ARB在高血壓患者腦卒中一級(jí)預(yù)防中的優(yōu)勢(shì)作用

ARB在高血壓患者

腦卒中一級(jí)預(yù)防中的優(yōu)勢(shì)作用內(nèi)容高血壓與腦卒中的關(guān)系

ARB以外的降壓藥物治療與腦卒中預(yù)防ARB與腦卒中預(yù)防臨床試驗(yàn)可能機(jī)制高血壓的后果高血壓大腦心臟腎臟終末期腎病心肌梗塞,猝死心力衰竭腦卒中,癡呆1.Weiretal.AmJHypertens1999;12:205S-213S.2.BeersMH,etal.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.1999:1629-1648.3.FrancisCK,etal.HypertensionPrimer:TheEssentialsofHighBloodPressure.2nded.1999:175-176.4.HersheyLA,etal.HypertensionPrimer:TheEssentialsofHighBloodPressure.2nded.1999:188-189.KjeldsenSEetal.BloodPressure2001;10:190-192.高血壓發(fā)生腦卒中的比例高于心肌梗死大型前瞻性研究報(bào)告的致死性或非治死性腦卒中，致死性和非致死性心肌梗塞的百分比8.7倍腦卒中/心肌梗死發(fā)生率比值STONE 8.0Syst-China 8.7NICS-EH 4.0SHEP 1.2MRCII 0.8STOP-II 1.2Syst-Eur 1.7MUCA前瞻性研究：按SBP分層，多因素調(diào)整冠心病，缺血型和出血型腦卒中發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)(RR)

%SBPmmHg

收縮壓升高腦卒中危險(xiǎn)增加超過(guò)冠心病中華流行病學(xué)雜志.2005;26(1):58-61

冠心病腦卒中總 缺血型危險(xiǎn)因素RRPAR%RRPAR% RRPAR%高血壓4.0233.55.2841.7 5.3642.1糖尿病3.013.52.232.2 2.753.1吸煙2.8645.31.3437.4 1.9529.7高膽固醇1.151.2 1.473.7 1.634.9相對(duì)危險(xiǎn)(RR)，人群歸因危險(xiǎn)度百分比(PAR)高血壓發(fā)生腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)高于冠心病

高血壓是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素中華流行病學(xué)雜志.2005;26(1):58-61

多因素回歸分析高血壓和腦卒中的關(guān)系PRC-USA合作前瞻性研究

中國(guó)腦卒中的發(fā)病率及危害性全國(guó)病例700萬(wàn)，每年新發(fā)病歷250例每年死于卒中150萬(wàn)，中國(guó)腦卒中占總死因第一或二位，每12秒有1個(gè)中國(guó)人發(fā)生卒中，每21秒有1個(gè)中國(guó)人死于卒中中國(guó)和日本人群中，血壓升高對(duì)腦卒中發(fā)病作用的強(qiáng)度為西方人群的1.5倍男性女性其他15%肺心病25%腦卒中41%冠心病15%中國(guó)主要死亡原因:MONICA研究高血壓4%高血壓3%1991-1995年在150萬(wàn)人群中的調(diào)研中國(guó)心血管防治的重點(diǎn)是腦卒中中國(guó)高血壓防治指南

中國(guó)高血壓防治指南（2005年修訂版）P2.高血壓是是腦卒中中最重要要的危險(xiǎn)險(xiǎn)因素高血壓高血脂吸煙缺少活動(dòng)動(dòng)肥胖心房顫動(dòng)動(dòng)010203040腦卒中人人群中各種高危危因素比例例(%)RR3–5RR2RR1.5RR2.7RR2RR2RR5–17AlbertsMJ.CurrMedResOpin2003;19:438–441.頸動(dòng)脈狹狹窄RR=相相對(duì)危險(xiǎn)險(xiǎn)血壓越高高腦卒中中的發(fā)生生率越高高FraminghamstudyKannel,Sorlie(1975)每年平均均發(fā)生率率(/10000)100500血壓正常常(<140/90mmHg)血壓臨界界值高血壓(>160/95mmHg)(男性和女女性平均均45–74歲)女性男男性5143861748p<0.01血壓越高高腦卒中中的死亡亡率越高高按平常血血壓，各各年齡組組（以十十年分組組）腦卒卒中死亡亡率一項(xiàng)關(guān)于于61項(xiàng)項(xiàng)研究的的薈萃分分析，涉涉及1百百萬(wàn)受試試者，以以確定不不同年齡齡患者的的血壓與與疾病危危險(xiǎn)性的的關(guān)系ProspectiveStudiesCollaboration.Lancet2002;360:1903-1913.高血壓是是預(yù)防腦腦卒中最最關(guān)鍵的的可控因因素不可糾治治年齡>60歲歲腦卒中家家族史男性曾有TIA或腦腦卒中可糾治高血壓LVH房顫糖尿病高脂血癥癥肥胖吸煙亞洲人群群血壓和和腦卒中中的聯(lián)系系更密切切2003年亞太太群組協(xié)協(xié)作研究究進(jìn)行了了一項(xiàng)廣廣泛的東東方腦卒卒中項(xiàng)目目分析基基于37項(xiàng)在澳澳大利亞亞，中國(guó)國(guó)，香港港，日本本，新西西蘭，新新加坡，，韓國(guó)，，臺(tái)灣的的研究亞洲人群群與血壓壓和腦卒卒中之間間的聯(lián)系系比澳大大利亞人人群更強(qiáng)強(qiáng)收縮壓每每降低10mmHg，亞洲人群群腦卒中中減少41%，，澳洲洲人群則則減少30%舒張壓每每降低5mmHg，亞洲人群群腦卒中中減少44%，，西方方人群（（9項(xiàng)研研究）腦腦卒中危危險(xiǎn)則減減少34%AsiaPacificCohortStudiesCollaboration.JournalofHypertension2003;21:707-16.內(nèi)容容高血壓與與腦卒中中的關(guān)系系A(chǔ)RB以以外的降降壓藥物物治療與與腦卒中中預(yù)防ARB與腦腦卒中中預(yù)防防臨床試試驗(yàn)可能機(jī)機(jī)制Collins&MacMahon,BrMedBull1994;50:272-9837%(30-43%)相對(duì)危危險(xiǎn)0.250.511.535%(18-49%)35%(16-49%)25%(3-41%)44%(26-60%)45%(16-65%)40%(26-52%)12項(xiàng)小型型研究總計(jì)47,653研究相對(duì)危危險(xiǎn)(95%CI)事件率率(%)治療組組對(duì)照組組N傾向治療組組傾向?qū)φ战M組大型臨臨床研研究證證實(shí)降降低低血壓壓可有有效預(yù)預(yù)防腦腦卒中中UKPDS研究究中嚴(yán)嚴(yán)格的的血壓壓控制制和非非嚴(yán)格格的血血壓控控制選選擇性性終點(diǎn)點(diǎn)事件件的發(fā)發(fā)生率率任何糖糖尿病病相關(guān)關(guān)的終終點(diǎn)糖尿病病相關(guān)關(guān)的死死亡腦卒中中微血管管并發(fā)發(fā)癥每1千千病人人年事事件數(shù)數(shù)P=0.005P=0.02P=0.01P=0.009非嚴(yán)格格血壓壓控制制(n=390)平平均血血壓達(dá)達(dá)到154/87mmHg嚴(yán)格血血壓控控制(n=758)平平均均達(dá)到到血壓壓144/82mmHgUKPDSGroup.BMJ.1998;317:703––713.44%危險(xiǎn)性性下降降-10/5mmHg01020304050607080嚴(yán)格的的血壓壓控制制較不不嚴(yán)格格的血血壓控控制更有效效降低低腦卒卒中發(fā)發(fā)生率率嚴(yán)格的的血糖糖與血血壓控控制和和UKPDS結(jié)結(jié)果的的關(guān)系系腦卒中中任何糖糖尿病病終點(diǎn)點(diǎn)糖尿病病死亡亡微血管管合并并癥-50-40-30-20-100%相相對(duì)危危險(xiǎn)度度的下下降嚴(yán)格的的血糖糖控制制(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)嚴(yán)格的的血壓壓控制制(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.2000;36(3):646-661.*****P<0.05與與嚴(yán)格格的血血糖控控制相相比降低腦腦卒中中危險(xiǎn)險(xiǎn)降壓壓比降降糖更更重要要臨床試試驗(yàn)人人群比比較較藥物物腦腦卒卒中危危險(xiǎn)HopeCV高危危人群群ACEIvs安安慰劑劑31%SHEPISH利利尿劑劑vs安安慰劑劑36%Syst-EuropeISHCCBvs安安慰慰劑42%Syst-ChinaISHCCBvs安安慰慰劑38%各類(lèi)抗抗高血血壓藥藥物預(yù)預(yù)防腦腦卒中中的作用用優(yōu)于于安慰慰劑BoschJetal.BMJ.2002;324:1-5HOPE研研究降降低腦腦卒中中危險(xiǎn)險(xiǎn)ACEI優(yōu)優(yōu)于安安慰劑劑Kaplan-Meier曲線(xiàn)隨訪(fǎng)天數(shù)-Up050010001500安慰劑雷米普利0.010.060.050.040.030.020RR:32%,P=0.0002SBPDBP–3.32–1.42–0.661–1.11–4–3–2–10mmHg雷米普普利安慰劑劑1.BoschJetal.BMJ.2002;324:1–5.2.SleightPetal.Lancet.2001;358:2130–2131.HOPE研研究ACEI降降低腦腦卒中中危險(xiǎn)險(xiǎn)優(yōu)于安安慰劑劑源于于血壓壓的差差異SvenssonPetal.Hypertension.2001;38:e28–e32.夜間SBP夜間DBPN=18N=18–16–711–20–15–1005mmHg雷米普利l安慰劑N=20–5N=20HOPE亞亞組研研究治療一一年ACEI與與安慰慰劑血血壓差差異顯顯著24小小時(shí)動(dòng)動(dòng)態(tài)血血壓監(jiān)監(jiān)測(cè)HanssonL,etal.Lancet.1999;354:1751-1756.STOP-2：：頭對(duì)對(duì)頭的的比較較研究究顯示示各種抗抗高血血壓藥藥物預(yù)預(yù)防卒卒中無(wú)無(wú)差異異每1千病人年的事件P=0.018P=0.0250510152025充血性心力衰竭所有心肌梗死糖尿病其他心血管死亡猝死致死性腦卒中非致死性心肌梗死心血管死亡鈣拮抗劑ACEI傳統(tǒng)藥物ASCOT：降低低腦卒卒中危危險(xiǎn)鈣鈣拮拮抗劑劑+ACEI優(yōu)于阻滯滯劑+利尿劑劑危險(xiǎn)人人數(shù)氨氯地地平培哚普普利阿替洛洛爾0.01.02.03.04.05.0年0.01.02.03.04.05.0氨氯地地平培哚普普利(事件數(shù)數(shù)327)阿替洛洛爾噻嗪類(lèi)類(lèi)（事件件數(shù)422)HR=0.77(0.66-0.89)p=0.0003%ASCOT:兩組藥藥物預(yù)預(yù)防卒卒中的的益處處源于降降壓幅幅度不不同mmHg6080100120140160180時(shí)間(年)基線(xiàn)0.511.522.533.544.555.5

阿替洛爾噻嗪類(lèi)

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4平均差異

1.9末次隨訪(fǎng)平均差異

2.7SBPDBP163.9164.194.894.5小結(jié)結(jié)腦卒中中是高高血壓壓靶器器官損損害之之最，，高血血壓是是腦卒卒中最最主要要危險(xiǎn)險(xiǎn)因素素。高血壓壓是預(yù)預(yù)防腦腦卒中中最關(guān)關(guān)鍵的的可控控因素素，降降血壓壓治療療預(yù)防防腦卒卒中發(fā)發(fā)病和和死亡亡，嚴(yán)嚴(yán)格的的血壓壓控制制好于于不嚴(yán)嚴(yán)格的的血壓壓控制制。阻滯劑、利利尿劑、鈣鈣通道阻阻滯劑和ACEI與與安慰劑的的對(duì)照研究究提示降血血壓治療可可降低腦卒卒中發(fā)病危危險(xiǎn)性。頭對(duì)頭的比比較研究顯顯示：預(yù)防腦卒中中的益處源源于降低血血壓的差異異內(nèi)容高血壓與腦腦卒中的關(guān)關(guān)系A(chǔ)RB以外外的降壓藥藥物治療與與腦卒中預(yù)預(yù)防ARB與腦腦卒中預(yù)防防臨床試驗(yàn)可能機(jī)制氯沙坦/海海捷亞是唯一被證明與另一活性性藥物β阻滯劑阿替替諾爾相比比，在同等降壓壓基礎(chǔ)上能更進(jìn)一步步顯著降低低腦卒中危危險(xiǎn)性的藥藥物具有里程碑碑意義的LIFE研研究Dahl??fBetalLancet2002;359:995–1003LIFE研研究概況平均劑量:氯沙坦82mg阿替洛爾79mg大多數(shù)為聯(lián)聯(lián)合用藥所有其他藥藥物與另一一組相似基于氯沙坦坦的治療和和基于阿替替洛爾的治治療N=9193高血壓心電電圖左室肥肥厚174/98mmHg54%女性13%糖尿病14%ISH16%CHD8%CVD包括TIAAF3.5%研究者發(fā)起起的隨機(jī),雙盲,PG945中心4.8年用藥時(shí)間84%80%BDahl?fetalLancet2002;359:995-1003阿替洛爾危危險(xiǎn)比比(95%CI) p值值CoopeWarrender0.58(0.33–0.98) 0.04MRCII0.82(0.6–1.14)0.25UKPDS 0.53(0.29–0.94)0.04阿替洛爾總總體結(jié)果(以上3組)0.70(0.55–0.90)0.006β受體阻滯滯劑作為一一線(xiàn)治療用用藥MRC0.73(0.5–1.04)0.14STOP0.53(0.33––0.86)0.008β受體阻滯滯劑總體結(jié)結(jié)果(以以上5組) 0.68(0.56–0.82)<0.001β受體阻滯滯劑加入到到利尿劑為為基礎(chǔ)的治治療方案中中MRCII0.68(0.48–0.95)0.023SHEP0.64(––)——總體結(jié)果(以上7組)0.66(0.57–0.76) <0.001EdelmanJMetalAnnInternMed2004;140:W-29.β阻滯劑降低低腦卒中危危險(xiǎn)證據(jù)充充足Dahl??fBetalLancet2002;359:995––1003.收縮壓舒張壓平均動(dòng)脈壓壓mmHg180160140120100408060423624301218604854阿替洛爾(n=4588)氯沙坦(n=4805)阿替洛爾145.4mmHg*阿替洛爾102.4mmHg*阿替洛爾80.9mmHg*氯沙坦144.1mmHg*氯沙坦102.2mmHg*氯沙坦81.3mmHg*時(shí)間(月)LIFE研研究

氯沙沙坦與阿替替洛爾降壓壓效果相似似LIFE研研究

氯沙沙坦降低腦腦卒中危險(xiǎn)險(xiǎn)優(yōu)于阿替洛爾氯沙坦阿替洛爾校正后危險(xiǎn)險(xiǎn)性下降24.9%,p=0.001未校正危險(xiǎn)險(xiǎn)性下降25.8%,p=0.0006研究月份06121824304248546066012345678Dahl??fBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙沙坦阿替替洛洛爾爾45884490442443致死死性性和和非非致致死死性性中中風(fēng)風(fēng)發(fā)生生首首次次事事件件的的患患者者比比例例(%)25%P=0.001STOP-1安慰慰劑劑STOP-1阻滯滯劑劑/利尿尿劑劑LIFE阻滯滯劑劑/利尿尿劑劑LIFE氯沙沙坦坦利利尿尿劑劑事件件/1000pat.ys.腦卒卒中中31.316.814.510.8-47%-25%DahlofB,etal.Lancet.200223;359(9311):995-100372%vs安慰慰劑劑氯沙沙坦坦在在阻阻滯滯劑劑基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上進(jìn)進(jìn)一一步步降降低低腦腦卒卒中中危危險(xiǎn)險(xiǎn)氯沙沙坦坦與與阻滯滯劑劑比比較較腦腦卒卒中中相相對(duì)對(duì)危危險(xiǎn)險(xiǎn)變變化化RRLIFE研研究究各各亞亞組組人人群群中中氯氯沙沙坦坦降降低低腦腦卒卒中中危危險(xiǎn)險(xiǎn)均均優(yōu)優(yōu)于于阿阿替替洛洛爾爾RR:-28%RR:-40%SHEP研究究LIFE研究究BP有差差異異BP無(wú)差差異異02468101214161820每1000人人年年發(fā)發(fā)生生率率安慰慰劑劑0246810121416StrokeComparisonJune17,2002氯沙沙坦坦在在阻阻滯滯劑劑基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上進(jìn)進(jìn)一一步步降降低低ISH患患者者腦腦卒卒中中危危險(xiǎn)險(xiǎn)阻滯滯劑劑/利尿尿劑劑LIFE阻滯滯劑劑/利尿尿劑劑LIFE氯沙沙坦坦利利尿尿劑劑每1000人人年年發(fā)發(fā)生生率率所有有ARB均均可可更更有有效效降降低SCOPE研研究究––坎坎地地沙沙坦坦VS氫氫氯氯噻噻嗪嗪VALUE研研究究––纈纈沙沙坦坦VS氨氨氯氯地地平平MOSES研研究究––依普普沙沙坦坦VS尼群群地地平平SCOPE研研究0.51.02.0相對(duì)對(duì)危危險(xiǎn)險(xiǎn)坎地地沙沙坦坦更更優(yōu)優(yōu)Lithell,etalJHypertens,2004;22(8):1605-1612主要CV事件238266CV死亡141150非致死性腦卒中54476893所有MI7063致死性MI1818所有腦卒中89115致死性腦卒中2426總死亡率255264事件數(shù)坎地沙坦對(duì)照組非致死性MI血壓壓差差異異3.2/1.6mmHg非致致死死性性腦腦卒卒中中危危險(xiǎn)險(xiǎn)降降低低27.8%(p=0.04)所安慰慰劑劑更更優(yōu)優(yōu)VALUE研研究究––纈纈沙75967649749974947455744877312719571706918687770557022674466926163609338463859153215166587651565432100612182430364248546066HR=1.15;95%CI=0.98–1.35;P=0.08JuliusSetal.Lancet.June2004;363.危險(xiǎn)險(xiǎn)人人數(shù)數(shù)纈沙沙坦坦氨氯氯地地平平月發(fā)生生首首次次事事件件的的患患者者(%)纈沙沙坦坦氨氯氯地地平平致死死性性和和非非致致死死性性腦腦卒卒中中兩兩組組無(wú)無(wú)顯顯著著性性差差異異依普沙坦降低危險(xiǎn)性25%(p=0.02)150-

100-

50-

0-02505001000125015001750天事件數(shù)依普沙坦750尼群地平MOSES研研究–依普沙坦VS尼群地平腦卒中的二級(jí)級(jí)預(yù)防SchraderJ.etalStroke2005;1218-1226腦卒中的一級(jí)預(yù)防氯沙坦是唯一相對(duì)于活性藥藥物能夠進(jìn)一一步降低腦卒卒中危險(xiǎn)ARBDahl?fBetal.Lancet2002;359:995-1003.JuliusS.etalLancet2004;363LithellH.etalJHypertens2003;21;875-886SchraderJ.etalStroke2005;1218-1226大型研究LIFESCOPEVALUEMOSES對(duì)照治療氯沙坦相比阿替洛爾坎地沙坦相比安慰劑纈沙坦相比氨氯地平依普沙坦相比尼群地平病人數(shù)9,1934,95415,3141,405病人類(lèi)別收縮壓160-200mmHg和/或舒張壓95-115mmHg合并左室肥厚收縮壓160-179mmHg舒張壓90-99mmHgMMSE評(píng)分24收縮壓160-210mmHg舒張壓95-115mmHg心血管病高危因素高血壓腦血管病史腦卒中的差異RR=13%p=0.021NSp=0.06NSp=0.49RR=25%p=0.014內(nèi)容高血壓與腦卒卒中的關(guān)系A(chǔ)RB以外的的降壓藥物治治療與腦卒中中預(yù)防ARB與腦卒卒中預(yù)防臨床試驗(yàn)可能機(jī)制降低血壓腦卒中中間終點(diǎn)腦卒中臨床終點(diǎn)↓收縮壓↓舒張壓↓左心室肥肥厚↓新發(fā)房顫顫同等降壓效果果氯沙坦更卓著著降低血壓超越于降壓以以外的益處氯沙坦降低腦腦卒中危險(xiǎn)優(yōu)優(yōu)勢(shì)獨(dú)具↓腦卒中氯沙坦更卓著著氯沙坦50mg單藥治療8周周16周調(diào)整至至氯沙坦50mg+HCTZ12.5血壓與基線(xiàn)的的變化(mmHg)DevereuxetalUnpublished2006LIFE研究究

氯沙坦/海捷亞顯著著降低收縮壓24周調(diào)整至至氯沙坦100mg+HCTZ12.5氯沙坦/海捷捷亞與氨氯地地平±HCTZ

治療ISH降壓療療效相當(dāng)*與基線(xiàn)相比比P<0.001坐位收縮壓(mmHg)氯沙坦50mg(29%)氯氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(36%)氯沙坦100mgHCTZ25mg(35%)氨氯地平5mg(37%)氨氨氯氯地平10mg(35%)氨氨氯地地平10mgHCTZ25mg（29%）氨氯地平+HCTZ(n=419)氯沙坦+HCTZ(n=426)******治療周VolpeM,etal.ClinTher2003;25(5):1469-1489第6、12、、18周兩組組間降壓療效效均無(wú)顯著性性差異（P=NS）MonterrosoV.Hetal.AdvancesinTherapy2000;17(2)117-131氯沙坦降壓速速度和幅度在數(shù)值上優(yōu)于于纈沙坦氯沙坦起效迅迅速，第2周收縮壓下降達(dá)10mmHg在數(shù)值上優(yōu)于于纈沙坦-15-10-500246周數(shù)收縮壓與基線(xiàn)線(xiàn)相比的變化化值，mmHg氯沙坦50mg(n=93）纈沙坦80mg(n=94）P=.284-11.9mmHg-9.7mmHg氯沙坦與厄貝沙坦降降壓幅度和速速度相當(dāng)血壓(mmHg)周18016014012010080600基線(xiàn)48氯沙坦SBP厄貝沙坦SBP氯沙坦DBP厄貝沙坦DBPDangA,etal.JHumHyper2006;20:45-50第4、8周兩兩組間降壓療療效均無(wú)顯著著性差異（P=NS））血壓與基線(xiàn)的的變化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄貝沙坦150–300mg(n=610)纈沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR。JClinHypertens2000;2:253–257Eprosartan400-1200mg(n=441)各組間收縮壓壓和舒張壓均均無(wú)顯著性差差異（P=NS）薈萃分析51項(xiàng)臨床研究究氯沙坦降壓療療效未被其他他ARB超越越降低血壓腦卒中中間終點(diǎn)腦卒中臨床終點(diǎn)↓收縮壓↓舒張壓↓左心室肥肥厚↓新發(fā)房顫顫同等降壓效果果氯沙坦更卓著著降低血壓超越于降壓以以外的益處氯沙坦降低腦腦卒中危險(xiǎn)優(yōu)優(yōu)勢(shì)獨(dú)具↓腦卒中氯沙坦更卓著著收縮壓的變化化(mmHg)收縮壓降低10mmHg腦卒中危險(xiǎn)降降低31%(R=0.71)LIFELawesetalStroke2004;35:776-785LIFE和薈薈萃分析臨床床研究結(jié)果的的比較

收縮縮壓的差異對(duì)對(duì)腦卒中危險(xiǎn)險(xiǎn)性的影響0510152025303540024681012RR降低(%)LIFE研究究氯沙坦獨(dú)立立于降壓以外外

有效降低低腦卒中中間間終點(diǎn)房顫(栓子形成）動(dòng)脈粥樣硬化化斑塊形成血栓形成降低LVH降低左房大小小降低新發(fā)房顫顫降低房顫者腦腦卒中危險(xiǎn)降低頸動(dòng)脈肥肥厚減少頸動(dòng)脈粥粥樣硬化LIFE研究究臨床前期和和臨床研究LIFE研究究臨床前期和和臨床研究LVH:腦腦卒中的危險(xiǎn)因素素VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.3530252015105035302520151050024681012024681012心電圖超聲心動(dòng)圖LVH+LVH+P=0.0001P=0.0001LVH-LVH-LVH-LVH+LVH-LVH+2.040.730.571.50隨訪(fǎng)年隨訪(fǎng)年腦血管事件累計(jì)發(fā)生率%腦血管事件每百人年發(fā)生率32103210LIFE研究究氯沙坦顯著著逆轉(zhuǎn)LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-Lyon自基線(xiàn)的平均均改變(%)氯沙坦阿替洛爾p<0.0001Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p<0.0001LIFE超超聲心動(dòng)圖亞亞組研究氯氯沙坦更顯著著降低左室重重量指數(shù)年*LVMI的變變化(g/m2)DevereuxetalCirculation2004;110:1456–1462.*p=0.011LVMI=左左室重量指數(shù)數(shù)7.5%15.4%6.7%4.2%5%4%百分比心血管管死亡亡率致死性性或非非致死死性腦腦腦卒卒中心肌梗梗死復(fù)合終終點(diǎn)22.1%10.7%(n=28)(n=352)(n=57)(n=428)(n=25)(n=342)(n=82)(n=911)WachtellKetalJAmCollCardiol2005;45:712––719.LIFE亞組分分析伴有左左室肥肥厚和和新發(fā)發(fā)房顫顫的高血壓壓患者者心血血管事事件危危險(xiǎn)增增加LIFE研研究降降低左左房直直徑氯氯沙沙坦優(yōu)優(yōu)于阿阿替洛洛爾P<0.0010612182430364248546066012345678時(shí)間(月月)首發(fā)事事件患患者比比例(%)相對(duì)危危險(xiǎn):0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001校正后后相對(duì)對(duì)危險(xiǎn)險(xiǎn):0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001LIFE研究科素亞亞更有有效減減少新發(fā)房房顫阿替洛洛爾(n=4182)氯沙坦坦(n=4298)33%P<0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氨氯地地平氯沙坦坦-2周洗脫0BPECGHolterMonth123456879101211050mg(n=49)100mg(n=45)150mg(n=17)5mg(n=54)10mg(n=44)15mg(n=13)患者被被要求求報(bào)告告任何何房顫顫征候候或心心悸的的情況況，并并且盡盡早檢檢查ECG氯沙坦坦有效效減少少高血血壓患患者房房顫復(fù)復(fù)發(fā)FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氯沙坦坦有效效減少少高血血壓患患者房房顫復(fù)復(fù)發(fā)FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50房顫復(fù)復(fù)發(fā)比比例%使用不不同藥藥物劑劑量房房顫復(fù)復(fù)發(fā)比比例FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氯沙坦坦有效效減少少高血血壓患患者房房顫復(fù)復(fù)發(fā)5mg50mg10mg100mg15mg150mg致死性性和非非致死死性腦腦卒中中相對(duì)危險(xiǎn):0.55[0.31–0.97],p=0.038

校正后相對(duì)危險(xiǎn):0.58[0.31–0.97],p=0.0390642301218243648546072時(shí)間(月)2025151050阿替洛爾氯沙坦66首發(fā)事件患者比例

(%)LIFE研研究科科素亞亞更更有效效降低低房顫顫患者者的腦腦卒中中危險(xiǎn)險(xiǎn)45%P=0.038WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711ARB預(yù)防防房顫顫的可可能機(jī)機(jī)制血流動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)效應(yīng)應(yīng)減少心心房牽牽拉降低左左室舒舒張末末期壓壓力預(yù)防電電重構(gòu)構(gòu)直接作作用于于心房房水平平的離離子流流減輕交交感神神經(jīng)的的緊張張性預(yù)防結(jié)結(jié)構(gòu)重重構(gòu)減少心心房纖纖維化化減少心心房擴(kuò)擴(kuò)張和和凋亡亡.LIFE研研究氯氯沙坦坦相比比阿替替洛爾爾有有效降降低頸頸動(dòng)脈脈肥厚厚內(nèi)皮中中層的的變化化(%)內(nèi)膜中中層厚厚度在在第3年時(shí)時(shí)自基基線(xiàn)的的變化化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛洛爾(n=22)氯沙坦坦(n=23)氯沙坦坦預(yù)防防腦卒卒中的的可能能機(jī)制制改善動(dòng)動(dòng)脈結(jié)結(jié)構(gòu)氯沙坦坦而非非阿替替洛爾爾降低低動(dòng)脈脈中層層厚度度氯沙坦坦阿替洛洛爾1211109876512111098765M/L比比(%)M/L比(%)治療前前治治療療一年年后*對(duì)對(duì)比治治療前前和對(duì)對(duì)比阿阿替洛洛爾治治療，，P<0.01M/L:中中層層寬度度/管管徑徑*SchiffrinEIetal.Circulation2000;101:1653-9治療前前治治療療一年年后SchiffrinEIetal.Circulation2000;101:1653-9**?對(duì)乙酰酰膽堿堿的最最大反反應(yīng)(%)血壓正正常氯沙坦坦治療療前氯沙坦坦治療療一年年阿替洛洛爾治治療前前阿替洛洛爾治治療一一年100806040200*相相比血血壓正正常者者，P<0.05?相相比氯氯沙坦坦治療療前和和阿替替洛爾爾，P<0.05氯沙坦坦預(yù)防防腦卒卒中的的可能能機(jī)制制改善動(dòng)動(dòng)脈功功能氯沙坦坦預(yù)防防腦卒卒中的的可能能機(jī)制制減少氧氧自由由基合合成HornigBetal.Circulation2001;103:799-805與內(nèi)皮皮結(jié)合合的EC-SOD*活性性U/ml/min基線(xiàn)氯沙坦坦治療療4周周氯沙坦坦治療療4周周后(n=17).151050P<0.01*EC-SOD：：細(xì)胞胞外超超氧化化物歧歧化酶酶治療前前(CVF=8.65%)治治療療一年年后(CVF=3.52%)治療前前(CVF=8.05%)治治療療一年年后(CVF=3.29%)DiezJ,Circulation002;105:2512-7CVF(Collagenvolumefraction):膠元體體積分分?jǐn)?shù)氯沙坦坦預(yù)防防腦卒卒中的的可能能機(jī)制制減少心心肌纖纖維化化氯沙坦坦非AT1阻斷斷帶來(lái)來(lái)的益益處抑制血血小板板聚集集降低尿尿酸氯沙坦坦能夠夠調(diào)控控影響響血栓栓形成成的因因子研究顯顯示，，氯沙沙坦降低TXA2依賴(lài)性性血小小板激激活降低血血漿PAI-1水平平提高誘誘導(dǎo)血血小板板聚集集所需需的SRLRRN-NH2濃濃度度AdaptedfromGuerra-CuestaJIetalJHypertens1999;17:447–452;ErdemYetalAmJHypertens1999;11:1071––1076;LevyPJetalAmJCardiol2000;86:1188––1192;FogariRetalCurrTherResClinExp2001;62:68––78;Kr??merCetalCircRes2002;90:770–776;ChabielskaEetalJPhysiolPharmacol1998;49:251–260.氯沙坦坦EXP3179EXP3174結(jié)構(gòu)4-氯-5-乙乙醛羧羧酸酸羥甲基基咪唑類(lèi)類(lèi)衍生生物R1CH2OHCHOCOOHR2KHHAT1親和力力(10–9M/L)AdaptedfromSchmidtB,SchiefferBJMedChem2003;46(12):2261–2270;StearnsRAetalDrugMetabDispos1995;23(2):207–215.氯沙坦坦及其代代謝物物EXP3179和EXP3174ClR1NNNNNNR2氯沙坦坦代謝謝物EXP3179的抗抗炎炎和抗抗聚集集作用用人內(nèi)皮皮細(xì)胞胞體外外研究究顯示示，EXP3179抑制血血管緊緊張素素II-和和LPS-誘導(dǎo)導(dǎo)的COX-2轉(zhuǎn)錄錄的表表達(dá)抑制LPS-誘誘導(dǎo)的的I