腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第六篇

作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，共同調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育和對環(huán)境的適應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)靠神經(jīng)傳導(dǎo)，其特點是快速、靈敏；內(nèi)分泌系統(tǒng)靠激素通過體液調(diào)節(jié)方式起作用，其特點是作用廣泛、持久。因此，有人曾把神經(jīng)系統(tǒng)比做人體的有線通訊網(wǎng)絡(luò)，而把內(nèi)分泌系統(tǒng)比做人體的無線通訊系統(tǒng)。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥第33章甲狀腺激素和抗甲狀腺藥第34章降血糖藥下丘腦、垂體、內(nèi)分泌器官內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物ADRENOCORTICOSTEROIDS被膜皮質(zhì)髓質(zhì)球狀帶束狀帶髓質(zhì)

被膜網(wǎng)狀帶皮質(zhì)腎上腺被膜球狀帶（15%）束狀帶（78%）網(wǎng)狀帶（7%）皮質(zhì)髓質(zhì)腎上腺實質(zhì)示意圖腎上腺皮質(zhì)激素主要包括腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺皮質(zhì)激素：是腎上腺皮質(zhì)分泌的激素總稱。屬甾體類化合物。①鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠曲小管和集合管對鈉離子的再吸收和鉀離子的排泄（保鈉排鉀），臨床少用，主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生病）②糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松和可的松）：由束狀帶分泌，主要影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時作用廣泛③性激素（如去氫異雄酮和雌二醇）：由網(wǎng)狀帶分泌。糖皮質(zhì)激素(glucocorticosteroids,GCS)體內(nèi)GCS的合成和分泌受HPA軸的調(diào)節(jié)作用廣泛而復(fù)雜，隨劑量不同而變化生理情況下主要影響正常物質(zhì)代謝過程缺乏時，將引起代謝失調(diào)以致死亡應(yīng)激狀態(tài)時，機體分泌大量的糖皮質(zhì)激素，通過允許作用等，使機體能適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的強烈刺激藥理劑量時，除影響物質(zhì)代謝外，還有抗炎、免疫抑制和抗休克等廣泛的藥理活性下丘腦--腺垂體--腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)實線表示促進虛線表示抑制應(yīng)激刺激下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素CRHACTH短反饋長反饋糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)示意圖GCS分泌的晝夜節(jié)律性(生理情況)了解其節(jié)律性對制訂GCS的給藥方案有指導(dǎo)意義正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVELGCS臨床上使用頻率最高的藥物之一：抗生素、激素和維生素。（三素一“湯”）具有廣泛而強烈的生理和藥理作用功過參半：

功：挽救了無數(shù)病人的生命過：各種副作用造成不少問題濫用現(xiàn)象十分普遍，合理應(yīng)用非常必要分類按來源：天然：可的松，氫化可的松人工合成：潑尼松，潑尼松龍，地塞米松曲安西龍，倍他米松，氟輕松，等按作用時間長短：短效：可的松，氫化可的松中效：潑尼松，潑尼松龍，曲安西龍長效：地塞米松，倍他米松藥物水鹽代謝糖代謝抗炎作用作用時間(h)抗炎等效劑量(mg)氫化可的松1.01.01.08~1220.0

可的松0.80.80.88~1225.0潑尼松0.63.53.512~365.0潑尼松龍0.64.04.012~365.0甲潑尼龍0.55.05.012~364.0曲安西龍05.05.012~364.0地塞米松0.130.030.036~540.75倍他米松0.13535.036~540.60

各種糖皮質(zhì)激素類藥物的特點常用糖皮質(zhì)激素類藥物的特點CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021GCS基本結(jié)構(gòu)C3的酮基C20的羰基C4－5的雙鍵是保持生理功能所必須GCS構(gòu)效關(guān)系O11CH2OHoCO17OHOH11可的松(cortisone)氫化可的松(hydrocortisone)糖皮質(zhì)激素類藥物CH2OHoCO17OH糖皮質(zhì)激素類藥物CH2OHoCOOOH12CH2OHoCOOHOH潑尼松(prednisone)潑尼松龍(prednisolone)12CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021C1-2為雙鍵，抗炎及糖代謝作用增強C9引入F、C6引入-CH3、C16引入-CH3或-OH，使抗炎更強，水鹽代謝更弱CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021CH2OHoCORF123456789101112191314181716152021CH3&OHCH3GCS體內(nèi)過程口服、注射均可吸收氫化可的松80%與CBG結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合,10%為游離型.在肝分布較多羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合,經(jīng)腎排泄吸收分布排泄生物轉(zhuǎn)化肝內(nèi)代謝。

C4-5雙鍵還原失活，C3酮基由羥基取代GCS體內(nèi)過程注：肝臟疾病時，不宜用可的松、潑尼松（不能在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性成分）加量妊娠雌激素治療CBG合成游離型藥物甲亢肝滅活加速半衰期縮短與肝微粒體酶誘導(dǎo)劑合用肝滅活加速◆◆◆◆肝病CBG合成游離型藥物腎病排泄減慢半衰期延長◆減量糖皮質(zhì)激素（GCS）GCS作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的GCS主要影響物質(zhì)代謝的過程超生理劑量的GCS則有抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒、血液系統(tǒng)作用等藥理作用簡稱“四抗一血”糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)——對代謝的作用糖代謝促進糖異生減少葡萄糖分解組織利用葡萄糖減少血糖增高蛋白質(zhì)代謝分解增加抑制合成造成負氮平衡皮膚變薄淋巴、肌肉萎縮生長減慢脂肪代謝促進脂肪分解四肢分解重新分布于面部及軀干游離脂肪酸增多血膽固醇增高向心性肥胖

水鹽代謝

弱鹽皮質(zhì)激素作用抗VitD的作用，減少鈣的吸收潴鈉排鉀排鈣骨質(zhì)脫鈣糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)——對代謝的作用脂肪重新分布，形成向心性肥胖糖皮質(zhì)激素（GCS）的允許作用允許作用（permissiveaction）GCS對有些組織細胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。如GCS可增強兒茶酚胺、ATⅡ的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用。GCS增加腎上腺素受體的表達。直接抑制成纖維細胞DNA合成后期:肉芽組織形成粘連瘢痕形成后遺癥抑制轉(zhuǎn)錄細胞因子IL-1IL-6,8TNF-α

GCS早期:炎性細胞浸潤減輕水腫滲出毛細血管擴張脂皮素PLA2炎性介質(zhì)LT,PAF－NOSCOX-2ACEGCS藥理作用——抗炎作用GCS藥理作用——抗炎作用機制對炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)GCS致炎因子的表達抗炎因子的表達－+抗炎作用GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→GR構(gòu)型改變活化→穿過核膜進入胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)基因效應(yīng)：CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白；S：糖皮質(zhì)激素；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效應(yīng)功能蛋白細胞漿細胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSIPSSSSSSS糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式

抗炎作用二重性:多種原因物理化學免疫感染多因素所致炎癥均有效早期:↓紅、腫、熱、痛后期:↓后遺癥的產(chǎn)生有利方面炎癥各期不利方面↓防御機能，易致感染擴散（足量有效抗菌藥）影響創(chuàng)傷愈合GCS藥理作用——免疫抑制及抗過敏作用作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)；小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫

（1）抑制過敏介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放（2）抑制免疫系統(tǒng)1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理等。2）抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞3）破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管外，抑制組織器官移植排斥反應(yīng)。梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜類風濕性關(guān)節(jié)炎：機體免疫功能異常→滑膜炎→關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡過敏性疾病GCS藥理作用——抗毒作用迅速緩和機體對內(nèi)毒素的反應(yīng)

緩解毒血癥+退熱1、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)致熱原釋放2、降低體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的反應(yīng)3、提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力

GCS藥理作用——抗休克作用↑心血管對兒茶酚的敏感性；加強心肌收縮力穩(wěn)定溶酶體膜,減少心肌抑制因子(MDF)形成使痙攣血管擴張,改善微循環(huán)主要用于感染中毒性休克（大劑量使用）提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力其他：糾正酸中毒；減輕OFR損傷；減少TXA2，等GCS其它藥理作用血液造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能,紅細胞、血紅蛋白血小板、纖維蛋白原增加，淋巴細胞減少、淋巴組織萎縮?！糁袠猩窠?jīng)系統(tǒng)興奮性提高,可至欣快、激動和失眠等偶誘發(fā)精神失常。大劑量可使兒童驚厥◆骨骼、肌肉系統(tǒng)抑制成骨細胞功能、增加破骨細胞功能減少鈣吸收，引起骨質(zhì)疏松，抑制兒童骨生長。肌肉萎縮◆消化系統(tǒng)胃酸胃蛋白酶分泌增加,大劑量誘發(fā)和加重潰瘍◆GCS其它藥理作用生長發(fā)育GCS多方面引起兒童生長遲緩◆心血管系統(tǒng)允許作用增加對兒茶酚胺類、ATⅡ等的反應(yīng)鹽皮質(zhì)激素樣水鈉潴留作用可致高血壓,血膽固醇增高可致動脈粥樣硬化◆【生理作用】1、糖代謝2、蛋白質(zhì)代謝3、脂肪代謝4、對水鹽代謝的影響5、對血細胞生成與破壞的影響6、對血管反應(yīng)的影響7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用【藥理作用】1、允許作用2、抗炎作用3、免疫抑制作用4、抗毒作用5、抗休克作用6、對血液成分的影響7、中樞興奮8、抑制骨骼生長9、升高血壓10、促進胃酸、胃蛋白酶分泌GSC作用小結(jié)：GCS臨床應(yīng)用替代療法嚴重急性感染防止某些炎癥的后遺癥自身免疫性疾病器官移植排斥反應(yīng)過敏性疾病休克血液病局部應(yīng)用1、嚴重感染或炎癥（1）嚴重急性感染細菌性感染

提高耐受性，減輕中毒反應(yīng)

應(yīng)用有效抗菌藥物＋激素病毒性感染（少用）（2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥：①結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎等，可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連。②非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾?。?）自身免疫性疾病

風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性心肌炎、

全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等應(yīng)用糖皮

質(zhì)激素可緩解癥狀。

多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮質(zhì)激素類藥物。（2）過敏性疾病

蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、血清病、過敏性休克等。

注意：腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥為主。糖皮質(zhì)激素類藥物作為輔助用藥。（3）器官移植排斥反應(yīng)（使用免疫抑制劑）過敏性疾病剝脫性皮炎紅斑狼瘡3、抗休克治療（1）感染中毒性休克：及早、短時間、大劑量突擊使用。（2）過敏性休克：首選AD，嚴重者，加用大劑量激素。（3）低血容量性休克：

補充血容量后效果不佳者加用大劑量激素4.血液?。?）急性淋巴細胞性白血病，惡性淋巴瘤。（2）血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血，粒細胞減少癥，血小板減少癥等。5.局部用藥皮膚病

濕疹、接觸性皮炎、肛門搔癢等眼科

虹膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎等。6.替代療法（1）急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（2）腦垂體前葉功能減退（3）腎上腺次全切除術(shù)后GCS不良反應(yīng)生理劑量替代治療時無明顯不良反應(yīng)不良反應(yīng)多發(fā)生在應(yīng)用藥理劑量時與療程、劑量等密切相關(guān)。長期大量應(yīng)用GCS引起的不良反應(yīng)庫欣綜合征誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重潰瘍心血管系統(tǒng)(血壓升高)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩延緩生長發(fā)育興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可致精神病和癲癇發(fā)作Buffalo-likeTorsoPurpleStripe‘Moon’faceconcentricobesity反跳現(xiàn)象

減量過快；突然停藥疾病復(fù)發(fā)或加重停藥反應(yīng)

醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全（長期反饋抑制HPA軸）

腎上腺危象減量過快突然停藥停藥后1年內(nèi)遇嚴重應(yīng)激措施：緩慢停藥；停用后連續(xù)一周應(yīng)用ACTH措施：加大劑量再行治療，待癥狀緩解后緩慢減量、停藥。嚴格掌握給藥劑量、方法和療程常用療法全身給藥大劑量沖擊療法一般劑量長期療法小劑量替代療法局部外用大劑量沖擊療法適用范圍：急性、重度、危及生命的疾病的搶救，如過敏性休克、急性移植排異反應(yīng)等急癥常用藥物：氫化可的松途徑：靜脈給藥

劑量：每日數(shù)百以至1000mg

療程：3~5天給藥方法：一般劑量長期療法適用范圍：反復(fù)發(fā)作，病變范圍廣泛的慢性病給藥方法：常用藥物：潑尼松（不宜用長效藥物）途徑：口服給藥

劑量：

每次10~30mg,tid，獲得臨床療效后逐漸減量；最小維持量應(yīng)稍高于生理分泌量；維持量用法：1）每日晨給藥法；2）隔日晨給藥法

療程：視病情而定(數(shù)月~數(shù)年)一般劑量長期療法維持量用法：采用短效的可的松或氫化可的松，一日量一次清晨(7-8時)服用。與內(nèi)源性分泌晝夜節(jié)律重合，↓對內(nèi)源性分泌功能的抑制作用。減少皮質(zhì)分泌功能抑制的不良反應(yīng)1）每日晨給藥法；2）隔日晨給藥法每2日的劑量隔日清晨1次給予采用中效類的潑尼松或潑尼松龍不用長效的激素，以免引起對HPA軸的抑制小劑量替代療法適用范圍：腎上腺皮質(zhì)功能不全（包括腎上腺危象、阿狄森氏病），垂體功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。常用藥物：氫化可的松途徑：口服給藥

發(fā)生嚴重應(yīng)激狀況時需靜脈滴注氫化可的松約300~400mg/d

劑量：每日氫化可的松20~30mg

療程：視病情而定(數(shù)月~數(shù)年，有的需終生給藥）給藥方法：糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用、用法與療程小結(jié)臨床應(yīng)用用法與療程皮質(zhì)功能減退腎上腺皮質(zhì)危象嚴重感染或炎癥后遺癥休克自身免疫性疾病嚴重過敏性疾病排異反應(yīng)血液疾病局部炎癥小劑量替代療法應(yīng)激替代療法大劑量沖擊療法3-5天見效停藥一般劑量長期療法(隔日療法)一般劑量,產(chǎn)生療效后逐漸減量,緩慢停藥數(shù)月-數(shù)年外用

糖皮質(zhì)激素總結(jié)1類皮質(zhì)綜合征(庫欣綜合征)

生理作用不良反應(yīng)禁忌癥糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝水鹽代謝糖原生成增加葡萄糖利用減少皮膚、淋巴分解增加抑制合成四肢分解增加軀干合成增加高血糖傾向糖尿皮膚變薄肌無力負氮平衡生長減慢滿月臉水牛背向心性肥胖血膽固醇增高水腫低血鉀高血壓骨質(zhì)疏松糖尿病孕婦腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥動脈粥樣硬化高血壓潴鈉排鉀排鈣磷利尿糖皮質(zhì)激素類藥物總結(jié)2擴血管和增強心收力改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜MDF形成對細菌內(nèi)毒素的耐受力抗休克過敏性休克感染性休克低血量休克心源性休克大劑量突擊療法腎上腺素抗菌藥補充血容量結(jié)合病因●●●●+

抑制細胞因子轉(zhuǎn)錄減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生抑制肉芽組織形成抗炎嚴重感染炎癥后遺癥大劑量突擊+抗菌藥見效停藥●●●作用機理藥理作用臨床應(yīng)用用法與用量糖皮質(zhì)激素總結(jié)3作用機理藥理作用臨床應(yīng)用用法與用量刺激骨髓造血機能粒C從邊緣池進入血循環(huán)淋巴組織萎縮●●●紅細胞血小板中性粒C淋巴C再障血小板減少癥過敏性紫癜粒細胞減少癥急淋抑制巨噬細胞C對抗原處理淋巴細胞減少抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞●●●免疫抑制自身免疫性疾病過敏性疾病排異反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺危象小劑量替代應(yīng)激替代一般劑量長期隔日給藥見效減量逐漸停藥糖皮質(zhì)激素總結(jié)4藥理作用不良反應(yīng)禁忌癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)消化系統(tǒng)骨骼興奮性增高胃酸分泌增加胃蛋