藥劑學 第十二章-固體制劑

成都醫(yī)學院22考研藥劑學第十二章固體制劑重點難點：1.固體制劑的特點；固體劑型的制備工藝；固體劑型的體內吸收路徑；Noyes-Whitney方程。2.散劑：散劑的特點及制備工藝；質量檢查與包裝貯存。3.顆粒劑：顆粒劑的特點、制備與質量檢查。4.片劑：片劑常用輔料；壓片過程的三大要素；片劑的制備方法；單沖壓片機與旋轉壓片機的結構與壓片過程；片劑壓縮特性的評價方法，片劑壓縮成形性的影響因素，片劑的制備中可能發(fā)生的問題及原因分析；片劑的質量檢查；片劑包衣的目的和基本類型；糖包衣工藝與材料；薄膜包衣工藝與材料；包衣方法，包衣設備的構造和特點。5.膠囊劑：膠囊劑的特點及不宜制成膠囊劑的藥物，膠囊劑的分類。6.硬膠囊劑：空膠囊的組成、制備工藝，空膠囊的規(guī)格與質量要求，填充物料的制備、填充與封口。7.軟膠囊劑：囊壁的組成，藥物性質與液體介質的影響，軟膠囊大小的選擇，軟膠囊的制備方法，腸溶膠囊劑的制備，膠囊劑的質量檢查與包裝貯存，膠囊劑實例。8.滴丸劑：滴丸劑的基質，滴丸劑的制備方法，典型實例。9.膜劑：膜劑的特點及成膜材料，制備工藝，質量要求。第一節(jié)概述固體制劑（solidperparations）：是指以固體形式存在的劑型的總稱固體制劑特點：1、大多數活性藥物成分是以固體形式存在的，將其制成固體制劑，制備工藝相對簡單，成本相對低廉2、相對于液體制劑，固體制劑的物理、化學和生物穩(wěn)定性均好3、固體制劑的包裝、運輸、使用較為方便口服給藥是研發(fā)時首選給藥途徑，固體制劑是首選劑型影響口服吸收的因素：固體制劑的崩解、藥物粒子的溶解提高溶出速率的措施：減小粒徑（制成固體分散體、研磨減小粒子直徑）納米結晶技術：改善難溶性藥物的溶出速率，進而提高生物利用度第二節(jié)散劑一、概述散劑（powders）：系指藥物與適宜輔料經粉碎、均勻混合制成的干燥粉末制劑規(guī)定：全部為細粉，即全部通過五號篩，且通過六號篩的不少于95%局部用散劑為最細粉，即全部通過六號篩，且通過七號篩的不少于95%優(yōu)點：制備工藝簡單，吸收和起效比其他固體劑型較快，易于分劑量，適合老人、小孩或難吞咽的患者缺點：易吸濕，容易產生刺激性二、制備（一）物料的前處理化學藥品：干燥中藥：根據藥材性質進行適當處理（二）粉碎目的：降低粒度，利于各成分混合均勻，改善難溶性藥物的溶出度（三）篩分目的：提高藥物的流動性，利于均勻混合（四）混合目的：含量均勻一致影響因素：各組分的粒度大小、外形、密度、含水量、黏附性和團聚性等量遞加混合法：先稱取小劑量藥粉，然后加入等體積的其他成分混勻，依次倍量遞加，直至全部混勻再過篩即可倍散：小劑量毒藥與數倍量稀釋劑混合制成的散劑，必須采用等量遞加混合法注意問題：各組分粒徑或密度差異大不易混勻或混勻后離析藥物有黏附性偶帶電黏附器壁，影響混勻，劑量不足解決辦法：量大或不易吸附的先加入；加入表面活性劑或潤滑劑3、含液體或吸濕成分先用處方中其他固體成分或稀釋劑吸取液體（五）分劑量和包裝分劑量方法：目測法、重量法、容量法，多采用容量法包裝：采用不透性包裝材料密閉貯存，含揮發(fā)性或易吸潮藥物密封貯存三、散劑的質量檢查1、粒度：化學散劑通過七號篩和中藥散劑通過六號篩的粉末重量不得少于95%2、外觀均勻度：取供試品適量，置光滑紙上，平鋪約5平方厘米，表面壓平后在明亮處觀察應色澤均勻，無花紋和色斑3、干燥失重：105攝氏度干燥至恒重，減重量不過2.0%4、水分：不過9.0%5、裝量差異：單劑量標示量裝量差異限度（中藥、化學藥）裝量差異限度（生物）0.1g及以下15%15%0.1~0.5g10%10%0.5~1.5g8%7.5%1.5~6.0g7%5%6.0g以上5%3%規(guī)定檢查含量均勻度，一般不在檢查裝量差異6、裝量：最低裝量檢查法7、無菌：燒傷或創(chuàng)傷的無菌檢查法8、微生物限度：微生物限度檢查法第三節(jié)顆粒劑一、概述顆粒劑（granules）：系指原料藥物與適宜的輔料混合制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑特點：1、飛散性、附著性、團聚性、吸濕性較小2、多種成分混合后用黏合劑制粒可防止各種成分離析3、貯存、運輸方便4、必要時可以對顆粒進行包衣，根據包衣材料性質可使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等制粒目的：減少粉塵飛揚、提高主藥含量均勻度、增加物料的流動性、改善壓縮性和充填性二、制備步驟：1、制軟材：將藥物與適宜輔料混勻后加入適當的黏合劑再用適宜的方法混勻2、制粒：通常采用傳統(tǒng)擠出法制粒3、干燥4、整粒與分級5、質量檢查和分劑量三、制粒的質量檢查1、粒度：不能過一號篩和能過五號篩的總和不過15%2、干燥失重：105攝氏度干燥至恒重，減重不過2.0%3、水分：不過6.0%4、溶化性：可溶性顆粒和泡騰顆粒依法檢查，混懸顆粒或以檢查溶出和釋放度的不再進行溶化性檢查1）可溶性顆粒檢查法：取供試品10g（中藥單劑量包裝一袋），加熱水200ml攪拌五分鐘，立即觀察，應全部溶化或輕微渾濁2）泡騰顆粒檢查法：取供試品3袋，倒進裝有200ml水的燒杯中，水溫為15~25攝氏度，應迅速產生氣體，五分鐘內完全分散或溶解5、裝量差異：1.0g及以下1.0~1.5g1.5~6.0g6.0g以上10%8.0%7.0%5.0%6、裝量：多劑量包裝顆粒劑按最低裝量檢查法第四節(jié)片劑一、概述片劑（tablets）：系指原料藥物與適宜輔料制成的圓形或異形的片狀固體制劑（一）片劑特點1、劑量準確、服用方便2、物理、化學穩(wěn)定性好3、運輸、攜帶方便4、可以滿足不同臨床治療需要缺點：嬰幼兒、老人及昏迷患者不易吞服，處方和制備工藝較為復雜，質量控制要求高（二）分類1、口服片劑1）片劑：素片2）包衣片：糖衣片、腸溶衣片3）泡騰片4）咀嚼片5）分散片6）緩釋片7）控釋片8）多層片9）口腔崩解片2、口腔用片1）舌下片2）含片3）口腔貼片3、外用片劑1）可溶片2）陰道片二、片劑的常用輔料輔料：系指片劑處方中除藥物外所有附加物的總稱條件：具備本身應有的功能，具備較高的化學穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學反應；對人體無毒、無害、無任何不良反應（一）稀釋劑作用：增加片劑的重量或體積，改善藥物的壓縮成型性，提高含量均勻度常用：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、糖醇類（二）潤濕劑和黏合劑1、潤濕劑：本身沒有黏性，通過潤濕物料誘發(fā)物料黏性的液體常用：蒸餾水、乙醇2、黏合劑：系指依靠本身所具有的黏性賦予無黏性或黏性不足的物理適宜黏性的輔料常用：1）淀粉漿：制備方法：a)煮漿法：淀粉全部混懸與全量水，邊加熱邊攪拌，直至糊化b)沖漿法：淀粉混懸與少量水中，按濃度加入少量沸水，不斷攪拌至糊化2）纖維素衍生物：甲基纖維素（MC）、羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素（CMC-Na）、聚維酮（PVP）、明膠、其他（50~70%蔗糖溶液、海藻酸鈉溶液）（三）崩解劑：促使片劑在胃腸溶液中迅速碎裂成細小顆粒的輔料片劑崩解過程：潤濕、虹吸、破碎作用機制：毛細管作用、膨脹作用、潤濕熱、產氣作用常用：干淀粉、羧甲淀粉鈉（CMS-Na）、低取代羥丙纖維素（L-HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）、泡騰崩解劑（四）潤濕劑包括：助流劑、抗粘劑、潤濕劑作用機制：1、改善粒子表面分布2、改善粒子表面粗糙度、減少摩擦力3、改善氣體選擇吸附性，減弱粒子間的范德華力常用：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉（五）色、香、味及其調節(jié)劑色素為藥用級，最大不過0.05%，香精溶解于乙醇中均勻噴灑在干燥的顆粒上三、片劑的制備物料的性質：流動性、壓縮成型性、潤滑性均好（一）濕法制粒壓片法：經濕法制粒干燥后進行壓片優(yōu)點：顆粒具有良好的壓縮成型性；粒度均勻、流動性好；耐磨性較強缺點：不適合熱敏性、濕敏性、極易溶解的藥物（二）干法制粒壓片法：干法制粒后壓片（三）直接壓片法：粉末不經制粒直接與輔料混勻后進行壓片的方法（四）半干式顆粒壓片法：藥物粉末與制成顆粒的輔料混合后進行壓片四、壓片（一）壓片機：單沖式壓片機、旋轉式壓片機（二）片劑物理特性的評價方法1、硬度和抗張強度1）硬度：系指片劑的徑向破碎力，常用孟山都硬度計或硬度測定儀2）抗張強度：系指單位面積的破碎力2、脆碎度：反應片劑的抗磨損和振動能力3、彈性復原率：片劑從模圈中推出會發(fā)生彈性膨脹為彈性復原或彈性失效（三）影響片劑成形的因素1、物料的壓縮特性2、藥物的熔點和結晶形態(tài)3、黏合劑和潤濕劑4、水分5、壓力（四）片劑制備過程中可能發(fā)生的問題及其分析1、裂片原因：1）處方因素：物料中細粉太多；物料塑性差，結合力弱2）工藝因素：單沖式壓片機比旋轉式壓片機更易出現裂片；快壓比慢壓更易裂片；凸面比平面易裂片；一次壓縮比二次壓縮易裂片措施：選用彈性小、塑性好的輔料；選用適宜的制粒方法；選用適宜的壓片機和參數2、松片原因：黏合力差，壓縮力不足3、黏沖：原因：顆粒不夠干燥；物料容易吸濕；潤滑劑選用不當或用量不足；沖頭表面銹蝕、粗糙不光或刻字等4、片重差異超限原因：物料流動性差；物料中細粉太多或粒度差異太大；料斗內物料時多時少；刮粉器和?？椎奈呛闲圆?、崩解遲緩原因：1）壓縮力過大，片劑內部空間小，水分無法滲入2）可溶性成分溶解堵住毛細孔，影響水分滲入3）強塑性物料或黏合劑使片劑結合力過強4）崩解劑的吸水膨脹能力差或對結合力的瓦解能力差6、溶出超限原因：片劑不崩解；顆粒過硬；藥物溶解度差7、含量不均勻原因：粉末混合不均勻；片重差異超限五、片劑的包衣目的：1、掩蓋苦味或不良氣味2、防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性3、防止藥物的配伍變化4、腸溶釋放，避免胃酸和胃酶對藥物的破壞及藥物對胃的刺激5、緩釋或控釋6、改善片劑的外觀（一）糖包衣工藝流程：1、包防水層2、包粉衣層3、包糖衣層4、包有色糖衣層5、打光（二）薄膜包衣1、薄膜包衣工藝1）將篩除細粉的片芯放入包衣鍋內，旋轉，噴入一定量的薄膜衣溶液2）吹入溫和的風（溫度不過40攝氏度）蒸發(fā)溶劑3）重復上述操作，噴入的薄膜衣溶液逐次減少4）室溫放置6~8小時5）使殘余的溶劑除盡，一般還要在50攝氏度干燥12~24小時2、薄膜包衣材料：包衣材料、增塑劑、釋放速度調節(jié)劑、增光劑、固體物料、色料和溶劑1）普通型包衣材料：改善吸潮和粉塵的薄膜包衣材料2）緩釋型包衣材料3）腸溶型包衣材料3、薄膜包衣液處方4、薄膜包衣設備1）傾斜包衣鍋：空氣交換效率低、干燥慢、氣路不密閉導致有機溶劑污染環(huán)境埋管包衣鍋：防止噴液飛揚、加快物料的運動速度和干燥速度2）水平包衣鍋：粒子運動穩(wěn)定，干燥速度快，不易粘連，包衣效果好3）轉動包衣裝置：a)粒子運動靠圓盤機械運動b）粒子間運動激烈，粘連減少c)時可開蓋觀察顆粒運動和包衣情況d)易磨損顆粒，不適合脆弱粒子4）流化包衣裝置：a)噴流型包衣裝置：噴霧區(qū)粒子濃度低，粒子運動速度大，不易粘連，容積小b)硫化轉動型包衣裝置：粒子運動激烈，不易粘連，干燥能力強，包衣時間短，粒子運動過于激烈，磨損粒子，設備構造復雜，價格高六、片劑的質量控制和評價1、外觀性狀：外觀完整光潔，色澤均勻2、重量差異：小于0.3g：7.5%大于等于0.3g：5.0%糖衣片：包衣前檢查，包衣后不再檢查薄膜衣片：包衣后檢查檢查含量均勻度的，不再進行檢查重量差異3、硬度：50N以上脆碎度：小于1%抗張強度：1.5~3.0MPa4、崩解時限：普通片劑薄膜衣片中藥薄膜衣片糖衣片15分鐘30分鐘1小時1小時檢查溶出度、釋放度和分散均勻性的，不再進行崩解時限檢查5、溶出度或釋放度測定溶出度無需再測崩解時限普通制劑、緩控釋制劑：第一法（籃法）、第二法（槳法）藥物含量較?。旱谌ǎㄐ”ǎ┩钙べN劑：第四法（槳碟法）、第五法（轉筒法）6、含量均勻度：標示量小于25mg或每片主藥含量少于25%需檢查含量均勻度七、片劑的包裝與貯存多劑量：塑料瓶單劑量：泡罩和窄條式第五節(jié)膠囊劑一、概述膠囊劑（capsules）：系指原料藥物與適宜輔料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中制成的固體制劑特點：1、掩蓋藥物不良氣味，增加患者順應性2、提高藥物穩(wěn)定性，且藥物在體內起效快3、實現液態(tài)藥物固體化4、可延緩、控制或定位釋放藥物分類：硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊二、膠囊劑的制備（一）硬膠囊的制備1、空膠囊的組成：明膠、增塑劑、水規(guī)格：0號1號2號3號4號5號容積0.75ml0.55ml0.40ml0.30ml0.25ml0.15ml2、填充物料的制備、填充和套合囊帽（二）軟膠囊的制備1、囊壁：明膠、增塑劑、水（1:0.4~0.6:1）2、內容物：要求：1）含水量不過5%2）避免含揮發(fā)性、小分子有機化合物使囊壁軟化或溶解3）不得采用醛類使明膠變性4）液態(tài)藥物的ph以2.5~7.5為宜，否則易使明膠水解或變性3、軟膠囊的制備方法1）滴制法：囊壁與藥液分別在雙層滴頭的外、內層以不同速度流出，使定量的膠液將定量藥液包裹后滴入與膠液不互溶的冷卻液中，冷卻形成膠囊2）壓制法：系將囊壁先制成薄后均勻的膠帶，再將藥液置于兩個膠帶之間，用鋼板?；蛐D模制成軟膠囊的一種方法（三）腸溶膠囊的制備1、使膠囊的內部填充物具有腸溶性，然后填充于膠囊中制成膠囊劑2、通過腸溶包衣法使膠囊殼具有腸溶性三、膠囊劑的質量檢查與包裝貯存（一）質量檢查1、外觀：整潔，不得有黏結、變形、滲漉或囊殼破裂的現象2、水分：中藥硬膠囊應做水分檢查，不過9.0%3、裝量差異：0.3g以下0.3g及以上10%7.5%凡檢查含量均勻度，不再檢查裝量差異4、崩解時限：取供試品6粒，按崩解時限檢查法檢查，硬膠囊應30分鐘全部崩解軟膠囊應1小時內全部崩解凡檢查溶出度或釋放度的不再檢查崩解時限（二）包裝貯存一般為密封性良好的玻璃容器、透濕系數小的塑料容器和泡罩式包裝環(huán)境要求溫度小于25攝氏度，相對濕度小于60%的干燥陰涼處密閉貯藏第六節(jié)滴丸劑一、概述滴丸劑（drippingpills）：系指原料藥物與適宜基質加熱熔融混勻，滴入互不相溶、互不作用的冷凝介質中制成的球形或類球形制劑特點：1、設備簡單，操作方便，便于勞動保護，工藝周期短，生產效率高2、工藝條件易于控制，質量穩(wěn)定，劑量準確，受熱時間短，易氧化或揮發(fā)性藥物溶于基質后增加穩(wěn)定性3、使液態(tài)藥物固體化4、用固體分散技術制成的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點5、發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型，能起到延效作用二、滴丸劑的基質1、水溶性基質：PEG類、泊洛沙姆、甘油明膠2、脂溶性基質：硬脂酸、氫化植物油三、滴丸劑的制備工藝與設備：常用滴制法制備四、滴丸劑的質量檢查1、外觀：應大小均一、色澤一致，無粘連現象2、重量差異：小于等于0.5g0.5~1g1~2g2~3g3~6g6~9g大于等于9g12%12%10%8%6%5%4%3、溶解時限：不加擋板應30分鐘全部溶散，