第十五章鎮(zhèn)痛藥

第十五章

鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對(duì)于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長(zhǎng)內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì)：Glu

釋放后僅局限于突觸間隙內(nèi)

作用的發(fā)生和消除均很快慢遞質(zhì)：神經(jīng)肽類，如SP

釋放后擴(kuò)散同時(shí)影響多個(gè)神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號(hào)擴(kuò)散

作用緩慢、持久緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚）

局麻藥（利多卡因）

部分抗抑郁藥（阿米替林丙咪嗪）

對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能選擇性消除或緩解各種疼痛，但不影響意識(shí)及其它感覺的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。

阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激?dòng)藥：噴他佐辛、丁丙諾啡其他鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬朵阿片受體(0pioidreceptors)：自70年代以來，經(jīng)過廣泛的研究，已明確麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用部位是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的立體、專一性的阿片受體。阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，在不同的部位，阿片受體激動(dòng)后產(chǎn)生的效果不一樣。外周神經(jīng)也有阿片受體？阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

及σ

型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體內(nèi)阿片樣肽內(nèi)阿片樣肽：作用與阿片生物堿相似的肽類,至今已發(fā)現(xiàn)有20余種主要有：腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片樣肽對(duì)不同類型的阿片受體親和力不同內(nèi)阿片樣肽亮啡肽——δ

受體內(nèi)源性配體強(qiáng)啡肽——κ受體內(nèi)源性配體內(nèi)嗎啡肽——μ受體內(nèi)源性配體

σ受體內(nèi)源性配體未明確這類物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但也可以由免疫細(xì)胞（T、B淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞等）產(chǎn)生且不能通過血腦屏障阿片受體功能在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)阿片樣肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素內(nèi)阿片樣肽+阿片受體——機(jī)體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免疫、內(nèi)分泌功能。

PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽SP：P物質(zhì)中樞性鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制作用機(jī)制阿片類藥物的作用機(jī)制：通過與不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片樣肽發(fā)揮作用。內(nèi)阿片樣肽(如腦啡肽)可激動(dòng)感覺神經(jīng)突觸前后膜上的阿片受體,使突觸前膜釋放遞質(zhì)如P物質(zhì)減少,突觸后膜超極化,減弱或阻止痛覺沖動(dòng)傳入中樞→鎮(zhèn)痛中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元

脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元

脊髓中間神經(jīng)元

P物質(zhì)

腦啡肽

【作用機(jī)制】第二節(jié)

阿片受體激動(dòng)藥指主要作用于μ受體的激動(dòng)藥，典型代表——嗎啡，臨床麻醉應(yīng)用最廣泛的——芬太尼及其衍生物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要指此類。特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，反復(fù)應(yīng)用易成癮，呼吸抑制。需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理。一、阿片阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，內(nèi)含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應(yīng)用價(jià)值。（古柯）成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮(zhèn)痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙圖片阿片：罌粟（papaversomniferum）未成熟果漿汁的干燥物

嗎

啡morphine嗎

啡morphine是阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核體內(nèi)過程口服首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。嗎啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最強(qiáng)，肌注嗎啡的作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)4h。少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。嗎啡與阿片受體的結(jié)合率很高血漿蛋白結(jié)合率低（約30%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3h可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌藥

理

作

用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)免疫系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快作用：對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效。選擇性強(qiáng)，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，無意識(shí)消失，對(duì)視聽覺無影響。有明顯鎮(zhèn)靜、致欣快作用。能消除由疼痛引起的緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)，提高患者對(duì)疼痛的耐受力

安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒

部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）（2）呼吸抑制降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

抑制呼吸時(shí)，不伴隨對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的抑制

呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動(dòng)延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致大劑量收縮支氣管.（3）鎮(zhèn)咳作用

鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮；與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)。（4）其他中樞作用縮瞳作用：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體，使動(dòng)眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一.（4）其他中樞作用催吐作用：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度

促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素。GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素

平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內(nèi)壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。

心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管常用劑量對(duì)心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓增高。

免疫系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制作用抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子分泌，減弱自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)

臨床應(yīng)用1.急性銳痛：對(duì)各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、戰(zhàn)傷、癌痛等；血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則）2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡。機(jī)制：

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安的情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。3.止瀉：?jiǎn)岱仁雇七M(jìn)性腸蠕動(dòng)減弱，一般以含少量嗎啡的阿片酊配成復(fù)方制劑用于嚴(yán)重單純性腹瀉。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。4.止咳

嗎啡止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，一般不用。必要時(shí)，以可待因代替用于干咳無痰的病人。不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

2.耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。甚至造成社會(huì)危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)。——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代遞減療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)3.急性中毒：用量過大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑。對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。為morphine第3位酚羥基的甲基取代物?？诜?，與血漿蛋白結(jié)合，因脂溶性高易進(jìn)入中樞。其鎮(zhèn)痛作用約為morphine的1/101/12，但鎮(zhèn)咳作用為morphine的1/4二、可待因Codeine

藥理作用與morphine相似，但作用較弱，對(duì)呼吸中樞抑制也較輕，無明顯的鎮(zhèn)靜作用。臨床上用于中等程度疼痛的止痛和劇烈干咳。無明顯便秘、尿潴留及直立性低血壓等不良反應(yīng)，欣快感及成癮性的發(fā)生率也低于morphine?？纱駽odeine可待因鎮(zhèn)痛=1/10嗎啡鎮(zhèn)咳=1/4嗎啡無痰干咳三、人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁

pethidine,dolantin）芬太尼

fentanyl美沙酮哌替啶（pethidine），度冷?。╠ulantin）

Pethidine與嗎啡的不同點(diǎn)：Pethidine的鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，等效劑量：

10mgmorphine=100mgdolantinPethidine對(duì)心肌有奎尼丁樣作用：

a、直接抑制心肌收縮力

b、抑制心肌的傳導(dǎo)系統(tǒng)使用pethidine后特別容易發(fā)生低血壓。哌替啶

Pethidine,dolantin1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間僅

2~4小時(shí)。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對(duì)咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。藥理作用

2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，因持續(xù)時(shí)間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留?？梢鹉懙览s肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時(shí)可收縮支氣管平滑肌。治療量無效不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，故不延長(zhǎng)產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致

CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛.對(duì)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對(duì)哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用.臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減少耗氧量；

降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠：哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。

ⅰ號(hào)方：氯丙嗪50mg，哌替啶100mg，異丙嗪50mg。適用于高熱、煩躁的病人，呼吸衰竭者慎用。

ⅱ號(hào)方：哌替啶100mg，異丙嗪50mg，氫化麥角堿0.3～0.9mg。適用于心動(dòng)過速的病人。

ⅲ號(hào)方：哌替啶100mg，異丙嗪50mg，乙酰丙嗪20mg。適應(yīng)癥同ⅰ號(hào)方。

ⅳ號(hào)方：異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿0.3～0.9mg。適用于有呼吸衰竭的病人。

ⅴ號(hào)方：氯丙嗪50mg，異丙嗪50mg，普魯卡因500mg。適用于少尿患者，對(duì)于有心率慢及心律紊亂者慎用。

通用方：氯丙嗪50mg，異丙嗪50mg。適用于病情較輕的患者。不良反應(yīng)1一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸。無便秘和尿潴留；不縮瞳；反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動(dòng)過速等阿托品樣表現(xiàn)。2特殊不良反應(yīng)：久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)及驚厥。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀初應(yīng)用納洛酮外，還應(yīng)配合使用地西泮或巴比妥類解除。

禁忌癥同嗎啡.芬太尼蛋白結(jié)合率高T1/23.7小時(shí)，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、作用時(shí)間短；效價(jià)強(qiáng)度是嗎啡的100倍。也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。心血管抑制輕：——突出優(yōu)點(diǎn)心肌收縮力(－)；BP(－)；芬太尼引起心動(dòng)過緩，可用阿托品對(duì)抗；臨

床

應(yīng)

用對(duì)心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用——安全性好。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥復(fù)合全麻的組成部分。Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合劑

不

良

反

應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。美沙酮與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)。欣快感不如嗎啡。成癮性產(chǎn)生較嗎啡慢；戒斷癥狀出現(xiàn)較遲，程度較輕。用于各種劇痛，亦用于嗎啡和海洛因脫毒。四、阿片受體激動(dòng)-阻斷藥

阿片受體的部分激動(dòng)劑是指對(duì)阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用的藥物，此類藥物主要激動(dòng)К受體，但對(duì)受體有一定的拮抗作用---受體的部分激動(dòng)劑。由于對(duì)阿片受體亞型的的作用不同，與純粹的阿片受體激動(dòng)劑有一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安阿片受體激動(dòng)-阻斷藥噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)

可激動(dòng)受體，但對(duì)受體有一定的拮抗作用---受體的部分激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對(duì)平滑肌興奮作用較morphine弱，心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓。可減弱morphine的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。大劑量時(shí)可產(chǎn)生焦慮、煩躁不安用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。五、非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥曲馬多tramadol：

機(jī)制：較弱的μ受體激動(dòng)作用，抑制神經(jīng)元對(duì)NA再攝取，增加神經(jīng)元外5-HT的濃度其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，呼吸抑制弱、不產(chǎn)生便秘不抑制嗎啡戒斷，也不為納洛酮所催癮。耐受性、依賴性輕。用于術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期癌痛等中、重度疼痛。不能作為嗎啡類代用品用于脫毒第五節(jié)非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥羅通定機(jī)制：與阿片受體無關(guān)，無明顯成癮性鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛、中樞性肌肉松弛痛經(jīng)、分娩止痛第六節(jié)阿片受體阻斷藥納洛酮（naloxone）和納曲酮（naltrexone）與嗎啡結(jié)構(gòu)極相似，為阿片受體完全、競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥，對(duì)阿片受體的拮抗作用強(qiáng)度依次為μ>κ>δ能快速對(duì)抗阿片類藥