課程論文楊發(fā)靜

課程論文學(xué)院:藥學(xué)院姓名:楊發(fā)靜專(zhuān)業(yè):藥學(xué)學(xué)號(hào):1231150141學(xué)期:2015-2016學(xué)年第一學(xué)期他汀類(lèi)藥物的發(fā)展與研究［摘要］

現(xiàn)今世界上使用的治療高脂血癥的他汀類(lèi)藥物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。這類(lèi)藥物降脂作用強(qiáng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用肯定，耐受性好，雖然與某些藥物合用可導(dǎo)致橫紋肌溶解的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但低劑量使用可減少甚至避免?，F(xiàn)對(duì)這種藥物的新劑型、結(jié)構(gòu)特征、作用靶點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理作用、不良反應(yīng)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及市場(chǎng)發(fā)展前景7個(gè)方面進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］

他汀類(lèi)藥物；藥物新劑型；作用靶點(diǎn)；臨床評(píng)價(jià)；藥代動(dòng)力學(xué)；藥理作用；發(fā)展前景；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)他汀類(lèi)藥物是20世紀(jì)80年代后期開(kāi)發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶抑制劑。該類(lèi)藥物的問(wèn)世是降脂藥治療史上的重大進(jìn)展，其除具調(diào)脂作用強(qiáng)、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)外，在冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中也發(fā)揮著重要作用，即可降低心血管事件發(fā)生率和心血管疾病死亡率。為對(duì)該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特征、藥動(dòng)學(xué)、藥理作用、不良反應(yīng)4個(gè)方面進(jìn)行綜合性比較，現(xiàn)綜述如下。

1.已上市或正在開(kāi)發(fā)的他汀類(lèi)藥物新劑型自1976年第一個(gè)他汀類(lèi)藥物美伐他汀問(wèn)世以來(lái)

，他汀類(lèi)藥物已發(fā)展至第三代。目前國(guó)際上常用的他汀類(lèi)藥物有5種（按問(wèn)世先后順序）：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。不久前還在國(guó)際市場(chǎng)使用的調(diào)脂作用強(qiáng)大服用劑量?jī)H微克級(jí)的西立伐他汀，因與貝特類(lèi)降脂藥合用造成橫紋肌溶解而導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件頻頻發(fā)生，世界上一些國(guó)家及我國(guó)相繼停止使用。新的他汀類(lèi)藥物—Astrazeneca公司的羅伐他汀已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其降脂作用強(qiáng)大，單獨(dú)使用超過(guò)所有其他他汀類(lèi)藥物，號(hào)稱(chēng)“超級(jí)他汀”。日本研制的伊他伐他汀也是一種高效降脂藥，主要以原形代謝，目前尚未上市。匹伐他汀由日本Nissan

Chem株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，是一種很有前途的藥物，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，正處于注冊(cè)前狀態(tài)。匹伐他汀低劑量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)療效即相當(dāng)于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)分別達(dá)7％～20％和10％～39％，對(duì)糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效。與辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的對(duì)比研究表明，雖然彼此都能劑量依賴(lài)性地降低TC，但是匹伐他汀藥效最佳，是潛在的超級(jí)他汀[1]。

2.作用靶點(diǎn)洛伐他汀是從霉菌培養(yǎng)物中分離出來(lái)的，普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀化學(xué)結(jié)構(gòu)的改進(jìn)。他汀類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)中都有羥甲基戊二酸的活性結(jié)構(gòu)，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀非活性的內(nèi)酯形式藥物，他們必須代謝成其相應(yīng)的開(kāi)環(huán)羥基酸形式才能抑制HMG—CoA)還原酶。普伐他汀以具有活性的開(kāi)放酸鹽結(jié)構(gòu)存在，水溶性大，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周?chē)M織高400-1200倍，因此無(wú)明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用，因而不良反應(yīng)少。洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的結(jié)構(gòu)和相對(duì)分子質(zhì)量十分相近，療效、不良反應(yīng)、耐受性等只是程度上稍有不同。氟伐他汀是第一個(gè)全合成的HMG—CoA還原酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與以上三種他汀藥有明顯不同，它是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，無(wú)須代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。阿托伐他汀和氟伐他汀一樣都含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)，是是第二個(gè)全合成的他汀類(lèi)藥物，二者與辛伐他汀、洛伐他汀相比水溶性更大，脂溶性降低，均顯示有量效關(guān)系。羅伐他汀為單一對(duì)映體，以活性羥酸鈣鹽形式存在。除普伐他汀外，羅伐他汀比其它他汀類(lèi)藥物有更強(qiáng)的親水性。3.藥代動(dòng)力學(xué)

口服他汀類(lèi)藥物，阿托伐他汀和氟伐他汀幾乎全被吸收，辛伐他汀吸收比較完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀僅少量吸收（34%和31%）。食物除對(duì)洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影響外，對(duì)其他他汀類(lèi)藥物均無(wú)影響。普伐他汀的親水性強(qiáng)，其血漿蛋白結(jié)合率較低，為45%，其余4種血漿蛋白結(jié)合率都在95%以上。源于肝細(xì)胞的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而源于非肝細(xì)胞的膽固醇是正常細(xì)胞所必需的，他汀類(lèi)藥物的主要作用部位是肝臟，其肝臟排泌率分別為：阿托伐他汀98%，氟伐他汀95%，辛伐他汀85%，洛伐他汀70%，普伐他汀50%。在肝臟，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通過(guò)肝細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝及生物轉(zhuǎn)化，氟伐他汀主要通過(guò)CYP

2C9代謝，普伐他汀則不通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝。洛伐他汀和辛伐他汀為前體藥物，氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無(wú)抑制HMG-CoA作用的活性，另4種他汀類(lèi)的代謝產(chǎn)物均具有這種活性[2]。阿托伐他汀的活性代謝物的作用甚至占總抑制作用的70%。功能性生物利用度（活性藥物及代謝物總的抑制HMG-CoA還原酶作用的生物利用度）以阿托伐他汀最高30%，氟伐他汀24%，洛伐他汀12%-20%，普伐他汀17%，辛伐他汀5%。對(duì)HMG-CoA還原酶有抑制作用的半衰期也以阿托伐他汀最長(zhǎng)，達(dá)20-30h，洛伐他汀、普伐他汀為3h左右，辛伐他汀小于2h，氟伐他汀最短，僅0.5-2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即達(dá)血藥濃度峰值。因其半衰期短，腎臟排泌率低，可能對(duì)使用環(huán)孢素治療的腎移植高脂血患者影響較小，相對(duì)較安全[3]

4．藥理作用

4．1

降脂作用

HMG—CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類(lèi)藥物通過(guò)對(duì)其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴(lài)的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL—C水平。故他汀類(lèi)藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL—C下降35％～45％[4]。

4．2

防治心腦血管疾病

一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5．5年的針對(duì)他汀類(lèi)藥物的臨床療效試驗(yàn)(超過(guò)30

800病例)統(tǒng)計(jì)表明，作為一級(jí)或二級(jí)預(yù)防冠心滿(mǎn)類(lèi)藥物，其可使冠心病的發(fā)病率降低25％～60％，全病因死亡的危險(xiǎn)性降低約30％。此外，還有顯著降低[5]心絞痛和腦血管意外發(fā)生的危險(xiǎn)性，并可大大減少冠脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對(duì)心腦血管的獨(dú)特防治和保護(hù)作用，主要體現(xiàn)在：減少纖維蛋白原水平和粘度；增強(qiáng)移植后的免疫耐受；減少血管平滑肌細(xì)胞對(duì)LDL的攝取和聚集；增加游離膽固醇；減少巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇酯濃度；抑制組織因子的釋放，及活化內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮(NO)合酶、增加NO而擴(kuò)張血管和減少栓[6]塞，表現(xiàn)為改善內(nèi)皮功能，抗血小板聚集，減輕或消除炎癥反應(yīng)及抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)展等。

4．3

對(duì)腎的保護(hù)作用

在許多腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，他汀?lèi)藥物可降低腎小球損害程度，從而達(dá)到保護(hù)腎功能的目的。其一方面減少脂代謝異常(因?yàn)樵S多腎衰患者脂代謝不正常，可引起慢性腎功能損害)；另一方面，有非依賴(lài)降脂的腎保護(hù)作用。目前，學(xué)者們認(rèn)為非依賴(lài)降脂的腎保護(hù)作用包括抗細(xì)胞增殖、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松。他汀類(lèi)藥物可直接作用于腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化，延緩腎功能衰竭，尤其對(duì)糖尿病[10]腎病具有較好的治療作用。4．4治療骨質(zhì)疏松癥

他汀類(lèi)藥物可促進(jìn)骨骼形成，用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨折、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、轉(zhuǎn)移性骨病、溶骨病等疾病。目前的研究發(fā)現(xiàn)，≥50%的男、女患者服用他汀類(lèi)藥物可使骨折發(fā)生率減少45％，短期使用后具保護(hù)作用，且在不同骨骼位點(diǎn)均可產(chǎn)生療效。研究顯示，他汀類(lèi)藥物可促進(jìn)骨的形成，增加骨密度，修復(fù)骨的顯微結(jié)構(gòu)并使骨骼健壯，降低骨折危險(xiǎn)性，因此也適用于治療老年骨質(zhì)疏松癥盯。

4．5

預(yù)防老年癡呆癥

近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物還可降低發(fā)生老年癡呆的危險(xiǎn)性。為觀察其與老年癡呆的相關(guān)性，有人將284例>50a的癡呆患者與1

080例年齡相仿的非癡呆者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高膽固醇服用他汀類(lèi)藥物的人群，患癡呆的可能性較膽固醇不高或不服用膽固醇藥的人群低70％”[9]。

5．不良反應(yīng)

他汀類(lèi)藥物耐受性好，一般不良反應(yīng)有口干、腹痛、便秘、流感癥狀、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高等，發(fā)生率≥1％，停藥后均可自行消失。[11]

5．1

肌病

肌病包括肌炎和橫紋肌溶解，是HMG—CoA還原酶抑制劑所致的最典型且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌痛、無(wú)尿、血清肌酸激酶(CK)升高等，發(fā)生率約為1‰。他汀類(lèi)藥物與肝細(xì)胞代謝酶細(xì)胞色素Ptso的一種基因亞型(CYP3A4)抑制劑或底物合用，會(huì)增加肌病的發(fā)生率，可能是因它們抑制了他汀類(lèi)藥物的代謝，使其血藥濃度升高。這些藥物包括：環(huán)孢素、紅霉素、克拉霉素、奈法唑酮、抗真菌藥和蛋白酶抑制劑，貝特類(lèi)、煙酸亦會(huì)增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性。[12]

5．2

血栓性血小板減少性紫癜

此不良反應(yīng)少見(jiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，某43a男性高膽固醇血癥患者，給予辛伐他汀lOmg，po，bid，第2次服用后面部、胸部、肢端即出現(xiàn)彌漫性瘀斑，經(jīng)檢查血小板較少，<10×109／L，提示洛伐他汀、辛伐他汀與雙香豆素類(lèi)抗凝藥物合用時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑量。[13]

5．3

精神抑郁

4例44a～66a女性高脂血癥患者，每晚服用普伐他汀lOmg，治療12wk時(shí)出現(xiàn)精神抑郁癥狀。其中1例因伴有高血壓而加服依那普利治療，精神抑郁加重，產(chǎn)生自殺念頭，8wk后停用普伐他汀，未用抗抑郁藥，用藥lOwk后癥狀改善。

5．4

感覺(jué)異常和脫發(fā)

22例高脂血癥患者服用辛伐他汀出現(xiàn)感覺(jué)異常，多發(fā)生于面部、頭皮、舌頭和四肢，臨床表現(xiàn)為麻木感、燒灼感、皮膚過(guò)敏或疼痛。出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)問(wèn)各不相同，從用藥當(dāng)天到治療[6]不等，并有16例高脂血癥患者服用辛伐他汀引起脫發(fā)，女性占13例，出現(xiàn)癥狀時(shí)間3d--15min。

6.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

對(duì)他汀類(lèi)藥物的冠心病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防作用進(jìn)行了成本效果分析后，結(jié)果阿托伐他汀的預(yù)期壽命最長(zhǎng)，凈成本也低于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。與氟伐他汀相比，每延續(xù)1年生命，阿托伐他汀花費(fèi)成本低且效果好。在試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀進(jìn)行了[7]成本效果分析，結(jié)果是：以10,20,40mg/d的劑量服用時(shí)，阿托伐他汀比其他他汀類(lèi)藥物降LDL更顯著，它也是成本效果最優(yōu)的HMG-CoA還原酶抑制劑。按每降LDL一個(gè)百分點(diǎn)所花成本計(jì)算，阿托伐他汀10mg最為經(jīng)濟(jì)（$17.96），其次是氟伐他汀40mg（$19.83），阿托伐他汀20mg（$22.85），阿托伐他汀40mg（$24.96），其他都在$25.00以上。[14]

7.他汀類(lèi)藥物的研究方向和市場(chǎng)前景

他汀類(lèi)藥物有著廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。上世紀(jì)最后20

年被醫(yī)藥界譽(yù)為“調(diào)脂年”,

進(jìn)入新世紀(jì)后又步入了“他汀類(lèi)藥物時(shí)代”。

[8]他汀類(lèi)藥屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A

(

HMG-CoA)還原酶抑制劑,

通過(guò)抑制HMG-CoA

還原酶,

減少膽固醇的合成,

加速循環(huán)中極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的清除,

是治療高膽固醇血癥的首選藥物。同時(shí),

也降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白,

對(duì)輕中度高甘油三酯血癥有一定療效。20

世紀(jì)90

年代進(jìn)行的他汀試驗(yàn)證實(shí),

他汀類(lèi)藥物通過(guò)調(diào)整血脂可以明顯減少心血管事件的發(fā)生,

降低心血管病死亡率及總死亡率,

降低發(fā)生中風(fēng)的危險(xiǎn)性。他汀類(lèi)藥物已確立了其臨床有效調(diào)脂藥的重要地位。目前國(guó)內(nèi)臨床上使用的他汀類(lèi)藥規(guī)格一般為20mg、10mg、5mg

,各種他汀類(lèi)藥物劑量為:洛伐他汀20～80mg

(常用20mg),辛伐他汀10～80mg(常用20mg),普伐他汀10～40mg(常用20mg),氟伐他汀20～40mg

(常用20mg),阿托伐他汀10～40mg(常用10mg)。他[11]汀類(lèi)藥物降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用雖與劑量有相關(guān)性,

但不呈直線相關(guān)關(guān)系,

即劑量加倍,

療效并不成倍增加。因此,

不宜為了片面追求提高療效而過(guò)度增大劑量,

應(yīng)按降脂強(qiáng)度合理選擇藥物。洛伐他汀問(wèn)世最早,

是他汀類(lèi)藥的鼻祖。辛伐他汀降脂作用比洛伐他汀強(qiáng)一倍,

較普伐他汀約強(qiáng)100倍。與第二代調(diào)脂藥氟伐他汀接近。氟伐他汀為水溶性物質(zhì)，難以通過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞系統(tǒng)影響較小，也未見(jiàn)組織殘留。阿托伐他汀為第三代調(diào)脂藥比其他他汀類(lèi)藥有更為明顯的療效，可在任何時(shí)間服用，其他他汀類(lèi)藥均為晚上一次性口服。他汀類(lèi)藥物雖然對(duì)甘油三酯和高密度脂蛋白的調(diào)節(jié)作用不很理想，單由于他汀類(lèi)藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率、以及有降脂作用外的多效性作用，在需要考慮聯(lián)合用藥時(shí)，聯(lián)合降脂方案也多由他汀類(lèi)藥物與另一種降他汀類(lèi)藥藥組成。他汀類(lèi)藥物上市以來(lái)，全球有上億患者服用，有數(shù)萬(wàn)人已連續(xù)服用五年以上，耐受性較好，不良反應(yīng)較輕，主要為胃腸道反應(yīng)，橫紋肌溶解等疾病發(fā)生率很低，單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類(lèi)藥治療，很少發(fā)生肌炎。瑞典一項(xiàng)常達(dá)10年的研究顯示：長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥治療也是安全的。血脂異常的治療一般均是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，有些病人將終身服藥。隨著對(duì)他汀類(lèi)藥的臨床試驗(yàn)，出現(xiàn)了新的適應(yīng)癥。目前報(bào)導(dǎo)的新用途有：辛伐他汀在美國(guó)已用于兒科，能減緩白細(xì)胞的生長(zhǎng)；阿托伐他汀和洛伐他汀均可用于阿爾茲海默病的治療；還有他汀類(lèi)對(duì)骨質(zhì)疏松、器官移植（免疫排斥）等方面的作用。他汀類(lèi)藥在調(diào)脂治療中毋庸置疑的大哥地位之外，其臨床作用及地位還獎(jiǎng)繼續(xù)引起我們的關(guān)注[12]。[參考文獻(xiàn)][1]董祝斌，張學(xué)農(nóng).他汀類(lèi)藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新醫(yī)藥,2009;2(10):48.[2].Aoki1,KawanoK.platelet-depentthrombingenerationinpatientswithhyperlipidemia[J].JAmCoilCardiol,2009;30:91-96.[3].范伯麗.程穎.房家智,等.阿托伐他汀對(duì)高血脂癥患者血小板聚集反應(yīng)的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2009;11(5):455-8.[4].黃力,羅伐他汀[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)雜志-藥學(xué)分冊(cè),2008;30(15):156.[5].裴保香,周筱青.不同他汀類(lèi)調(diào)脂藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性比較[J].醫(yī)學(xué)研究,2011;3(1):46.[6].