遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)課件

遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)劉昭前

中南大學(xué)臨床藥理研究所InstituteofClinicalPharmacologyCSU遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)劉昭前中南大學(xué)臨床藥理研究所1☆遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況

☆

遺傳因素與藥物反應(yīng)差異

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遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用

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遺傳藥理學(xué)個(gè)體化中藥物治療中作用內(nèi)容提要☆遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況內(nèi)容提要2一、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況一、遺傳藥理學(xué)和藥物基3長期以來，臨床用藥總是針對(duì)同一種疾病應(yīng)用相同的劑量臨床醫(yī)生都是根據(jù)開發(fā)這一藥物的國家以當(dāng)?shù)胤N族人群為試驗(yàn)對(duì)象得出的劑量給藥劑量可能并不適合其它國家的人群而導(dǎo)致藥物療效不佳，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(propranolol)種族差異個(gè)體差異

我國，藥物劑量基本上是根據(jù)國外劑量標(biāo)準(zhǔn)使用，由于個(gè)體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差。

長期以來，臨床用藥總是針對(duì)同一種疾病應(yīng)用相同的劑量臨床醫(yī)生都40%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松

遺傳和非遺傳因素在藥物代謝和疾病易感性中的作用0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%15藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒體重性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并疾病疾病過程

個(gè)體差異的主要原因是遺傳變異藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡體重性別身高基因型環(huán)境因素合并疾病疾6PHARMACOGENETICS–遺傳藥理學(xué)研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用。機(jī)體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)（受體）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶是在一定基因指導(dǎo)下合成的，所以遺傳基因的變異是構(gòu)成藥物反應(yīng)差異的決定因素。PHARMACOGENOMICS–藥物基因組學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此為平臺(tái)開發(fā)藥物，指導(dǎo)合理用能藥，提高用藥的安全性和有效性。藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)PHARMACOGENETICS–遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)7等位基因（allele）-人的基因位于成對(duì)的染色體上（性染色體除外），因此每一種基因都有一對(duì)。

基因多態(tài)性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位點(diǎn)上多個(gè)不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過1%

。單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。

表型（phenotype）-個(gè)體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。

基因型（genotype）-形成表型這種性狀有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)。

等位基因（allele）-人的基因位于成對(duì)的染色體上（性染色8人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對(duì)的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。人類僅有0.1%的DNA是不同的所有人的DNA序列99.9%9野生型純合子(wt/wt)雜合子(wt/m)突變純合子(m/m)GATGAGCTACTCGATGAGCTACTCGATGAGCTACTCGATAAGCTATTCGluGATAAGCTATTCGATAAGCTATTCLys谷氨酸賴氨酸無堿基突變單堿基突變兩個(gè)堿基突變野生型純合子(wt/wt)雜合子(wt/m)突變純合子(m/10藥物代謝酶基因多態(tài)性藥物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m療效與毒副作用藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性藥物代謝酶基因多態(tài)性藥物wt/wtwt/mm/mwt11HoursWhites(n=9)Chinese(n=10)0100200300400Propranolol(nmol/L)246810120●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●中國人和白人普萘洛爾代謝差異02004006008006004002000SupineUprightExerciseSupineUprightIC20(nmol/liter)IC20(nmol/liter)*******中國人和白人普萘洛爾反應(yīng)差異ZhouHH,etal.NEngJMed1989;320:565-570(IF=44.016)

最早關(guān)于藥物反應(yīng)種族差異的實(shí)驗(yàn)證據(jù):

中國正常男性對(duì)普萘洛爾β阻滯作用比白種人至少敏感兩倍，也就是說，白種人應(yīng)有中國人兩倍以上的血漿普萘洛爾濃度，才能產(chǎn)生相同的β受體阻滯效應(yīng)。

藥物反應(yīng)個(gè)體差異在臨床極為普遍HoursWhites(n=9)010020030040012藥物代謝、效應(yīng)和安全性有種族差異PropranololAtropineMorphinePlasmapropranolol藥物代謝、效應(yīng)和安全性有種族差異PropranololAtr13三環(huán)類抗抑郁藥 20-50受體阻斷藥

15-35血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 10-305-HT再攝取抑制藥（SSRI） 10-255-HT受體激動(dòng)藥 20-453羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥 10-30干擾素 30-70抗癌藥 20-70無效率（%）藥物三環(huán)類抗抑郁藥 214藥物代謝、效應(yīng)和安全性在同一種族內(nèi)不同個(gè)體間的差異十分為顯著人數(shù)血漿濃度A種族治療無效率增加B種族毒性發(fā)生率增加治療窗藥物代謝、效應(yīng)和安全性在同一種族內(nèi)不同個(gè)體間的差異十分為顯著152003年SFDA快速批準(zhǔn)上市的化療新藥表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)，是治療NSCLC特異性靶向藥物。EGFR基因突變(點(diǎn)突變或小片段缺失突變)與吉非替尼的療效密切相關(guān)，獲重大突破。

基因突變病人：

NSCLC有效率>90%

無突變病人：

NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39.(IF=40.016)Science,2004.304(5676):1497-500.(IF=29.162)遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)課件16二、遺傳變異與藥物反應(yīng)的差異二、遺傳變異與藥物反應(yīng)的差異171.細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性

細(xì)胞色素P450酶系(cytochromep450,CYP450)由一群基因超家族編碼的酶蛋白組成。它參與臨床上90%以上的藥物代謝。因此，P450基因多態(tài)性是造成不同個(gè)體藥物代謝差異的基礎(chǔ)。涉及體內(nèi)大多數(shù)藥物代謝的CYP主要有3個(gè)基因家族CYP1、CYP2、CYP3。CYP450分子構(gòu)象1.細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性細(xì)胞色素P45018藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶基因與藥物作用相關(guān)的基因多態(tài)性很多均表現(xiàn)基因劑量效應(yīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)19CYP450超家族中各酶的基因多態(tài)性CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP總量的%13-154<1-1551.5-2.5728-40在藥物代謝中所占%5--19-2020-25145-60導(dǎo)致慢代謝的重要突變---*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17--中國(黃種)人（PM）----<1%5-20%1-2%--白人(PM)----<1%2-6%5-10%--黑人（PM）----<1%2-7%0-19%--導(dǎo)致極快代謝的突變------*2N(N=2,3,4,5,13)--中國(黃種)人（UM）------1%--白人(UM)------1-7%--黑人（UM）(埃塞俄比亞)------20-29%--CYP450超家族中各酶的基因多態(tài)性CYPs1A12A62B20CYP2D6占P450代謝藥物的18％代謝的臨床常用藥物:心血管藥物：異喹胍、美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡維地洛、氟卡尼、恩卡尼、普魯帕酮、美西律、阿義馬林、司馬丁、哌克昔林抗精神病藥物：利培酮、奮乃靜、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麥普替林、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、氟哌啶醇其他：右美沙芬、嗎啡、可待因、塞來考昔、奎尼丁、利托那韋、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托特羅定、選擇性5羥色胺再吸收抑制劑。CYP2D6占P450代謝藥物的18％21CYP2D6種族差異地昔帕明（Desipramine）口服清除率中國人中比白種人低40%氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白人的1/5（12vs62.7L/hr)氟哌啶醇（Haloperidol）中國人的AUC比白人和黑人高40-50%中國人CYP2D6*10

的高頻率導(dǎo)致其底物代謝顯著低于白人CYP2D6種族差異地昔帕明口服清除率中國人中比白種人低4022Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系Fuxetal.,CPT2006010203040523普羅帕酮血漿濃度和CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系02004006008001000120014001600血漿普羅帕酮（ng/ml）EM野生/野生EM野生/突變IM低活性突變/低活性突變PM無活性突變/無活性突變劑量：3x150mg/day房顫： 安慰劑： 33%

普羅帕酮： 16%331276951080?-阻滯CNS副反應(yīng)18%Afib15%Afib普羅帕酮血漿濃度和CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系020040024CYP2C9CYP2C9是藥物代謝酶中的主要成員，占肝微粒體P450總量的25%，僅次于CYP3A居于第二位.CYP2C9的遺傳多態(tài)性存在明顯的種族差異。CYP2C9*1、CYP2C9*2

和CYP2C9*3

在白種人中發(fā)生頻率分別為70%、22%和8%(酶活性異常達(dá)30%)，東方人中分別為92%、0%和8%(酶活性異常8%)

。CYP2C9CYP2C9是藥物代謝酶中的主要成員，占肝微粒體25磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲

格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比較磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*3Shon2002,26All18patientsweretaken50mglosartanoncedailyforfourconsecutiveweeks.Group1:CYP2C9*1/*3,AT1(AA)Group2:CYP2C9*1/*1,AT1(AA)Group3:CYP2C9*1/*1,AT1(AC)123DBP(mmHg)051015200510152025SBP(mmHg)123P<0.01P<0,01收縮壓舒張壓All18patientsweretaken5027狹窄的抗凝治療指數(shù)范圍和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥就一直困擾著每一位臨床醫(yī)生。直到近年來突破性地明確了CYP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)之后，一切才為之而改變。CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達(dá)到相同的治療效果。CYP2C9*3病人治療之初還表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。

華法林（Warfarin）狹窄的抗凝治療指數(shù)范圍和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥就一直困擾著每一28CYP2C19CYP2C19(S-美芬妥因羥化代謝酶)，基因突變是形成羥化代謝多態(tài)性的主要原因。PM的發(fā)生率存在顯著差異。白種人群中PM的發(fā)生率為3%～5%，東方人中PM的發(fā)生率高達(dá)13%～23%（我國約1.7-3億人）。CYP2C19酶活性在我國呈兩態(tài)分布，即PM(酶活性低下或無活性)和EM(酶活性正常)。最常見的突變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19CYP2C19(S-美芬妥因羥化代謝酶)，基29酶活性的大小:正?；蚣兒献?w/w)

正?；蚺c突變基因雜合子(w/m)

突變基因純合子(m/m)。CYP2C19蛋白含量與其酶活性呈正相關(guān)-基因劑量效應(yīng)。許多藥物如地西泮、奧美拉唑、氟西汀、西酞普蘭和舍曲林等的代謝和療效依賴于CYP2C19的基因型，且這種催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng)，即EM和PM對(duì)藥物的處置有顯著差異（ClinicalPharmacoTher,IF=8.028,12篇）酶活性的大小:正?；蚣兒献?w/w)正常基因與突變基因30Dlazepam(ng/ml)DMDZDZ024487214428802448722885205010020050010203050100150Time(hr)m/mwt/mwt/wtCYP2C19*1/*1CYP2C19*1/*2CYP2C19*2/*2AUCofdiazepam(mg–h/L)AUCCL*50

0CLofdiazepam(ml/min)50

04030201040302010*****BrJClinPharmacol1996JPharmacolExpTher2000050100150200250▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲01020304001002003000100200300■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■01020304001002003000501001502002500100200300●●●●●●●●●●■■■■■■■■■■■■■■01020304001002003000501001502002500100200300TFMPformationrate(pmol/min/nmolp450)ClinPharmacolTher1999

JPharmacolExpTher2000wt/wtwt/mm/m肝微粒體CYP2C19含量(pmol/mgprotein)1005離體EurJClinPharmacol2002`0.00.10.20.30.40.50.6*1/*1*1/*2*1/*3漢族侗族白族傣族在體CYP2C19活性（尿S/R-MP比）值wt/wt,wt/m020406080100wt/wtwt/m1m1/m1奧美拉唑5-羥代謝抑制(%)4MOP20MOP100MOPClinPharmacoTher1995美芬妥因、奧美拉唑、地西泮的代謝均符合基因劑量效應(yīng)，表明這一理論具有普遍意義。Desmethyldiazepam(ng/ml)Dlazepam(ng/ml)DMDZDZ0244872131奧美拉唑

(omeprazole)CYP2C19代謝奧美拉唑占整個(gè)代謝68％。奧美拉唑藥代差異導(dǎo)致70%藥效學(xué)個(gè)體差異。奧美拉唑?qū)YP2C19有較強(qiáng)的抑制作用?？死顾乜梢种茒W美拉唑的代謝，使奧美拉唑的清除率和分布容積分別下降75％和56％，從而增加血漿中奧美拉唑的濃度，該相互作用可使?jié)儾∪?lián)療法療效增強(qiáng)。因此對(duì)于CYP2C19PM的潰瘍病人，使用三聯(lián)療法進(jìn)行治療時(shí)，可適當(dāng)降低奧美拉唑的使用劑量

奧美拉唑(omeprazole)CYP2C19代謝奧美拉唑32Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關(guān)基因劑量效應(yīng)Hoursafter40mgomeprazolea33CYP3ACYP3A4肝臟CYP450酶總量的25％，代謝38個(gè)類別約150種藥物，代謝臨床藥物60％。個(gè)體CYP3A4活性差異85％是由遺傳因素決定。咪噠唑侖、硝苯地平、辛伐他汀、環(huán)孢素A等代謝與CYP3A4活性顯著相關(guān)。目前一些制藥公司在新藥研發(fā)中已規(guī)定所有開發(fā)的新藥應(yīng)確定該藥是否由CYP3A催化代謝(藥品說明書)，可見確定一種藥物是否由CYP3A催化代謝具有重要的臨床意義。CYP3ACYP3A4肝臟CYP450酶總量的25％，代謝334近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關(guān)注

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于細(xì)胞膜上，分為兩大類，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體）和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族包擴(kuò)了約50個(gè)成員，編號(hào)統(tǒng)一以ABC為開頭，如ABCB1(MDR1),ABCC2(MRP2),ABCG2(BCRP)。2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Drugtransportprotein)近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關(guān)注2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白35

P糖蛋白（Pgp）是多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因的產(chǎn)物，由MDR1基因編碼，其基本功能是在ATP能量作用下排出細(xì)胞內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。在血腦屏障脈絡(luò)叢中，P糖蛋白能抑制許多藥物在腦中的蓄積，包括地高辛、依維菌素、長春緘、地塞米松、環(huán)孢素和多潘立酮等P糖蛋白（Pglycoprotein,Pgp）P-GlycoproteinP糖蛋白（Pgp）是多藥耐藥（multid36MDR1基因型與人體Pgp的底物代謝相關(guān)

MDR13435TT基因型個(gè)體其腸道Pgp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型個(gè)體。P-gp表達(dá)的這種差異明顯影響藥物的處置，如CYP3A4和Pgp基因多態(tài)性可以影響環(huán)胞菌素的藥物處置。環(huán)胞菌素生物利用度，白種人為39.6%，黑種人為30.9%MDR1基因型與人體Pgp的底物代謝相關(guān)37P-gp基因ABCB1(或MDR1)的3435C→T多態(tài)性地高辛的生物利用度在TT中增高3435C/T2677G/TP-gp基因ABCB1(或MDR1)的3435C→T多38ABCB1

（P-gp）

基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量AUC和多劑量AUC與Cmax非索非那定T/T：單劑量AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T：

穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmin苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUCABCB1（P-gp）基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)39多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drugresistanceprotein,MRP）基因的變異位點(diǎn)具有種族差異性。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)MRP1

基因SNP變異位點(diǎn)81個(gè)、MRP2

基因41個(gè)、MRP3

基因30個(gè)、MRP4

基因230個(gè)、MRP5

基因76個(gè)、MRP8

基因102個(gè)和MRP9

基因70個(gè)。多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drugresistance40MRP的功能主要集中在腫瘤多藥耐藥機(jī)制和藥物處置方面的研究。研究表明，MRP2是一種特異性有機(jī)離子通道蛋白，主要與鉑類、依托泊甙，阿霉素，表柔比星等藥物的抗藥性和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。MRP1與多種腫瘤如乳腺癌、肺癌的耐藥密切關(guān)系。MRP的功能主要集中在腫瘤多藥耐藥機(jī)制和藥物處置方面的研究41HEK293CHO-K1DaunorubicinDoxorubicinTheIC50valuesofdaunorubicinordoxorubicintreatmentinHEK293andCHO-K1cellstransfectedwith4SNPSofMRP1HEK293CHO-K1DaunorubicinDoxoru42DrugsResistancefactors(IC50expressionvector/IC50emptyvector)WT-MRP1/ABCC1Cys43Ser(128G>C)Thr73lle(218C>T)Arg723Gln(2168G>A)Arg1058Gln(3173G>A)Cisplatin0.95±0.240.95±0.140.83±0.180.76±0.201.10±0.10Paclitaxel1.14±0.090.99±0.160.99±0.211.10±0.221.04±0.16Daunorubicin17.82±3.1517.27±2.3719.73±1.989.09±1.688.73±2.62Doxorubicin14.38±0.7515.13±0.9114.63±1.523.63±1.202.38±1.03Etoposide12.65±2.0911.51±1.9213.08±1.844.41±0.676.65±1.05Methotrexate10.80±1.3310.50±1.586.70±0.956.20±0.9010.70±1.26Vinblastine5.44±1.365.72±1.605.64±1.042.80±1.265.44±1.62Vincristine11.35±3.1111.17±2.918.89±2.403.76±1.1511.18±2.82Resistancefactors(IC50expressionvector/IC50emptyvector)oftransfectedHEK293cellstochemotherapeuticagentsYinetal.Pharmacogenetics

and

Genomics2009,19:206-216

DrugsResistancefactors(IC5043那格列奈(nateglinide)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)受SLCO1B1T521C

多態(tài)性影響SLCO1B1genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC0-8(ng·h/mL)AUC0-

(ng·h/mL)521TT

2708±2441.24±0.125350.3±529.75705.1±523.4521TC&521CC

4887±4751.84±0.3110156.9±667.610829.1±824.4Pvalue<0.0010.05<0.001<0.001Dataareexpressedasmean±SD那格列奈(nateglinide)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)受SL44基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)ACE(I/D)ACE抑制藥，如依那普利ACEII：更久而強(qiáng)的效應(yīng)；氟伐地汀血脂改變（如LDL、TC和載脂蛋白B降低);冠脈粥樣硬化的進(jìn)展和衰退-內(nèi)收蛋白氫氯噻嗪460Gly/Trp：限鹽和氫氯噻嗪治療引起較大的BP降低鉀通道（KCNE2）磺胺甲基異噁唑,甲氧芐氨嘧啶突變型：QT間期延長綜合癥花生四烯酸5脂氧合酶白細(xì)胞三烯抑制藥1秒用力呼氣容量(FEV1)2受體2受體激動(dòng)藥（如沙丁胺醇）支氣管擴(kuò)張、激動(dòng)藥導(dǎo)致的脫敏作用的易感性、心血管效應(yīng)I型血管緊張素受體AGTR1(A1166C)血管緊張素II受體拮抗藥缺血性心臟病動(dòng)脈對(duì)血管緊張素II的反應(yīng)增強(qiáng)；高血壓主動(dòng)脈僵硬度增加血管緊張素原AGT(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽3.影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)ACE(I/D)ACE45基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應(yīng)(D2,D3,D4),抗精神病藥引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(D3),抗精神病藥引起的急性靜坐不能(D3)雌激素受體-a結(jié)合雌激素骨礦物質(zhì)密度增加激素替代治療HDLC增加凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕靜脈血栓形成危險(xiǎn)增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1

：普伐他汀延緩冠脈硬化進(jìn)程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亞單位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制藥抗血小板效應(yīng)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應(yīng)影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性（續(xù)）基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D446ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達(dá)普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降47TheefficacyrateofenalaprilinthetreatmentofhypertensivepatientswithdifferentACEgenotypesACEgenotypesHighefficacyefficacyinefficacyTotalefficacyrateDD(n=23）156291.30%**ID(n=21)711385.71%**II(n=24)514579.16%

懷化市第三人民醫(yī)院Theefficacyrateofenalapril48異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用2受體基因ADRB2的兩個(gè)多態(tài)性27Gln/Glu16Arg/Arg100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)2015105002468101214ChangeinFEV1(%)異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用2受體基因49NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1

受體激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān)1受體多態(tài)性NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg350美托洛爾對(duì)心血管系統(tǒng)的影響與1-受體的基因型相關(guān)08010020406002468101214Plasmametoprolol(ng/mL)ReductioninHR(b.p.m.)r=0.620P<0.01r=0.718P<0.05ReductoininHR(b.p.m.)Plasmametoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExerciser=0.585P<0.01r=0.455P<0.01Reducti0ninsystolicPressure(mmHg)r=0.585P<0.01r=0.746P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)0802040600246810121416r=0.807P<0.01r=0.663P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)08020406002468101214Reducti0nindiastolicPressure(mmHg)Arg389

Gly389美托洛爾對(duì)心血管系統(tǒng)的影響與1-受體的基因型相關(guān)080151%ChangeofRHR%ChangeofEHR%ChangeofSBP%ChangeofDBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛爾不同劑量在β1-受體不同基因型中的心血管效應(yīng)%ChangeofRHR%ChangeofEHR52根據(jù)1-受體單倍型組合（diplotypes）分組的高血壓病人經(jīng)美托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同

LiuJetal.ClinPharmacolTher,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血壓降低百分率（%）ANOVAP<0.001ANOVAP=0.001ANOVAP<0.001*根據(jù)1-受體單倍型組合（diplotypes）分組的高血壓53他汀類降脂藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL：CC強(qiáng)于TT和CTOATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂療效增強(qiáng)CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)CYP2D6*2XN無不良反應(yīng)、療效最低各種導(dǎo)致無功能突變不良反應(yīng)多。療效增強(qiáng)OATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)普伐他汀OATP-CSLCO1B1521T>C將TC作用：TT>TC4.藥物代謝酶和藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性的綜合作用他汀類降脂藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他汀CYP3A554甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或

T/T＋Exon16C/T或t/T聯(lián)合突變血漿C肽反應(yīng)和胰島素反應(yīng)均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高，胰島素分泌增多，降糖效應(yīng)增強(qiáng)二甲雙胍苯乙雙胍OCT1OCT2SLC22A1408Met>Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPARPPARPro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高參與糖尿病藥物代謝的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Ex55利尿藥內(nèi)收蛋白Gly460Try460Try更著的BP降低G蛋白3C825TTC和TT降壓增強(qiáng)ACEI/DII血壓降低更著NOS2A(一氧化氮合酶)Alu298Asp298Asp

有更著的DBP降低阻滯藥1Gly389ArgArg血壓降低更著21342G/CSBP↓1817G/ADBP↑GNASFokI(+/–)FokI+BP降低更著ACE抑制藥ACEI/DI：更著的BP降低AT1受體阻止藥AGTR11166A/C1166A：更著的SBP降低ACEI/DI：更著的DBP降低CYP11B2–344C/T–344T：更著的SBP降低APOA11449A/GSBP↑和DBP↑CYP2C9*2*1/*2：有更低的DBPvs*1/*1Ca通道阻滯藥AGTR11166A/C1166A

動(dòng)脈緊張度↓更著ACEI/DI：AT1受體mRNA表達(dá)↓參與抗高血壓病藥物代謝的重要藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體利尿藥內(nèi)收蛋白Gly460Try460Try更著的BP56EnglJMed,1993,328(13)：914~210102030405060雙氫克脲噻阿替洛爾卡托普利可樂定地爾硫卓哌唑嗪80100有效百分率單個(gè)藥物治療高血壓病，DBP控制在90mmHg以下者均不超過60%（n=1296（Male,DBP：95-105mmHg）EnglJMed,1993,328(13)：914~2157目標(biāo)血壓(mmHg)抗高血壓藥數(shù)量1臨床試驗(yàn)234AASK MAP<92UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80IDNT SBP<135/DBP<85ALLHAT SBP<140/DBP<90為使血壓降到目標(biāo)點(diǎn)，必須多種藥物聯(lián)合應(yīng)用DBP,舒張壓;MAP,平均動(dòng)脈壓;SBP,收縮壓.

BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36：646-661.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345：851-860.CushmanWCetal.JClinHypertens.2002;4：393-405.目標(biāo)血壓(mmHg)抗高血壓藥數(shù)量1臨床試驗(yàn)234AAS58男性病人，56歲，高血壓病，公務(wù)員Metoprolol20mgbid;血壓不能控制，交感興奮基因型檢測：1受體Gly389Gly（敏感性低）推薦劑量：提高到180%劑量改為40mgbid;血壓控制，交感興奮控制

臨床病例（懷化三醫(yī)院）男性病人，56歲，高血壓病，公務(wù)員臨床病例（懷化三醫(yī)院）59高血壓病人(n=266)標(biāo)準(zhǔn)治療方案根據(jù)基因型給藥方案2D6*1*/10Arg389Arg2D6*10/*1Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg2D6*1*/10Arg389Arg2D6*/10*1Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg25mgx225mgx212.5mgx250mgx24周N=64N=40N=41N=58N=24N=394周4周4周美托洛爾在高血壓病人中的治療效果(婁底市中心醫(yī)院)高血壓病人(n=266)標(biāo)準(zhǔn)治療方案根據(jù)基因型給藥方案2D60A,Non-genotypedirectedtherapyB,Genotypedirectedtherapy02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.118

P=0.009A1+A3B1+B3024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.027P=0.001美托洛爾在根據(jù)基因型調(diào)整劑量的高血壓病人中的療效優(yōu)于固定劑量A,Non-genotypedirectedthera61酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物臨床效應(yīng)CYP3A4/3A5依托泊泔、替尼泊泔、長春新堿藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變TPMT6-MP,硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤造血性毒性UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)伊立替康毒性：腹瀉、中性粒細(xì)胞減少N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）氨萘非特骨髓毒性谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶M1(GSTM1),STM3,谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶T1(GSTT1)各種抗癌藥效應(yīng)增強(qiáng)二氫嘧啶脫氫酶(DPD)5-FU毒性增強(qiáng)P-醣蛋白(MDR1)各種抗癌藥耐藥，藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRPs)各種抗癌藥耐藥，藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU和抗葉酸藥毒性、耐藥胸苷酸合酶(TS)5-FU和抗葉酸藥毒性、耐藥基因多態(tài)性對(duì)抗抗癌藥物的影響酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物臨床效應(yīng)CYP3A4/3A5依托泊泔、替62TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)051015200510TPMTLTPMTLTPMTLTPMTHTPMTHTPMTHTPMT活性,單位/mlRBCPercentageofsubjectsper0.5unitsofactivity人RBCTPMT298成人90%10%0.3%8變異等位基因,3(*2,*3A,*3C)引起酶活性顯著下降，故任何兩者組合，即突變純合子，則無酶活性；與wt組成雜合子，酶活性居中。因此呈三態(tài)分布TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)051015200510TP63低/無活性TPMT引起TGs蓄積，引起嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性，導(dǎo)致繼發(fā)性白血病和放射性腫瘤在事先基因型檢測選擇合適藥物和劑量的病人，在低/無活性的病兒未出現(xiàn)繼發(fā)性腦惡性腫瘤。McLeodetal.,2000接受腦部放射治療小兒患者繼發(fā)性放射性惡性腦腫瘤的累計(jì)發(fā)生率突變型TPMT（N=7,小兒）野生型TPMT（N=45,小兒）放射治療后時(shí)間(年)累計(jì)發(fā)生率(%)01234567891001020304050p=0.0094低/無活性TPMT引起TGs蓄積，引起嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性，導(dǎo)64巰嘌呤(6-MP,),用于小兒白血病，終末代謝產(chǎn)物為硫鳥嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有細(xì)胞毒性。TPMT可將6-MP甲基化而不產(chǎn)生TGNs6-MP代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物TGNsDNA,RNATPMTTPMTAdo-MetAdo-luy6-mercaptopurine6-methylmercaptopurine無毒性代謝產(chǎn)物細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物巰嘌呤(6-MP,),用于小兒白血病，終末代謝產(chǎn)物為硫鳥嘌65藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)和毒性的綜合影響代謝基因型受體基因型++++++++++++++++++++++++++++++++++++效應(yīng)毒性65%32%9%++++++++++++++++++79%40%10%80%40%10%5%15%80%＋：其數(shù)量分別表示藥物濃度和受體敏感性高低＋＋＋＋＋＋＋＋＋藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)和毒性的綜合影響代謝66StJohn‘swort抑制CYP2C19活性青藤堿誘導(dǎo)CYP2C9但抑制CYP2C19茵枳黃誘導(dǎo)CYP3A4和CYP2C19

證明中藥能抑制/誘導(dǎo)具有基因多態(tài)性的酶活性，為研究中藥和其他藥物合用時(shí)產(chǎn)生藥物相互作用及機(jī)制提供了參考00.10.20.30.40.50.60.70.862C19m/m6wt/wt6subjects**placeboSJW-0.10.10.30.50.70.91.1placeboSJWwt/wtm/m4-HydroxymephenytoinIn0-8hunrine(mmol)JClinPharmacol.2004

ClinChimActa.2005StJohn‘swort抑制CYP2C19活性證67三、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用三、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組68合成篩選

產(chǎn)生一個(gè)新藥的漫長過程II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)動(dòng)物藥理動(dòng)物藥代和毒理藥物制劑候選化合物設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書上市藥物開發(fā)過程合成篩選產(chǎn)生一個(gè)新藥的漫長過程II期臨床試驗(yàn)69高風(fēng)險(xiǎn)過程：美國：11-15年,8億美元以上~100設(shè)計(jì)方案臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)篩選數(shù)百萬化合物11-15年1–2產(chǎn)品I期II期III期015510臨床藥理、毒理學(xué)臨床前創(chuàng)意高風(fēng)險(xiǎn)過程：~100設(shè)計(jì)方案臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)篩選7060504030201001994199519961997199819992000200120022003200420052006批準(zhǔn)新藥數(shù)22285339303527241721362017美國FDA每年批準(zhǔn)的新藥（1994-2006）601994199519961997199819971最近20年美國FDA從市場撤出的藥品名稱類別上市時(shí)間撤出時(shí)間市場使用時(shí)間(月)替尼酸利尿降壓藥197919808苯噁洛芬NSAID198219824佐美酸NSAID1980198329諾米芬辛抗抑郁藥198519867舒諾芬NSAID1986198716恩卡尼抗心律失常藥1987199156替馬沙星抗菌藥199219924氟司喹南抗高血藥藥199219934非爾氨酯抗驚厥藥1993199412芬氟拉明減肥藥19731997290右芬氟拉明減肥藥19761997144特非拉定抗組胺藥19851998152美貝地爾抗高血壓藥1997199811溴芬酸鈉NSAID1997199811阿司咪唑抗組胺藥19881999118格帕沙星抗菌藥1997199924司帕沙星抗菌藥1997199921曲伐沙星抗菌藥1997199918曲格列酮胰島素增敏劑1998200014西沙必利胃動(dòng)力藥1993200084阿洛司瓊5—HT3型受體拮抗劑200020008(后又恢復(fù))苯丙醇胺α受體激動(dòng)劑19632000432西立伐他汀調(diào)血脂藥1999200119羅非考昔NSAID199920045最近20年美國FDA從市場撤出的藥品名稱類別上市時(shí)間撤出時(shí)間72被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長CYP2J2,西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道α亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速CYP2C19(1991,UK)1990年以來因基因多態(tài)性引起部分病人毒性而從市場撤出的藥物被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Aloset73“藥物基因組學(xué)將改變藥物開發(fā)的方式”“運(yùn)用藥物基因組學(xué)開發(fā)藥物將使藥物開發(fā)周期縮短1.5–2年”“藥物基因組學(xué)將能通過預(yù)測易發(fā)生藥物毒性的人群而使從市場撤出的藥物重新回到市場應(yīng)用”“藥物基因組學(xué)將使我們很快能對(duì)病人個(gè)體化地應(yīng)用合適的藥物和合適的劑量”遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)將改變藥物開發(fā)過程“藥物基因組學(xué)將改變藥物開發(fā)的方式”遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)74遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在藥物開發(fā)各階段中的應(yīng)用藥物靶點(diǎn)鑒定藥物靶點(diǎn)確證先導(dǎo)化合物篩選化合物文庫篩選申報(bào)審批先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床試驗(yàn)I/II/III期藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在藥物開發(fā)各階段中的應(yīng)用藥物靶點(diǎn)鑒定75開發(fā)針對(duì)具有遺傳變異（藥物代謝酶變異、受體變異、疾病變異）的特定人群的強(qiáng)效、安全藥物。新的藥物設(shè)計(jì)與治療模式是：以作用于相關(guān)遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)，以特定基因病人為對(duì)象，最大限度地實(shí)現(xiàn)治療合理化。（1）開發(fā)作用于相關(guān)的遺傳物質(zhì)和以特定基因型病人作為治療對(duì)象的藥物開發(fā)針對(duì)具有遺傳變異（藥物代謝酶變異、受體變異、疾病變異）的76（2）避免開發(fā)有多態(tài)性藥物代謝酶參與的、且治療指數(shù)低的藥物

藥物代謝酶的變異是藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異的重要原因，研究的早期應(yīng)及早確定其代謝是否由具有遺傳多態(tài)性藥物代謝酶的參與。對(duì)于有多種代謝酶參與的，且治療指數(shù)低的候選藥物應(yīng)立即淘汰。（2）避免開發(fā)有多態(tài)性藥物代謝酶參與的、且治療指數(shù)低的藥物77遺傳藥理學(xué)研究對(duì)各國新藥申報(bào)審批部門也提出了新的問題。在審批由其它國家和地區(qū)申報(bào)的新藥時(shí)，要求研制單位除了提供藥物的有效性、安全性和產(chǎn)品的質(zhì)量外，還需提供活性化合物是否還具有種族敏感性或不敏感性特征以及活性化合物的代謝和效應(yīng)是否具有種族差異。（3）新藥研制管理方面的意義遺傳藥理學(xué)研究對(duì)各國新藥申報(bào)審批部門也提出了新的問題。在審批781997年ICH將“國外臨床研究數(shù)據(jù)可接受的種族因素”正式寫入指導(dǎo)原則（ICH-E5）美國FDA、ICH、我國等相繼規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)和國外藥品注冊(cè)需考慮種族因素。1997年ICH將“國外臨床研究數(shù)據(jù)可接受的種族因素”正式寫79識(shí)別疾病和途徑基因的遺傳藥理學(xué)標(biāo)識(shí)物，針對(duì)性地選擇作用靶點(diǎn)選擇更好的藥物候選物（早期確定候選物是否高度受基因多態(tài)性的影響，因而可減少因效應(yīng)差異而帶來的風(fēng)險(xiǎn)）避免高多態(tài)性藥物靶點(diǎn)確定藥物在人體內(nèi)的代謝途徑開發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)最穩(wěn)定的化合物識(shí)別由遺傳變異引起的代謝和反應(yīng)異常避免開發(fā)安全范圍小而又與遺傳變異密切相關(guān)的藥物開發(fā)對(duì)遺傳變異人群有針對(duì)性作用的藥物最大限度減少藥物相互作用（藥代酶相同底物、誘導(dǎo)和抑制）運(yùn)用藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)創(chuàng)新藥物識(shí)別疾病和途徑基因的遺傳藥理學(xué)標(biāo)識(shí)物，針對(duì)性地選擇作用靶點(diǎn)運(yùn)80運(yùn)用遺傳藥理學(xué)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)I期確定個(gè)體藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因型可幫助確定多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響II期確定個(gè)體藥物作用靶點(diǎn)（受體、酶等）的基因型可確定多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)的影響可將試驗(yàn)對(duì)象根據(jù)基因型分開進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)根據(jù)病人的遺傳差異分組，研究不同遺傳變異的病人對(duì)治療的效應(yīng)和毒性反應(yīng)檢測藥物代謝酶基因型/表型，預(yù)估劑量尋找對(duì)治療有效和無效、毒性和非毒性的遺傳差別，發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)嚴(yán)重的和不能解釋的不良反應(yīng)尋求遺傳方面的解釋在臨床試驗(yàn)中應(yīng)均留DNA標(biāo)本已備作必須的遺傳藥理學(xué)研究運(yùn)用遺傳藥理學(xué)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)I期確定個(gè)體藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋81四、遺傳藥理學(xué)在臨床藥治療個(gè)體化中的作用四、遺傳藥理學(xué)在臨床藥治82

利用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)不同個(gè)體的藥物相關(guān)基因進(jìn)行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實(shí)施給藥方案，并“量體裁衣”式地對(duì)病人合理用藥，以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應(yīng)，同時(shí)減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。1.實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療利用先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)不同個(gè)1.實(shí)現(xiàn)個(gè)體83NewEraofPersonalizedMedicineNewEraofPersonalizedMed84

2.改變傳統(tǒng)醫(yī)院診療模式癥狀體征診斷藥物治療實(shí)驗(yàn)室及儀器檢查經(jīng)驗(yàn)處方A藥B藥C藥D藥藥物治療經(jīng)驗(yàn)性用藥代價(jià):費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢、療效低、毒副作用多2.改變傳統(tǒng)醫(yī)院診療模式癥狀A(yù)藥B藥C藥D藥藥物治療經(jīng)驗(yàn)853.根據(jù)個(gè)體遺傳特征（基因型）針對(duì)用藥癥狀體征診斷藥物治療實(shí)驗(yàn)室及儀器檢查藥物相關(guān)基因檢測

“基因處方”

藥物治療D藥A藥C藥B藥基因?qū)蛐詡€(gè)體化用藥好處：省時(shí)、省錢、療效好毒副作用少3.根據(jù)個(gè)體遺傳特征（基因型）針對(duì)用藥癥狀藥物治療D藥A藥86臨床診斷基因檢測和診斷CYP2D6CYP2C9-receptorAT1-receptorACE“一病一藥”傳統(tǒng)治療量體裁衣藥物治療基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療的實(shí)施個(gè)體化藥物治療中心臨床診斷基因檢測和診斷“一病一藥”傳統(tǒng)治療量體裁衣藥物治療87個(gè)體化藥物治療基因診斷芯片我們開發(fā)的首張個(gè)體化用藥基因診斷芯片可用于臨床推廣基因?qū)蛐詡€(gè)體化藥物治療

個(gè)體化藥物治療基因診斷芯片我們開發(fā)的首張個(gè)體化用藥基因診斷芯88根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEM和IMPM根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEM和IMPM89高血壓個(gè)體化基因診斷書高血壓個(gè)體化基因診斷書90DNA身份證在不遠(yuǎn)的將來，病人就醫(yī)時(shí)隨身帶上一張智能卡，上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規(guī)資料外，還存儲(chǔ)著與藥物代謝以及與療效有關(guān)的各種基因型資料。據(jù)此，醫(yī)生可以預(yù)測各種藥物的效應(yīng)，并“量體裁衣”式地對(duì)病人合理用藥。DNA身份證在不遠(yuǎn)的將來，病人就醫(yī)時(shí)隨身帶上一張智能卡，上91下一個(gè)20年展望關(guān)于基因?qū)膊『退幬锓磻?yīng)的影響會(huì)有更多的了解，研究結(jié)果和提供的信息會(huì)大量增多。全基因測序的方法會(huì)有顯著改善，因而設(shè)備費(fèi)用顯著降低，測序時(shí)間大幅縮短，一般實(shí)驗(yàn)室均可實(shí)行和應(yīng)用。研究多因素和多基因決定的藥物反應(yīng)的系統(tǒng)生物學(xué)方法和模型得到廣泛應(yīng)用。藥理-代謝組學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用(NMR/MS)。遺傳藥理學(xué)作為一種改善藥物安全性和有效性的重要手段將被更多的病人和醫(yī)生接受，并逐步在臨床應(yīng)用和推廣。遺傳藥理學(xué)在個(gè)體化藥物治療中的應(yīng)用已經(jīng)不只是一種“時(shí)尚”或“一時(shí)狂熱”，它能逐步和持續(xù)地在臨床發(fā)揮改善藥物治療的作用，并且成為未來醫(yī)學(xué)的基石。下一個(gè)20年展望關(guān)于基因?qū)膊『退幬锓磻?yīng)的影響會(huì)有更多的了解92Thanks!Thanks!93

遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)劉昭前

中南大學(xué)臨床藥理研究所InstituteofClinicalPharmacologyCSU遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)劉昭前中南大學(xué)臨床藥理研究所94☆遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況

☆

遺傳因素與藥物反應(yīng)差異

☆

遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用

☆

遺傳藥理學(xué)個(gè)體化中藥物治療中作用內(nèi)容提要☆遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況內(nèi)容提要95一、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況一、遺傳藥理學(xué)和藥物基96長期以來，臨床用藥總是針對(duì)同一種疾病應(yīng)用相同的劑量臨床醫(yī)生都是根據(jù)開發(fā)這一藥物的國家以當(dāng)?shù)胤N族人群為試驗(yàn)對(duì)象得出的劑量給藥劑量可能并不適合其它國家的人群而導(dǎo)致藥物療效不佳，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(propranolol)種族差異個(gè)體差異

我國，藥物劑量基本上是根據(jù)國外劑量標(biāo)準(zhǔn)使用，由于個(gè)體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差。

長期以來，臨床用藥總是針對(duì)同一種疾病應(yīng)用相同的劑量臨床醫(yī)生都970%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松

遺傳和非遺傳因素在藥物代謝和疾病易感性中的作用0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%198藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒體重性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并疾病疾病過程

個(gè)體差異的主要原因是遺傳變異藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡體重性別身高基因型環(huán)境因素合并疾病疾99PHARMACOGENETICS–遺傳藥理學(xué)研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用。機(jī)體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)（受體）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶是在一定基因指導(dǎo)下合成的，所以遺傳基因的變異是構(gòu)成藥物反應(yīng)差異的決定因素。PHARMACOGENOMICS–藥物基因組學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此為平臺(tái)開發(fā)藥物，指導(dǎo)合理用能藥，提高用藥的安全性和有效性。藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)PHARMACOGENETICS–遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)100等位基因（allele）-人的基因位于成對(duì)的染色體上（性染色體除外），因此每一種基因都有一對(duì)。

基因多態(tài)性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位點(diǎn)上多個(gè)不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過1%

。單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。

表型（phenotype）-個(gè)體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。

基因型（genotype）-形成表型這種性狀有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)。

等位基因（allele）-人的基因位于成對(duì)的染色體上（性染色101人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對(duì)的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。人類僅有0.1%的DNA是不同的所有人的DNA序列99.9%102野生型純合子(wt/wt)雜合子(wt/m)突變純合子(m/m)GATGAGCTACTCGATGAGCTACTCGATGAGCTACTCGATAAGCTATTCGluGATAAGCTATTCGATAAGCTATTCLys谷氨酸賴氨酸