臨床醫(yī)學(xué)研究方法之臨床研究原則

1臨床研究的原則2本章主要內(nèi)容第一節(jié)臨床研究的特點(diǎn)第二節(jié)臨床研究的基本要素*第三節(jié)臨床研究設(shè)計(jì)的基本原則*第四節(jié)醫(yī)學(xué)倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用3第一節(jié)臨床研究的特點(diǎn)一、群體研究為主二、觀察性研究的特點(diǎn)三、干預(yù)性研究的特點(diǎn)四、研究對(duì)象的依從性五、研究結(jié)果的不一致性4一、群體研究為主個(gè)案研究：有益描述疾病的特點(diǎn)，不足以反映人群的表現(xiàn)規(guī)律群體研究：研究對(duì)象為一組患有相同疾病的患者，設(shè)立對(duì)照組臨床研究：應(yīng)采用群體研究，以患者及其相關(guān)群體為主要研究對(duì)象，可重現(xiàn)性，可推廣性5二、觀察性研究的特點(diǎn)屬于臨床研究的前期——探索性研究階段特點(diǎn)：利用現(xiàn)有的臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié)和分析不能人為控制實(shí)驗(yàn)研究條件不能人為干預(yù)不能隨機(jī)分組只能通過方案設(shè)計(jì)和后期分析排除或調(diào)整非研究因素影響6觀察性研究的分類：描述性研究：初級(jí)階段，描述特征，初步分析和推論，提供線索病例報(bào)告、病例分析、現(xiàn)況調(diào)查等優(yōu)點(diǎn)：周期短，成本低缺點(diǎn)：資料完整性和同質(zhì)性差，研究質(zhì)量受限分析性研究：探索性研究，設(shè)計(jì)較規(guī)范，設(shè)立對(duì)照組，論證強(qiáng)度高于描述性研究病例對(duì)照、隊(duì)列研究等7三、干預(yù)性研究的特點(diǎn)——多為治療性研究探索性研究：可前瞻，可回顧任務(wù)：初步探索并驗(yàn)證有效性和安全性特點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)高，不確定因素多，得到初步證據(jù)，不能直接指導(dǎo)臨床培育性研究：任務(wù)：措施/方案的優(yōu)化，適應(yīng)癥范圍，安全性及處理措施的探索特點(diǎn)：維度多，不確定因素多，形成階段性研究結(jié)論，不能直接用于指導(dǎo)臨床驗(yàn)證性研究：任務(wù)：驗(yàn)證是否有效安全，能否推廣臨床應(yīng)用。特點(diǎn)：規(guī)范化的設(shè)計(jì)，通常采用隨機(jī)對(duì)照研究方案，論證強(qiáng)度高，結(jié)論可靠，是評(píng)價(jià)臨床干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)8四、研究對(duì)象的依從性（compliance）（一）定義*：指患者正確執(zhí)行醫(yī)囑，接受相應(yīng)的醫(yī)療措施的程度分類：完全依從部分依從完全不依從9（二）依從性的重要性正確的診斷及時(shí)必要的治療獲得最佳的療效與精心設(shè)計(jì)、認(rèn)真執(zhí)行方案、精確分析共同影響研究結(jié)果真實(shí)性10（三）產(chǎn)生不依從的原因醫(yī)患關(guān)系不良，溝通不佳，患者不信任醫(yī)師的治療方案患者因事繁、年老，忘記服藥患者經(jīng)短期治療后，癥狀無明顯改善，因而對(duì)治療缺乏信心患者因藥物的不良反應(yīng)而減量或停藥患者因癥狀顯著改善而自行停藥由于病情惡化需采取進(jìn)一步的治療措施醫(yī)療措施昂貴，個(gè)人經(jīng)濟(jì)困難患者不愿做新藥臨床試驗(yàn)的受試者，故不再按醫(yī)囑執(zhí)行醫(yī)囑的措施可能較復(fù)雜，患者不容易執(zhí)行11（四）提高依從性的措施1.醫(yī)生和患者之間要建立起良好的關(guān)系,提高患者對(duì)醫(yī)生的信任2.對(duì)患者說明治療方案及試驗(yàn)的意義、目的，告知可能出現(xiàn)的情況3.幫助患者理解疾病嚴(yán)重性,權(quán)衡治療方案的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)4.在所提供的藥品包裝上清楚地寫明用藥方法5.為每一個(gè)受試者提供一份說明書6.長期隨訪患者時(shí)，要確定一個(gè)適當(dāng)?shù)碾S訪間隔7.治療方案采用患者易于接受的劑量、劑型等。8.進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)依從性，減少方案中不切實(shí)際的醫(yī)囑9.爭(zhēng)取社會(huì)和家庭的督促和支持12（五）臨床依從性的評(píng)估方法1.體內(nèi)藥物水平測(cè)定法2.治療效果評(píng)價(jià)法3.直接詢問法4.預(yù)約和隨訪法5.藥片計(jì)數(shù)法13五、研究結(jié)果的不一致性（一）臨床不一致性(clinicaldisagreement)定義*：在臨床上，同一醫(yī)生對(duì)同一組患者先后檢查幾次，或者不同醫(yī)生對(duì)同一組患者的檢查結(jié)果不相符診斷試驗(yàn)：能穩(wěn)定地獲得基本一致的結(jié)果一致性高，可重復(fù)性好，可靠性好發(fā)生環(huán)節(jié)：采集病史、體格檢查、輔助檢查等結(jié)果的解釋及診斷、治療等諸多環(huán)節(jié)：89張X線胸片，3位專家閱讀，每位專家閱讀2次，結(jié)果：不同專家不一致率13.5%，同一位專家兩次不一致率5.2%產(chǎn)生原因：觀察者、被檢查者、儀器和檢查過程隨機(jī)誤差、系統(tǒng)誤差14（二）結(jié)果不真實(shí)性定義：臨床研究結(jié)果與臨床實(shí)踐不相符，即臨床研究收集的數(shù)據(jù)、分析結(jié)果和所得結(jié)論與臨床客觀實(shí)際的不相符發(fā)生環(huán)節(jié)：設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析.產(chǎn)生原因：系統(tǒng)誤差，人為因素例：抗HCV試劑盒質(zhì)量問題——檢測(cè)是否丙肝時(shí)出現(xiàn)假陽或假陰15（三）不一致性與不真實(shí)性的關(guān)系不真實(shí)性影響不一致性：不真實(shí)性高，不一致性也高一致性好，真實(shí)性不一定好臨床研究：不可能完美無缺客觀評(píng)估臨床研究的偏差大小設(shè)計(jì)、分析階段偏差多大的研究結(jié)果可以接受超過這個(gè)偏差則結(jié)果不能接受1617第二節(jié)臨床研究的基本要素*一、研究因素二、研究對(duì)象*三、研究效應(yīng)18一、研究因素（一）性質(zhì)第一類：干預(yù)措施（人為因素）第二類：預(yù)后的因素第三類：危險(xiǎn)因素研究對(duì)象本身的特征研究因素：體現(xiàn)研究目的和預(yù)期結(jié)果19（二）強(qiáng)度效應(yīng)與強(qiáng)度有依賴關(guān)系強(qiáng)度過大：可能使研究對(duì)象受到傷害或在臨床實(shí)踐上無法使用強(qiáng)度過?。弘y以出現(xiàn)預(yù)期的效應(yīng)給藥的途徑、用藥的時(shí)間間隔等會(huì)影響強(qiáng)度閱讀文獻(xiàn)和開展預(yù)試驗(yàn)找出適宜使用強(qiáng)度20（三）單因素、多因素及不同水平單因素設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)：目的單一明確，易于執(zhí)行，條件易控制缺點(diǎn)：闡明的問題較少，研究效率較低單因素多水平設(shè)計(jì)研究因素是單一的，有不同的水平或等級(jí)多因素設(shè)計(jì)在一次實(shí)驗(yàn)中同時(shí)觀察多種因素的效應(yīng)正交設(shè)計(jì)(orthogonaldesign)和析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)多因素多水平設(shè)計(jì)21（四）實(shí)施方法標(biāo)準(zhǔn)化：在獲得研究因素強(qiáng)度的基礎(chǔ)上，經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)和開展預(yù)試驗(yàn)，制訂出使用常規(guī)和制度，還應(yīng)規(guī)定具體的使用方法，在正式實(shí)驗(yàn)中一般不允許變動(dòng)在臨床實(shí)踐中，標(biāo)準(zhǔn)化方法有時(shí)難以實(shí)施，需要擬訂發(fā)現(xiàn)和克服臨床復(fù)雜情況的方法標(biāo)準(zhǔn)化的目的：使獲得的資料有可比性，有利于分析研究因素與療效之間的關(guān)聯(lián)22二、研究對(duì)象（一）有關(guān)概念目標(biāo)人群(targetpopulation)：研究結(jié)果能夠適用和推論到的人群，范圍最大；源人群(sourcepopulation)：按照一般定義和計(jì)算，能夠產(chǎn)生合格對(duì)象的人群，需要從中排除不能評(píng)定的對(duì)象、能夠評(píng)定但不合格的對(duì)象以及因?yàn)橘Y料不全而無法分類的對(duì)象合格人群(eligiblepopulation)：按照嚴(yán)格定義納入研究的合格對(duì)象群體，需要從中排除因不合作、保密性、無應(yīng)答而不能納入研究的對(duì)象，還要排除那些因無法滿足研究要求、資料缺失而不能完成研究的對(duì)象研究對(duì)象(studyparticipants)：為研究提供資料且研究結(jié)果唯一直接適用的一部分個(gè)體23（二）選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosticcriteria）：以公認(rèn)的國際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象；尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，研究者可自行討論和擬訂標(biāo)準(zhǔn)，但需得到專業(yè)人員廣泛認(rèn)可——同類研究可比性納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusioncriteria）：根據(jù)研究的目的，在采用診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂適當(dāng)?shù)娜脒x標(biāo)準(zhǔn)，即符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且具備入組條件的具體規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusivecriteria）：應(yīng)制定不能入選的具體規(guī)定：年齡、患其他疾病、合并癥、不良反應(yīng)等24例如：聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎納入標(biāo)準(zhǔn)：①未接受過抗病毒治療；②血清HCVRNA載量≥2×103copies/ml；③ALT≥正常界值上限的2倍；④代償性肝臟疾病排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠及哺乳；②其他慢性肝臟疾病，如自身免疫性肝炎、代謝性肝病、酒精性肝病等；③肝細(xì)胞癌、失代償肝病及器官移植后患者；④合并精神疾?。虎莺喜BV或HIV感染；⑥合并其他嚴(yán)重血液系統(tǒng)、心肺等疾患25（三）選擇研究對(duì)象的重要原則*研究對(duì)象能從臨床試驗(yàn)中受益?zhèn)惱硪蠡颊邞?yīng)得到最佳治療——根據(jù)作用機(jī)制、適應(yīng)癥、禁忌癥、敏感性等選擇受試者——陽性結(jié)果已知對(duì)其有害人群不能作為受試者（阿司匹林與消化道出血）老人、兒童、孕婦研究對(duì)象要有代表性具備全部特征——實(shí)用和推廣價(jià)值盡量選擇新發(fā)病例盡量選擇依從性好的研究對(duì)象26（四）研究對(duì)象的樣本量研究因素的有效率研究結(jié)局或疾病的發(fā)生率檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)效能(power)雙側(cè)檢驗(yàn)與單側(cè)檢驗(yàn)27三、研究效應(yīng)：研究因素作用于研究對(duì)象所產(chǎn)生的效應(yīng)（一）選擇效應(yīng)指標(biāo)的原則1.關(guān)聯(lián)性2.靈敏性和特異性3.客觀性4.真實(shí)性和可靠性

1.關(guān)聯(lián)性：選用的效應(yīng)指標(biāo)與臨床研究目有密切的關(guān)系；例：藥物治療糖尿病微血管并發(fā)癥——腎病和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率了解最新信息選用指標(biāo)2.靈敏性和特異性：靈敏性高的指標(biāo)：能反映研究效應(yīng)的及時(shí)變化特異性強(qiáng)的指標(biāo)：易于揭示問題的本質(zhì)，不為其他因素干擾，也與要解決的主要問題密切相關(guān)痰結(jié)核菌檢出率——開放性肺結(jié)核療效（特異）癌胚抗原——篩查癌癥（不特異，消化道炎癥）28293.客觀性：客觀指標(biāo)：不易受主觀因素影響，能夠客觀記錄的指標(biāo)如：心電圖、X線胸片、化驗(yàn)數(shù)據(jù)、微生物培養(yǎng)主觀指標(biāo)：靠研究對(duì)象回答或研究者自行判斷而不能客觀檢測(cè)記錄的指標(biāo)如：研究對(duì)象陳述疲倦、疼痛、食欲不佳等半客觀指標(biāo)：雖是客觀指標(biāo)，但卻受主觀因素的影響如：聽診心臟雜音、觸診肝脾大小等304.真實(shí)性和可靠性

（1）真實(shí)性(validity)：指測(cè)得值與真實(shí)值的符合程度考察方法：計(jì)算靈敏度、特異度提高方法：改進(jìn)檢測(cè)方法和研制新的儀器（2）可靠性(reliability)：指在相同的條件下多次測(cè)得研究結(jié)果的穩(wěn)定程度考察方法：符合率，Kappa檢驗(yàn)，相關(guān)分析影響因素：儀器、藥品和試劑、生物學(xué)變異和個(gè)體差異，觀察者間、觀察者自身提高方法：選擇變異小的指標(biāo)31（二）效應(yīng)指標(biāo)的分類*1.按性質(zhì)分類：計(jì)數(shù)指標(biāo)：將觀察單位按某種屬性或類別分組，然后計(jì)算各組觀察單位的個(gè)數(shù)所得的資料如：性別、血型、民族、婚姻狀況等計(jì)量指標(biāo)：對(duì)每個(gè)觀察單位用定量的方法測(cè)定某項(xiàng)指標(biāo)的大型所得的資料連續(xù)性指標(biāo)（身高、體重等）、離散型指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、牙齒個(gè)數(shù)等）等級(jí)指標(biāo)（有序資料）：將觀察單位按某種屬性的不同程度分組，然后計(jì)算各組包含的觀察單位的個(gè)數(shù)所得的資料如：評(píng)價(jià)藥物療效——痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效322.按目的分類：判別性指標(biāo)：用于區(qū)分個(gè)體或群組間的健康或疾病狀況如：BI量表評(píng)估腦卒中患者殘疾狀態(tài)評(píng)價(jià)性指標(biāo)：用于評(píng)價(jià)研究對(duì)象個(gè)體或不同組間接受研究因素后隨時(shí)間的改變程度如：STREAM評(píng)分評(píng)估腦卒中患者肌肉張力和靈活性預(yù)測(cè)性指標(biāo)：用于預(yù)測(cè)結(jié)局或判斷預(yù)后如：STREAM得分預(yù)測(cè)患者3個(gè)月后的活動(dòng)能力

33（三）指標(biāo)的數(shù)量沒有具體規(guī)定根據(jù)研究工作的目的以及目前醫(yī)學(xué)發(fā)展水平而定可有多種：主觀、客觀，生物學(xué)、心理、社會(huì)等不能過多，不能過少：混雜、交互；損失信息（四）指標(biāo)的測(cè)量盲法測(cè)量規(guī)則——測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量方法、測(cè)量次數(shù)、測(cè)量間隔和測(cè)量期限如：HBVDNA測(cè)量34第三節(jié)臨床研究設(shè)計(jì)的基本原則*一、設(shè)置對(duì)照二、隨機(jī)化分組三、盲法35一、設(shè)置對(duì)照（一）設(shè)置對(duì)照的意義*科學(xué)評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果；病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究治療性研究：自限性疾?。ㄉ虾粑栏腥镜龋┞苑亲韵扌约膊。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）——自然緩解或復(fù)發(fā)排除非研究因素對(duì)療效的影響；年齡、性別、性格特征、心理、疾病類型、病程等霍桑效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)、未知因素的作用等評(píng)價(jià)干預(yù)措施的毒副反應(yīng)疾病本身表現(xiàn)、藥物毒副作用36（二）對(duì)照的類型1.按照研究設(shè)計(jì)方案分類（1）隨機(jī)對(duì)照按嚴(yán)格正規(guī)的隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，以此方法設(shè)置的對(duì)照類型即為隨機(jī)對(duì)照優(yōu)點(diǎn)可使除了研究因素以外的各因素在兩組間均衡分布能消除主觀因素影響，減少或消除選擇偏倚和混雜偏倚更適宜于作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理缺點(diǎn)研究對(duì)象有時(shí)不配合，可行性不足可能涉及醫(yī)德方面的爭(zhēng)議罕見病和致死性疾病均不宜用此法來評(píng)價(jià)療效37（2）非隨機(jī)對(duì)照未按照嚴(yán)格正規(guī)的隨機(jī)化方法選擇的對(duì)照類型優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)便易行易為患者和醫(yī)師接受缺點(diǎn)臨床特征和預(yù)后因素的分布不均衡影響組間的可比性產(chǎn)生偏倚38（3）自身對(duì)照將一組受試對(duì)象治療前后的效果比較，也可分為前后兩個(gè)階段，分別施加不同的干預(yù)措施，然后比較兩個(gè)階段的療效差異。在前一階段結(jié)束后應(yīng)有一段時(shí)間間隔，以避免前一階段的干預(yù)效應(yīng)對(duì)后一階段的干預(yù)效應(yīng)產(chǎn)生影響。優(yōu)點(diǎn)可以消除研究對(duì)象自身影響藥物療效的各種內(nèi)環(huán)境因素的差異節(jié)省樣本量缺點(diǎn)不適用于有自愈傾向的疾病難以保證前后兩個(gè)階段病情的完全一致39（4）交叉設(shè)計(jì)對(duì)照將整個(gè)設(shè)計(jì)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象隨機(jī)分為第一組和第二組，試驗(yàn)的第一階段第一組接受A措施，第二組接受B措施，觀察兩組的療效。此階段結(jié)束后，兩組患者均停藥一段時(shí)間進(jìn)行洗脫，之后再進(jìn)入試驗(yàn)的第二階段，將兩組在接受治療措施上對(duì)調(diào)，第一組改為B措施，第二組改為A措施，然后再觀察兩組的療效，并進(jìn)行綜合分析有組間對(duì)照，有組內(nèi)自身前后對(duì)照，降低了兩組的變異度減小各種干擾因素和偏倚的影響，提高評(píng)價(jià)療效的效率較少的樣本完成試驗(yàn)前提進(jìn)入第二階段起點(diǎn)時(shí)，兩組研究對(duì)象的病情和一般狀況均應(yīng)該與進(jìn)入第一階段起點(diǎn)時(shí)相同主要限于慢性復(fù)發(fā)性疾病41例如

采用交叉對(duì)照設(shè)計(jì)模式對(duì)阿利吉侖（aliskiren）治療IgA腎病的療效進(jìn)行了探索，研究對(duì)象被隨機(jī)分為A組和B組后，A組口服阿利吉侖（300mg/d），B組口服安慰劑，16周后停藥4周，然后A組和B組干預(yù)措施互換，再觀察16周，結(jié)果表明該腎素抑制劑具有明顯的抗蛋白尿作用。42（5）歷史性對(duì)照將一組患者作為試驗(yàn)組接受一種新療法，將其療效與過去某個(gè)時(shí)間用某種方法治療的同類型患者作為對(duì)照組進(jìn)行比較非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究對(duì)照的資料可來自文獻(xiàn)和醫(yī)院病歷資料優(yōu)點(diǎn)：①易為患者接受，較少違背醫(yī)德和倫理②節(jié)省經(jīng)費(fèi)和時(shí)間缺點(diǎn)：①文獻(xiàn)資料或醫(yī)院病歷資料殘缺不全，難以判斷對(duì)比兩組是否可比；②早期診斷及護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步，使得對(duì)比兩組療效上的差別并不完全反映不同療法的差異一般不宜采用一些預(yù)后極差的疾病，有一定說服力432.按對(duì)照的性質(zhì)分類：（1）有效對(duì)照又稱標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照，即以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法作為對(duì)照適用于已知有肯定療效的治療方法的疾病如：抗結(jié)核新藥試驗(yàn)中采用鏈霉素和異煙肼作為對(duì)照44（2）安慰劑對(duì)照即感官性狀與試驗(yàn)藥物相似但完全沒有藥理作用的類似物作為對(duì)照組用藥尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后對(duì)研究對(duì)象的病情無影響時(shí)才可以使用目的確定一項(xiàng)治療措施有無臨床效果效應(yīng)是否超過安慰劑所達(dá)到的作用知道治療措施的特異性和非特異性的作用程度存在醫(yī)德和倫理方面的爭(zhēng)議45（3）空白對(duì)照即對(duì)照組不采取任何治療措施。目的觀察藥物對(duì)有自愈傾向的疾病的真正效應(yīng)存在醫(yī)德和倫理方面的爭(zhēng)議僅在尚無有效療法時(shí)探索性措施的效果評(píng)價(jià)中使用46二、隨機(jī)化分組（一）隨機(jī)化分組的目的和意義隨機(jī)化抽樣：可以使目標(biāo)人群中的每一個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被選作研究對(duì)象避免選擇偏倚和混雜偏倚，同時(shí)又保證抽取的樣本對(duì)總體患者有代表性隨機(jī)化分組：使每一個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M使組間的若干已知的或未知的影響因素達(dá)到基本均衡的水平，能被測(cè)量的和不能被測(cè)量的因素基本相同，增強(qiáng)各組間的可比性。

47例：22所醫(yī)院2331例心肌梗死患者應(yīng)用抗凝劑治療抗凝劑治療的患者病死率為8.3%不給該藥的患者病死率為27.3%兩組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）與性別、梗死部位、診斷標(biāo)準(zhǔn)、不同醫(yī)院無關(guān)年齡構(gòu)成和病情嚴(yán)重程度方面存在明顯差異抗凝劑治療組患者中年齡在>60歲者占43%對(duì)照組患者年齡在>60歲者占65%兩組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）沒有采用隨機(jī)化分組，導(dǎo)致非研究因素在兩組之間不均衡，該抗凝劑究竟對(duì)降低心肌梗死的病死率有無作用尚不能作出準(zhǔn)確回答48（二）常用的隨機(jī)化分組方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化隨機(jī)數(shù)字表法、擲硬幣、抽簽等

區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化整群隨機(jī)化491.簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組的步驟：確定分組數(shù)及分組方法選擇抽樣方法（隨機(jī)數(shù)字表法）確定隨機(jī)數(shù)字表的讀數(shù)起始點(diǎn)確定隨機(jī)數(shù)字表的讀數(shù)方向分配研究對(duì)象

注意：起始數(shù)字代表的位數(shù)（如個(gè)位、十位、百位）和錄用順序應(yīng)預(yù)先有所規(guī)定，不能在同一次錄用中隨意變更50例：將20名患者隨機(jī)分配為甲組和乙組（1）將患者從1至20編號(hào)（2）從隨機(jī)數(shù)表的任一行、任一列開始，順序產(chǎn)生20個(gè)00～99之間的隨機(jī)數(shù)，如從表第9行第8列開始，按從左到右，從上到下順序獲取20個(gè)隨機(jī)數(shù)字（3）按事先規(guī)定，對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)為“奇數(shù)”者進(jìn)入甲組，“偶數(shù)”者進(jìn)入乙組編號(hào)

1~5

6~10

11~15

16~20

21~25

1

22

17

68

65

84

68

95

23

92

35

87

02

22

57

51

61

09

43

95

06

58

34

82

03

47

2

19

36

27

59

46

13

79

93

37

55

39

77

32

77

09

85

52

05

30

62

47

83

51

62

74

3

16

77

23

02

77

09

61

87

25

21

28

06

24

25

93

16

71

13

59

78

23

05

47

47

25

4

78

43

76

71

61

20

44

90

32

64

97

67

63

99

61

46

38

03

93

22

69

81

21

99

21

5

03

28

28

26

08

73

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32

04

05

69

30

16

09

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88

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6

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07

10

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13

13

85

51

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34

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69

7

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92

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92

52

06

79

79

45

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18

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8

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26

00

99

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61

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70

05

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34

56

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05

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10

70

80

9

15

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27

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13

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18

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79

49

74

16

32

23

02

隨機(jī)數(shù)字表

（未完）

52患者編號(hào)1234567891011121314151617181920隨機(jī)數(shù)表5277651533590528228726074786969829065871

歸組乙

甲甲甲甲甲甲乙乙甲乙甲甲乙乙乙甲乙乙甲（4）平衡兩組例數(shù)如果兩組例數(shù)不等，則應(yīng)進(jìn)一步遵循隨機(jī)方法進(jìn)行調(diào)整53（5）隨機(jī)分配卡的編制隨機(jī)分配卡的內(nèi)容包括：序號(hào)、組別、隨機(jī)數(shù)字、治療方法例：序號(hào)為1的隨機(jī)分配卡為“序號(hào)：1；組別：乙；隨機(jī)數(shù)字：52；治療方法：舊藥”（6）隨機(jī)分組的管理隨機(jī)分配卡片用信封密封，信封上編上號(hào)碼，信封編號(hào)應(yīng)與內(nèi)含之卡片序號(hào)相同將內(nèi)含隨機(jī)卡之信封按編號(hào)依次排好隨機(jī)分配卡由專人保管當(dāng)合格受試者進(jìn)入研究時(shí)，按其進(jìn)入之順序拆開序號(hào)相同的信封，根據(jù)其中卡片的規(guī)定分組和醫(yī)囑給予治療，不得作任何更改54簡(jiǎn)單隨機(jī)分組隨著受試病例數(shù)的增加，兩組間例數(shù)不等的機(jī)會(huì)減少優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)單易行，可使用計(jì)算機(jī)軟件輔助缺點(diǎn)如果研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量相當(dāng)大，有時(shí)甚至難以做到552．區(qū)組隨機(jī)化將研究對(duì)象分成例數(shù)相等的若干區(qū)組，在每個(gè)區(qū)組中再進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組區(qū)組內(nèi)和組間的病例數(shù)相等便于進(jìn)行期中分析和臨時(shí)停止試驗(yàn)56例如：將24名患者作區(qū)組隨機(jī)分配至甲、乙兩組1）令每一區(qū)組內(nèi)含4名受試者，則有下列六種排列方式：甲甲乙乙、甲乙甲乙、甲乙乙甲、乙乙甲甲、乙甲乙甲、乙甲甲乙2）查隨機(jī)數(shù)字表，得1~6這六個(gè)數(shù)字的隨機(jī)順序，若為5，3，2，1，6，4，則最早進(jìn)入研究的4名患者按上述第5種方式被分配至甲、乙組，即為乙、甲、乙、甲。其余類推57區(qū)組隨機(jī)化的優(yōu)點(diǎn)1）有利于保持組間例數(shù)的均等

2）有利于保持組間的可比性區(qū)組隨機(jī)化的缺點(diǎn)如果不是雙盲試驗(yàn)，同時(shí)研究者又知道區(qū)組的含量大小，則很容易事先知道每一區(qū)組最后一名患者的分組去向，而導(dǎo)致選擇性偏倚的產(chǎn)生583．分層隨機(jī)化*即按照研究對(duì)象的不同特征先進(jìn)行分層，在每一層內(nèi)再進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組，使試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性提高分層因素的選擇原則選擇所研究疾病或其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分層選擇所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素分層必須遵守最小化的原則60分層隨機(jī)化分組增加各組間的均衡性提高研究效率較小樣本量（<200例）簡(jiǎn)單隨機(jī)化樣本量較大614．整群隨機(jī)化按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)組、一個(gè)病房、一個(gè)病區(qū)、一個(gè)醫(yī)院為一個(gè)整體單位隨機(jī)分組要求抽到的人群能充分代表總體各群組間變異越小越好優(yōu)點(diǎn)易為研究對(duì)象所接受抽樣和調(diào)查方便節(jié)約人力、物力多用于大規(guī)模調(diào)查缺點(diǎn)抽樣誤差較大分析工作量大

62（三）隨機(jī)分配方案的隱藏*在隨機(jī)分配受試對(duì)象的過程中，受試對(duì)象和選擇合格受試對(duì)象的研究人員均不能預(yù)先知道隨后受試者的分配方案中心電話法藥房控制法編碼容器法信封法63未隱藏分配方案導(dǎo)致選擇性偏倚可夸大治療效果達(dá)30％以上隨機(jī)分配方案的隱藏要求產(chǎn)生隨機(jī)分配序列和確定受試對(duì)象合格性的研究人員不應(yīng)該是同一個(gè)人如果可能，產(chǎn)生和保存隨機(jī)分配序列的人員最好是不參與試驗(yàn)的人員64（四）研究對(duì)象分組的其他方法半隨機(jī)化分配不等的隨機(jī)化非隨機(jī)化分配651．半隨機(jī)化分配即根據(jù)受試者的生日（單、雙數(shù)）、住院號(hào)（單、雙數(shù)）安排組別社區(qū)人群的試驗(yàn)大樣本研究簡(jiǎn)便較好地達(dá)到組間均衡臨床試驗(yàn)性研究研究對(duì)象數(shù)量少難以達(dá)到組間均衡662．不等的隨機(jī)化

因?yàn)榕R床試驗(yàn)中的藥物屬于試驗(yàn)性藥物，其有效性和安全性尚待證實(shí)，因而有可能需要更多地關(guān)注該試驗(yàn)藥物，讓其在較多的受試者身上進(jìn)行重復(fù)，這時(shí)就可以適當(dāng)?shù)卦黾釉囼?yàn)組的例數(shù)試驗(yàn)組與對(duì)照組1:1為佳符合隨機(jī)化的“同等可能性原則”統(tǒng)計(jì)效能最高（當(dāng)α＝0.05時(shí)，其統(tǒng)計(jì)效能達(dá)95％）。在其他條件固定不變的情況下，試驗(yàn)組例數(shù)的增加，統(tǒng)計(jì)效能在逐步降低試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)2:1時(shí)，統(tǒng)計(jì)效能0.925；4:1時(shí)，統(tǒng)計(jì)效能0.82。2:1或3:2的范圍內(nèi)，尚屬可行超過3:1，結(jié)論的可靠性受到較大影響倫理學(xué)問題673．非