立普妥-產(chǎn)品知識(shí)

立普妥產(chǎn)品知識(shí)

學(xué)習(xí)要點(diǎn)立普妥的藥效學(xué)機(jī)制主要藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)總體安全性肝臟和骨骼肌安全性禁忌使用的臨床情況主要的藥物相互作用說(shuō)明書(shū)區(qū)分不同他汀

適應(yīng)證高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥患者。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí)）。冠心?。?/p>

冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病,癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)峰時(shí)間他汀達(dá)峰時(shí)間（h）消除半衰期（T1/2，小時(shí)）阿托伐他汀1～214（20～30）辛伐他汀44洛伐他汀23氟伐他汀0.5～10.5～2.3

普伐他汀1～1.51.3～2.8

瑞舒伐他汀3～519

(13～20

)

減少肝臟膽固醇的合成立普妥：HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑LDL的代謝和清除增加VLDL轉(zhuǎn)化成LDL的量減少LDL受體上調(diào)VLDL的產(chǎn)生減少TC,LDL-C和TG減少

立普妥(阿托伐他汀鈣)作用機(jī)制

立普妥的主要藥代動(dòng)力學(xué)特性(總結(jié)1)Tmax血藥濃度達(dá)峰時(shí)間:1-2小時(shí)T1/2平均血漿清除半衰期：14小時(shí)活性代謝產(chǎn)物:鄰羥和對(duì)羥對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性半衰期為20-30小時(shí)

立普妥強(qiáng)效降脂作用的作用機(jī)理是什么？立普妥的平均血漿清除半衰期為14小時(shí)，明顯優(yōu)于其他他汀類藥物（2-3小時(shí)）。同時(shí)，立普妥的鄰羥和對(duì)羥代謝產(chǎn)物都具有降脂活性，作用時(shí)間更可長(zhǎng)達(dá)20-30小時(shí)，即對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用不僅加強(qiáng)而且明顯延長(zhǎng)，確保了立普妥強(qiáng)而持久的調(diào)脂效果。

人體肝內(nèi)P450酶的平均組成CYP450包括許多同工酶他汀類藥物代謝途徑洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)30%以上的藥物氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C19活性或非活性代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁或尿液排出硫酸化為無(wú)活性產(chǎn)物從腎排出P蛋白水平相互作用與他汀代謝有關(guān)CYP450系統(tǒng)誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬(wàn)拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮卓酮維拉帕米，胺碘酮咪達(dá)唑侖，西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑立普妥與氯氯比格雷合合用安全嗎嗎？安全，因?yàn)闉椋?從理論上看看，兩者可可以安全地地同時(shí)服用用：雖然立普妥妥和氯吡格格雷都是經(jīng)經(jīng)CYP450代謝。但是是，它們本本身并不是是CYP450的抑制劑或或誘導(dǎo)劑，，不會(huì)影響響CYP450的活性。肝臟CYP4503A4表達(dá)豐富，，在沒(méi)有抑抑制劑存在在的情況下下，該酶足足夠同時(shí)代代謝2種或2種以上常規(guī)規(guī)劑量的藥藥物而且氯吡格格雷不僅可可以經(jīng)CYP4503A4代謝，也可可經(jīng)CYP4501A、CYP4502B等代謝。2從循證醫(yī)學(xué)學(xué)角度已經(jīng)經(jīng)有MITRAPLUS、INTERACTION等比較大規(guī)規(guī)模的研究究證實(shí)兩種種藥物合并并使用的安安全性。3競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手常常常引用的的Lau等人的研究究:回顧性、非非隨機(jī)、小小樣本，入入選不嚴(yán)，，用間接方方法評(píng)估血血小板功能能，其臨床床意義有限限立普妥的主主要藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)特性性(總結(jié)2)由肝臟的細(xì)細(xì)胞色素酶酶P4503A4代謝，原藥藥及代謝產(chǎn)產(chǎn)物主要從從膽汁中排排泄，<2%經(jīng)尿排泄腎功能不全全對(duì)藥物濃濃度和降脂脂療效無(wú)影影響肝功能不全全減少藥物物清除，增增加血藥濃濃度立普妥的總總體安全性性特點(diǎn)是什什么?最常見(jiàn)的不不良反應(yīng)為為:鼻咽炎8.3%、關(guān)節(jié)痛6.9%、腹瀉6.8%、四肢痛6.0%、泌尿道感感染5.7%、消化不良良4.7%、惡心4.0%、骨骼肌痛痛3.8%、肌肉痙攣攣3.6%、肌痛3.5%、失眠3.0%、咽喉痛2.3%。（任何劑量量發(fā)生率≥2%且高于安慰慰劑組的臨臨床不良反反應(yīng)）常見(jiàn)（≥≥1/100，<1/10）；少見(jiàn)（≥≥1/1000，<1/100）；罕見(jiàn)（≥≥1/10000，<1/1000）；非常罕見(jiàn)（（<1/10000）關(guān)于肝臟安安全性，立普妥有哪哪些特點(diǎn)？？肝酶升高通通常是輕微、一過(guò)過(guò)性的，多多發(fā)生在服服藥后的12周以內(nèi)，一般不需要要中斷治療療均與劑量相關(guān)并且都是可逆性的，減量或或停藥后約約1個(gè)月左右即可恢恢復(fù)至治療療前水平或或正常具有臨床意意義的血清清轉(zhuǎn)氨酶（（AST和/或ALT）持續(xù)升高高(2次或2次以上超過(guò)過(guò)正常值上上限3倍)的發(fā)生率為為0.7％關(guān)于肝臟安安全性，服服用立普普妥有哪些些注意事項(xiàng)項(xiàng)？開(kāi)始治療前前建議肝酶檢檢測(cè)，并此此后根據(jù)臨臨床指征重重復(fù)檢測(cè)。。在使用立立普妥治療療過(guò)程中，，如發(fā)生嚴(yán)嚴(yán)重的肝損損傷伴有臨臨床癥狀和和/或高膽紅素素血癥或黃黃疸，立即即停止治療療。如沒(méi)有有發(fā)現(xiàn)其他他可能的病病因，不要要重新開(kāi)始始立普妥治治療。如果轉(zhuǎn)氨酶酶持續(xù)升高超過(guò)正常值值3倍以上，建建議減低劑劑量或停用用本品.對(duì)于未達(dá)此此標(biāo)準(zhǔn)的患患者，則可可觀察，最最終的決定定由臨床醫(yī)醫(yī)生依據(jù)病病人的具體體情況而決決定慎用于過(guò)量飲酒和和/或曾有肝臟臟疾病史的的患者禁忌:活動(dòng)性肝病病患者，可可包括不明明原因的AST和/或ALT持續(xù)升高者者；立普妥的骨骨骼肌安全全性特點(diǎn)是是什么?2.5％的病人出現(xiàn)現(xiàn)血清磷酸酸肌酸激酶酶(CPK)升高大于正正常上限3倍有0.4％的病人其磷磷酸肌酸激激酶升高大大于正常上上限10倍立普妥和其其它他汀類類藥物偶有有少數(shù)因橫橫紋肌溶解解引起肌紅紅蛋白尿繼繼發(fā)急性腎腎功能衰竭竭的病例報(bào)報(bào)告。腎損損害病史可可能是出現(xiàn)現(xiàn)橫紋肌溶溶解的一個(gè)個(gè)危險(xiǎn)因素素，這類患患者需密切切監(jiān)測(cè)藥物物對(duì)骨骼肌肌的影響。。任何患者如如有急性、、嚴(yán)重情況況預(yù)示肌病病或有危險(xiǎn)險(xiǎn)因素（如如嚴(yán)重急性性感染、低低血壓、大大的外科手手術(shù)、創(chuàng)傷傷、嚴(yán)重代代謝、內(nèi)分分泌和電解解質(zhì)紊亂、、未控制的的癲癇發(fā)作作）易誘發(fā)發(fā)繼發(fā)于橫橫紋肌溶解解的腎功能能衰竭，應(yīng)應(yīng)暫?；蛑兄袛嗔⑵胀淄字委煛?duì)于骨骼肌肌安全性,服用立普妥妥有哪些注注意事項(xiàng)？？慎用于易感橫紋肌肌溶解癥的患者,應(yīng)在治療前前測(cè)定CPK：腎損害病史甲狀腺功能能低下個(gè)人或家族族遺傳性肌肌病史既往他汀或或貝特類藥藥物肌損傷傷史既往肝病史史和/或大大量飲酒對(duì)于70歲歲以上的老老年人，可可根據(jù)是否否存在其他他橫紋肌溶溶解癥易感感因素，來(lái)來(lái)判斷該項(xiàng)項(xiàng)檢查的必必要性若基線CPK水平明明顯升高（超過(guò)正常常上限5倍倍），不應(yīng)開(kāi)始治療治療期間,如何監(jiān)測(cè)骨骨骼肌安全全性?肌病定義：：肌肉疼痛痛或肌肉無(wú)無(wú)力，同時(shí)時(shí)伴有肌酸酸磷酸激酶酶CPK超過(guò)正常值值上限10倍以上（說(shuō)明書(shū)）如果肌肉癥狀嚴(yán)嚴(yán)重，引起日常常不適，即即使CPK水平≤5倍正常上限限，也應(yīng)考考慮終止治治療若癥狀緩解解，CPK水平恢復(fù)正正常，在密密切監(jiān)測(cè)下下，可重新新使用阿托托伐他汀或或換用另一一類他汀，，應(yīng)從最小小劑量開(kāi)始始如臨床上發(fā)發(fā)生CPK水平超過(guò)正正常上限10倍或確診/疑診橫紋肌肌溶解癥時(shí)，必須停停用阿托伐伐他汀劇烈運(yùn)動(dòng)或或發(fā)熱會(huì)使使CPK增加，不應(yīng)應(yīng)測(cè)定CPK立普妥的禁禁忌癥活動(dòng)性肝臟臟疾病，可可包括原因因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨氨酶持續(xù)升升高已知對(duì)本品品任何成份份過(guò)敏妊娠。本品禁止孕孕婦或可能能受孕的育育齡女性用用藥。孕婦婦服用本品品可能對(duì)胎胎兒造成損損害。對(duì)于于育齡期婦婦女，只有有那些極不不可能受孕孕且已被告告知潛在危危害者可以以處方立普普妥。哺乳期婦女女特殊人群患患者，服服用立普妥妥有特殊要要求嗎？老年人：年齡65歲以上及75歲以上的老老年人,有效性及安安全性與年年輕受試者者無(wú)差異。但不能除外外某些老年年患者對(duì)藥藥物敏感性性更高。性別：血藥濃度存存在性別差差異（Cmax女性比男性性高約20%。而AUC女性較男性性低10%））。然而臨床應(yīng)應(yīng)用中，降降低LDL-C作用沒(méi)有臨臨床意義的的性別差異異。兒童：本品應(yīng)只由由?？漆t(yī)生生在兒童/青少年中使使用。本品在兒童童的治療經(jīng)經(jīng)驗(yàn)僅限于于少數(shù)(10到17歲)雜合子家族族性高脂血血癥；推薦起始劑劑量為10mg/日，20mg/日以上的安安全性和有有效性尚未未在兒童對(duì)對(duì)照研究中中進(jìn)行。立普妥用于于兒童/青少年時(shí)期期治療以減減少成人時(shí)時(shí)期的患病病率和死亡亡率的長(zhǎng)期期有效性尚尚未被證實(shí)實(shí)。尚無(wú)本本品對(duì)該人人群生長(zhǎng)發(fā)發(fā)育的安全全性資料。。腎功能不全全患者：腎臟疾病對(duì)對(duì)立普妥的的血藥濃度度和降LDL-C作用無(wú)影響響，因此，，腎功能不不全的患者者無(wú)需調(diào)整整劑量。血液透析患患者：盡管仍未對(duì)對(duì)終未期腎腎病的患者者進(jìn)行研究究，由于這這個(gè)藥物與與血漿蛋白白廣泛結(jié)合合，因此血血透并不能能顯著提高高立普妥的的清除率。。如何服用立立普妥？病人在開(kāi)始始本品治療療前，應(yīng)進(jìn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的的低膽固醇醇飲食控制制，在整個(gè)治治療期間也也應(yīng)維持合合理膳食。。應(yīng)根據(jù)低低密度脂蛋蛋白膽固醇醇基線水平平、治療目目標(biāo)和患者者的治療效效果進(jìn)行劑劑量的個(gè)體體化調(diào)整。。劑量常用的起始始劑量為10mg每日一一次。劑量調(diào)整時(shí)間間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)長(zhǎng)。最大劑量為80mg每每日一次。。阿托伐他汀每每日用量可在在一天內(nèi)的任何何時(shí)間一次服服用，并不受進(jìn)餐影響響。治療2周內(nèi)可見(jiàn)明顯顯療效，治療療4周內(nèi)可見(jiàn)最大大療效。長(zhǎng)期治療可維維持療效若用立普妥調(diào)調(diào)脂治療4-6周已達(dá)標(biāo)，是是否需長(zhǎng)期期治療？膽固醇合成是是始終進(jìn)行的的。所以他汀汀的服用必須須是長(zhǎng)期的。。他汀不僅能夠夠降脂，還可可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)斑塊，降低低長(zhǎng)期心腦血血管事件的發(fā)發(fā)生。研究表表明，他汀使使用十年以上上仍在繼續(xù)獲獲益。《中國(guó)成人血脂脂異常治療指指南》第四部分（治治療進(jìn)程監(jiān)測(cè)測(cè)）也指出“達(dá)標(biāo)后繼續(xù)治治療并定期監(jiān)測(cè)有有關(guān)指標(biāo)。根根據(jù)病人的具具體情況確定定是否進(jìn)行劑劑量調(diào)整”。立普妥藥物相互作用細(xì)胞色素P4503A4強(qiáng)抑制劑，如：克拉霉素、蛋白酶抑制劑、伊曲康唑聯(lián)立普妥與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合用藥可引起阿托伐他汀血漿藥物濃度升高，藥物相互作用取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度葡萄柚汁包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血藥濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)（每天飲用超過(guò)1.2升）環(huán)孢菌素使阿托伐他汀血漿藥物濃度增加，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加，立普妥與環(huán)孢菌素應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用利福平和其他細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑立普妥與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑（如依法韋侖、利福平）聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。吉非羅齊HMG-CoA還原酶抑制劑與吉非羅齊進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，造成肌病/橫紋肌溶解發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此立普妥與吉非羅齊應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。其他貝特類藥物已知HMG-CoA還原酶抑制劑與其他貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)造成肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，當(dāng)與貝特類藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，立普妥的服用應(yīng)謹(jǐn)慎煙酸當(dāng)立普妥與煙酸進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)骨骼肌造成影響的風(fēng)險(xiǎn)可能增高。在這一情況下，應(yīng)考慮減低立普妥的服用劑量地高辛當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)?？诜茉兴幣c口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇的藥時(shí)曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。華法林當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)臨床顯著影響秋水仙堿有關(guān)于阿托伐他汀與秋水仙堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)肌?。òM紋肌溶解）發(fā)生的報(bào)道，當(dāng)對(duì)阿托伐他汀與秋水仙堿進(jìn)行聯(lián)合處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。規(guī)格與效期【貯藏】密閉保存?！景b】鋁/鋁水泡眼包裝裝；盒裝；7片/盒，10片/盒?！居行凇?0mg、20mg：36個(gè)月；40mg：24個(gè)月【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH19122005-2004Z【批準(zhǔn)文號(hào)】10mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H2005140720mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H2005140840mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051409【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：輝輝瑞制藥有限限公司生產(chǎn)地址：遼遼寧省大連市市大連經(jīng)濟(jì)技技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)大大慶路22號(hào)說(shuō)明書(shū)區(qū)分不不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥降脂療效用藥方便安全性O(shè)OHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHCa++OFOHOHNa+CO立普妥（阿托托伐他汀）氟伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3瑞舒伐他汀吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)同是他汀，分分子結(jié)構(gòu)不同同說(shuō)明書(shū)區(qū)分不不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥降脂療效用藥方便安全性立普妥，唯一一獲準(zhǔn)中國(guó)冠心病適應(yīng)癥的他汀汀28適應(yīng)癥他汀立普妥普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀冠心病√

冠心病合并高膽固醇血癥患者√

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高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥√√√√√純合子家族性高膽固醇血癥√

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說(shuō)明書(shū)區(qū)分不不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥降脂療效用藥方便安全性AthyrosVG,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2002;18(4):220-228.辛伐他汀瑞舒伐他汀立普妥?重要立普妥?----中國(guó)批準(zhǔn)降脂脂療效最強(qiáng)他他汀說(shuō)明書(shū)區(qū)分不不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥降脂療效用藥方便安全性其他他汀類藥藥物晚上服用用，為什么立立普妥在一一天的任何時(shí)時(shí)間服用均可可？膽固醇合成高高峰在夜間。。多數(shù)他汀半衰衰期2-4小時(shí)，只有晚晚上服用有效效血藥濃度才才能覆蓋夜間間膽固醇合成成的高峰。阿托伐他汀半半衰期長(zhǎng)，母母體藥物及其其代謝產(chǎn)物都都有抗HMG-CoA還原酶抑制效效應(yīng)，作用時(shí)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)（20--30小時(shí)）。每24小時(shí)服藥一次次，經(jīng)5個(gè)半衰期后血血藥濃度達(dá)到到穩(wěn)態(tài)，任何時(shí)間服用用，血藥濃度度維持不變阿托伐他汀的的藥效不受食食物的影響說(shuō)明書(shū)區(qū)分不不同他汀分子結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥降脂療效用藥方便安全性腎功能不全他他汀用藥他汀腎功能不全患者使用說(shuō)明立普妥腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量辛伐他汀輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量；嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為每天5mg，并密切監(jiān)測(cè)；瑞舒伐他汀輕、中度腎功能損害患者不需調(diào)整劑量；重度腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）的患者禁用本品所有劑量插上醫(yī)學(xué)的翅翅膀，讓我們們飛得更高，更遠(yuǎn)！！9、靜夜四無(wú)鄰鄰，荒居舊業(yè)業(yè)貧。。12月-2212月-22Sunday,December25,202210、雨中黃葉樹(shù)樹(shù)，燈下白頭頭人。。21:06:5821:06:5821:0612/25/20229:06:58PM11、以我我獨(dú)沈沈久，，愧君君相見(jiàn)見(jiàn)頻。。。12月月-2221:06:5821:06Dec-2225-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。21:06:5821:06:5821:06Sunday,December25,202213、乍見(jiàn)翻疑夢(mèng)夢(mèng)，相悲各問(wèn)問(wèn)年。。12月-2212月-2221:06:5821:06:58December25,202214、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國(guó)見(jiàn)青青山。。25十二月月20229:06:58下午21:06:5812月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月229:06下下午12月-2221:06December25,202216、行動(dòng)出成成果，工作作出財(cái)富。。。2022/12/2521:06:5821:06:5825December202217、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時(shí)時(shí)，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點(diǎn)的的射線向前前。。9:06:58下下午9:06下下午21:06:5812月-229、沒(méi)沒(méi)有有失失敗敗，，只只有有暫暫時(shí)時(shí)停停止止成成功功?。?。。12月月-2212月月-22Sunday,December25,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有結(jié)結(jié)果果，，但但是是不不努努力力卻卻什什么么改改變變也也沒(méi)沒(méi)有有。。。。21:06:5821:06:5821:0612/25/20229:06:58PM11、成功功就是是日復(fù)復(fù)一日日那一一點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)小小小努力力的積積累。。。12月月-2221:06:5821:06Dec-2225-Dec-2212、世間間成事事，不不求其其絕對(duì)對(duì)圓滿滿，留留一份份不足足，可可得無(wú)無(wú)限完完美。。。21:06:5821:06:5821:06Sunday,December25,202213、不知知香積積寺，，數(shù)里里入云云峰。。。12月月-2212月月-2221:06:5821:06:58December25,202214、意志志堅(jiān)強(qiáng)強(qiáng)的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥塊一一樣任任意揉揉捏。。25十十二二月20229:06:58下下午21:06:5812月月-2215、楚塞三三湘接，，荊門(mén)九九派通。。。。十二月229:06下午午12月-2221:06December25,202216、少年十十五二十十時(shí)，步步行奪得得胡馬騎騎。。2022/12/2521:06:5821:06:5825December202217、空山新新雨后，，天氣晚晚來(lái)秋。。