃度呈雙指數(shù)衰減，按二房室模型擬合較好。由于關(guān)附甲素的效應(yīng)滯后于血濃，不能將血濃與效應(yīng)直接聯(lián)系起來，而應(yīng)采用圖11-11所示的PK-PD結(jié)合模型，通過效應(yīng)室將血藥濃度和效應(yīng)相聯(lián)系。2.4數(shù)據(jù)分析：血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用PKBP-N1程序進行93表11-9靜注關(guān)附甲素后血漿藥物濃度的動力學(xué)參數(shù)動物參數(shù)123±sα(min-1)0.2340.0810.1820.166±0.078β(min-1)0.0100.03