臨床研究和心力衰竭的治療策略

臨床研究和心力衰竭的治療策略南京醫(yī)科大學第一附院心內科江蘇省心血管病臨床醫(yī)學中心李新立教授臨床治療策略的演變1900’s~~個人經(jīng)驗權威性教學無對照病例報告病例對照研究臨床試驗以科學為本的病因學1970’s~~臨床終點研究+臨床經(jīng)驗以證據(jù)為本的臨床用藥1995~~1989年一項震驚整個醫(yī)學界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明):20%werebeneficial

(有效:療效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或療效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏隨機試驗證據(jù))

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989

重要啟示經(jīng)驗是不可靠的.

醫(yī)學干預,不管新舊,都應接受嚴格的科學評估.應停止使用無效的干預措施,預防新的無效措施引入醫(yī)學實踐.所有醫(yī)學干預都應基于嚴格的研究證據(jù)之上.過去的臨床藥理實驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（AcuteMyocardialInfarction）病人室性心律失常的發(fā)生率。1987~1988年，歐美多中心合作進行了著名的“心律失常抑制試驗(CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)”，從選擇的2315例研究對象的結果發(fā)現(xiàn)，服藥組病死率明顯高于安慰劑對照組(分別為4.5％和1.2％)，從而否定了這一療法，美國隨即禁止恩卡尼的生產(chǎn)，并限制了氟卡尼的應用。臨床證據(jù)---心肌梗死后心律失常是否應常規(guī)應用I類抗心律失常藥？

慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時結合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗、考慮患者的權利、價值和期望，將三者完美地結合以制定出患者的治療措施。循證醫(yī)學(EvidenceBasedMedicine,EBM)循證醫(yī)學的發(fā)展概況1987年，Cochrane根據(jù)產(chǎn)科RCT結果，揭示了循證醫(yī)學的實質。1992年，英國成立了英國Cochrane中心；并提出了Evidence-BasedMedicine。1993年，成立了國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)1996年，國際著名內科學家DavidL.Sackett明確提出了循證醫(yī)學的定義，并于第二年主編和出版了第一部循證醫(yī)學專著。

1999年，我國在華西醫(yī)科大學成立了中國循證醫(yī)學/Cochrane中心，出版了中國第一部循證醫(yī)學專著。

循證醫(yī)學意義

1經(jīng)驗醫(yī)學：臨床實踐基礎為個體，小樣本，經(jīng)驗，動物實驗或專家推論；以某些臨床指標(短期，軟，無預后指標)來評價療效。

2循證醫(yī)學：臨床實踐基礎為群體試驗(隨機，盲法)，觀察長期預后及其結果?？粗亟Y果，關注預后(死，事件，價值)

3臨床指標預后指標

如鈣拮抗劑與AMI治療

CAST試驗，B-阻滯劑,米力農(nóng)等治療心衰

4指導新藥研制：醫(yī)藥結合

5指導醫(yī)生醫(yī)療實踐：各種現(xiàn)代治療(溶栓，調脂)

6科學治療：效益/價格，效益/風險

傳統(tǒng)醫(yī)學循證醫(yī)學1證據(jù)來源動物實驗、體外實驗等實驗室研究零散臨床研究、過時的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評價證據(jù)不重視重視4判效指標實驗室指標的改變儀器或影像學結果（中間指標)病人最終結局（終點指標）5治療依據(jù)基礎研究/動物實驗的推論個人臨床經(jīng)驗當前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心傳統(tǒng)醫(yī)學與循證醫(yī)學實踐模式差異臨床實踐指南專家討論：臨床疾病及用藥的指導原則；針對每一疾病、病原菌或某一特定藥物等；按照證據(jù)來源等級，對每一種意見提出強烈推薦、推薦、可采用、不用等；證據(jù)來源于系統(tǒng)綜述、研究原著(RCT試驗)、報告、專家意見等。推薦類別和證據(jù)水平分級推薦類別：Ⅰ類：已證實和(或)一致認為某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：關于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。Ⅱa類指有關證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效；Ⅱb類指有關證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和有效。Ⅲ類：已證實或一致認為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級：A級為證據(jù)來自多項隨機對照臨床試驗或多項薈萃分析；B級為證據(jù)來自單項隨機對照臨床試驗或非隨機研究；C級為專家共識和(或)證據(jù)來自小型研究。ClassI

Benefit>>>Risk

Procedure/TreatmentSHOULDbeperformed/administeredClassIIa

Benefit>>Risk

AdditionalstudieswithfocusedobjectivesneededITISREASONABLEtoperformprocedure/administertreatmentClassIIb

Benefit≥Risk

Additionalstudieswithbroadobjectivesneeded;Additionalregistrydatawouldbehelpful

Procedure/TreatmentMAYBECONSIDEREDClassIII

Risk≥Benefit

NoadditionalstudiesneededProcedure/TreatmentshouldNOTbeperformed/administeredSINCEITISNOTHELPFULANDMAYBEHARMFULshouldisrecommendedisindicatedisuseful/effective/beneficialisreasonablecanbeuseful/effective/beneficialisprobablyrecommendedorindicatedmay/mightbeconsideredmay/mightbereasonableusefulness/effectivenessis

unknown/unclear/uncertainornotwellestablishedisnotrecommendedisnotindicatedshouldnotisnotuseful/effective/beneficialmaybeharmfulApplyingClassificationofRecommendationsandLevelofEvidence

慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革40-60年代—心腎模式強心、利尿60-70年代—血流動力學強心、利尿、擴血管β受體激動劑80年代以后—心室重構阻滯神經(jīng)體液因子和細胞因子的激活ACEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……將來—基因治療

;細胞植入/再生

;異種移植？……慢性心力衰竭治療藥物歷史沿革1700180019002000DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEiARBsBBs年代

NEWNEWconception(新概念）

CSHF是不可逆的終末期過程≡＞結構和功能的內源性缺陷-可以有真正的生物學改善。NEWstrategy（新策略）

短期的血液動力學/藥理學措施≡＞長期的、修復性的策略。NEWfocus（新焦點）

傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管藥≡＞當代的阻斷神經(jīng)內分泌系---統(tǒng)，阻斷心肌重塑。NEWdrugcombination（新藥物聯(lián)合）

利尿劑、ACEI、β－受體阻滯劑、地高辛、ALD、ARB。NEWorigintreatstart（新起始治療點）

LVEF<45%，NYHA心功能Ⅰ級患者。心衰治療關鍵：阻斷神經(jīng)內分泌過度激活，阻斷心肌重構。心衰治療目標：改善癥狀、提高生活質量，防止和延緩心肌重構發(fā)展，降低心衰的死亡率、住院率。TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349-1355.PittBetal.NEnglJMed.1999;341:709-717.MossAetal.NEnglJMed.1996;335:1933-1940.AbrahamWTetal.NEnglJMed.2002;346:1845-1853.TherapiesDemonstratedtoReduceMortalityinHeartFailureACEInhibitorsBetaBlockersAldosteroneAntagonistsARBICDCardiacResynchronization+ICD流行病學統(tǒng)計顯示我國心衰患病率為0.9%，約有400萬心衰患者；國外統(tǒng)計人群心衰的患病率約1.5%～2.0%，65歲以上可達6%～10%，且在過去的40年中，心衰導致的死亡增加了6倍；病因譜中，冠心病為各病之首，風濕性瓣膜病的比例逐年下降，高血壓病所占比例則漸趨上升；心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。HospitalDischargesforCHFOne-YearMortalityAfterAdmissionforFirstHospitalizationforHeartFailurein1988-2000%MenWomenSwedberg.ACC2003CompensatorychangesinheartfailureActivationofSNSActivationofRASIncreasedheartrateReleaseofADHReleaseofatrial

natriureticpeptideChamberenlargementMyocardialhypertrophyPrimaryOutcomesofACEInhibitorsp=0.003

vsplacebop=0.0036

vsplacebop=0.30

vsplacebop=0.002

vsplacebop=0.019

vsplacebop=0.128

highdose

vslowdosep=0.001vsplacebo16%8%19%27%Riskreduction8%22%27%CONSENSUSSOLVD

(treatment)SOLVD

(prevention)AIRESAVEATLASTRACE010203040InHeartFailureACE-ITrialsinSymptomaticHFMortality%Mortality%ACE-IControlRRChronicHFCONSENSUS139540.56SOLVDTreatment35400.82Post-MISAVE20250.81AIRE17230.73TRACE35420.78Avgmortality21%25%16%IA全部CHF患者必須應用ACEI，包括階段B無癥性心衰和LVEF＜40～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應用ACEI制劑和劑量起始劑量目標劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10-20mg,bid福辛普利5-10mg/d40mg/d賴諾普利2.5-5mg/d30-35mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1-2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5-10mg/dIAACEI從小劑量開始,逐漸遞增,直至達到目標劑量ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用

EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)BiologicEffectPharmacologicEffectb-BlockerInitiatedb-BlockerDiscontinued01368b受體阻滯劑對心衰患者射血分數(shù)的影響PrimaryOutcomesofBlockers

inHeartFailurep<0.0001

vsplacebop<0.001

vsplacebop=0.0062

vsplacebop=0.00013

vsplaceboCIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9-13;ColucciWS.Circulation1996;94:2800-6(U.S.Carvedilol)MERITStudyGroup.Lancet1999;253:2001-6;PackerM.Circulation2002;106:2194-9(COPERNICUS)Beta-blockersinHFcarvedilolMetoprololXLbisoprololIA所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHAⅠ級的患者(LVEF<40%)，均必需應用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。

β受體阻滯劑制劑、劑量起始劑量目標劑量酒石酸美托洛爾6.25mg,tid50mg,tid琥珀酸美托洛爾12.5-25mg/d200mg/d比索洛爾1.25mg/d10mg/d卡維地洛3.125mg,bid25mg,bid極小劑量開始，每2～4周劑量加倍。起始治療前患者需無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應用

施仲偉.阿替洛爾的無能和某些試驗的尷尬.中國醫(yī)藥導刊，2005,7(2):122~124BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmar

Lindholm.Atenololinhypertension:isitawisechoice?

Lancet2004;364:1684–89阿替洛爾的心臟保護作用？ARBmortalitytrialsinheartfailure

Title n Population Treatmentregimen Dataavailable(est)Losartan ELITE 760 ACEI-naive,elderly,HF monotherapy,50mgqd 1997 ELITEII 2600 ACEI-naive,elderly,HF monotherapy,50mgqd 1999Valsartan VAL-HeFT 5200 ACEI-treatedHF combination:ACEIbid, (2000)

valsartan,160mgbid Candesartan CHARMI 1700 ACEI-intolerantEF<40%, monotherapy,4–32mgqd (2002) NYHAIII–IV CHARMII 2300 ACEI-treatedEF<40%, combination:ACEIbid, (2002) NYHAIII–IV candesartan,4–32mgqd

CHARMIII 2500 EF>40%,notonACEI candesartan,4–32mgqd (2002) NYHAII–IV ARBTrialsinSymptomaticHFELITEI/IIOPTIMAALVALIANTValHeFTCHARMPatientsNYHAII-IVAMI/CHFAMI/CHFNYHAII-IVNYHAII-IVStudydesignLosartanorcaptoprilLosartanorcaptoprilValsartan,captoprilorbothValsartanandACEICandesartanandACEIBeta-blocker16%79%70%35%55%MortalityNodifferenceCaptoprilbetterNodifferenceNodifferenceNodifferenceHFhospNodifferenceCaptoprilbetterBothbetterBothbetterBothbetterOtherLosartanbettertoleratedLosartanbettertoleratedIncreasedcreatininewithbothIncreasedmortalitywithbeta-blockersDecreasedmortalitywithβ-blockers;increasedKandCrwithbothARB制劑、劑量藥物*起始劑量推薦劑量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d纈沙坦20～40mg/d160mgbid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄貝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奧美沙坦10～20mg/d20～40mg/d*所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗證實，對降低CHF患者死亡率、病殘率有益IA不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥IIbB常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB

PrimaryOutcomesofAldosteroneBlockerinHeartFailurep<0.0000

vsplacebop<0.0000

vsplacebop<0.0000

vsplaceboPittB.NEnglJMed1999;341:709-17[RALES,noteB];

TrifonovIR.Kardiologiia

2003;43:71-2;CAPRICORNInvestigatorsLancet2001;357:1385-90RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)1663patientsNYHAclassIII-IV10%beta-blockersKCldiscouragedExclusion:K>5.0orCr>2.5Spironolactone25mgdailyDrugheldforK>6.0orCr>4.0Pittetal.NEJM1999:341:709.HR0.70p<0.001IB中、重度心衰，低LVEF需嚴密監(jiān)測腎功能及血鉀EPHESUS:EplerenoneforLV

DysfunctionafterMISelectivealdosteroneblockerin6632patientsPost-MIday3-14,EF<40%,andCHFExclusion:Cr>2.5,K>5.0Medianfollow-up16monthsRateofdeathfromcardiovascularcausesorhospitalizationorcardiovasculareventsPittetal.NEJM2003;348:1309.IBAMI后并發(fā)心衰，LVEF＜40%Digoxin:ImprovementinsymptomsbutnotsurvivalDigitalisinvestigationgroup6800patientsEF<45%PastorcurrentsymptomsofHFOnACEIanddiureticsNEJM1997;336:525.All-causemortalityDeathorhospitalizationforworseningHFIIaB洋地黃制劑對合并有癥狀的低LVEF心衰患者，可降低因心衰所致的入院率StudycharacteristicsofincludedRCTsofCRTandICDtherapyinleftventricularimpairmentandsymptomaticHFLam,S.KHetal.BMJ2007;335:925Lam,S.KHetal.BMJ2007;335:925ResultsofBayesiannetworkmeta-analysisof12RCTs

ofdevicetherapiesin8307patientswithleftventriculardysfunctionProbabilityofbesttreatmentforpatientswithleftventriculardysfunctionLam,S.KHetal.BMJ2007;335:925CRT

IA竇性節(jié)律，QRS波群＞120ms，LVEF≤35%左心室舒張末期內徑(LVEDD)≥55mm最佳藥物治療后心功能仍為NHYAⅢ級或Ⅳ級DiastolicHF-notbeenwellstudiedinclinicaltrialsCCBBBDIU*nitrates*ACEiARB

CongestivesymptomsBPIschemiaHR

LVHAdaptedfromChatterjeeK.AmJGeriatr

Cardiol2002;11:178-89.CCB=calcium-channelblocker;HR=

heartrate*UsewithcautionHowIsItTreated?-

BytheoreticalandempiricalevidenceGeneralPharmacologicalTreatmentStrategiesinHFAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorSpironolactoneDigoxinNoadded

salt2gmNaHFclinics

follow-upCustomized

lifestyleprogramAsymptomaticMild/ModSevereRefractoryAngiotensinIIReceptorBlocker?-Blocker心力衰竭患者治療流程圖確定慢性收縮性心力衰竭的診斷（左室心腔擴大，LVEF≤40%）↓去除或緩解基本病因和誘因（瓣膜性心臟病對手術治療做出評定）（冠心病心絞痛或有存活心肌對血運重建做出評定）↓判斷液體潴留情況↙↘有液體潴留的癥狀和體征無液體潴留的癥狀和體征↓ ↓

利尿劑

———————→ACE抑制劑（滴定至病情控制后長期維持，即肺部（NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）啰音消失、水腫消退、體重恒定）↓↓地高辛

β－受體阻滯劑－→（NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級）（主要為NYHAⅡ、Ⅲ級） ↓

醛固酮拮抗劑（NYHAⅣ級）UtilizationofEvidence-Based

TherapiesinHeartFailure*Excludespatientswithdocumentedcontraindications.2300/7883patientshospitalizedwithHF;priorknowndxofsystolicdysfunctionHF;outpatientmedicalregimen.ADHERERegistryReportQ12002(4/01-3/02)of180UShospitals.PresentedbyGCFonarowattheHeartFailureSocietyofAmericaSatelliteSymposium,September23,2002.LVEFDocumentedand0.40*44.31040.96831.90102030405060708090100OutpatientHFMedicationACEInhibitorARB

b-BlockerDiureticDigoxinPatientsTreated(%)UtilizationofEvidence-Based

TherapiesinHeartFailure

atUniversityHospitalsUniversityHospitalConsortiumHFRegistry:33centers,1239pat