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抗真菌藥物研究進(jìn)展與臨床合理用藥

張沂1文檔之家-/當(dāng)前,處于藥品安全問(wèn)題的凸現(xiàn)期藥品的安全性>有效性

亮菌甲素事件:工業(yè)用二甘醇替代丙二醇,歐洲20世紀(jì)70年代發(fā)生過(guò)“欣佛”事件:克林霉素,未按照產(chǎn)品要求工藝環(huán)磷酰胺,阿糖胞苷:上海華聯(lián)藥廠中藥注射劑:過(guò)敏反應(yīng)“中藥現(xiàn)代化”加替沙星:撤市,施貴寶公司2文檔之家-/

研究現(xiàn)狀1Tab.1新抗生素上市數(shù)量-------------------------------------------------------------

年代40～50607080902001后合計(jì)-------------------------------------------------------------產(chǎn)品總數(shù)47565230266217新化合物4228631080結(jié)構(gòu)修飾物5284627256137-------------------------------------------------------------

新的天然化合物的發(fā)現(xiàn)明顯減少3文檔之家-/研究現(xiàn)狀2天然抗生素新組分發(fā)現(xiàn)的減少,對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾作為探索新藥的途徑.2001-2005年間,新上市的6種抗生素均為對(duì)原有抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后的品種4文檔之家-/Tab.22001-2005上市抗生素-------------------------------------------------------------------------通用名首先上市國(guó)家說(shuō)明------------------------------------------------------------------------泰利霉素(telithromycin)法國(guó)酮內(nèi)酯(由紅霉素修飾)比阿培南(biapenem)日本碳青霉烯(硫霉素衍生物)厄他培南(ertapenem)美國(guó)碳青霉烯(硫霉素衍生物)達(dá)托霉素(datomycin)美國(guó)脂肽類(A-2197c修飾)卡泊芬凈(caspofungin)美國(guó)脂肽類(由PneumocandininB0修飾米卡芬凈micafungin

日本脂肽類(由PneumocandininA0修飾)-----------------------------------------------------------------------------5文檔之家-/真菌感染的狀況真菌感染的原因抗真菌藥物6文檔之家-/

真菌分類：(導(dǎo)致人類發(fā)病)

共12萬(wàn)種，與人類疾病有關(guān)的有270種。根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。

（毒力低，對(duì)正常人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位7文檔之家-/真菌感染狀況北京某醫(yī)院總結(jié)1981年12月至2001年11月20年院內(nèi)獲得性真菌感染共149例，發(fā)現(xiàn)深部真菌感染的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，前10年共46例，而近5年發(fā)現(xiàn)了75例各種深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。8文檔之家-/北京院內(nèi)感染調(diào)查發(fā)現(xiàn)主要的致病菌有：念珠菌屬

(15.78%)、假單胞菌屬(13.15%)、腸球菌(11.84%)、革蘭陰性桿菌(46.03%)、革蘭陽(yáng)性球菌(23.68%)；院內(nèi)感染總的死亡率為14.29%。9文檔之家-/我院真菌檢出情況2006年6月-2007年6月,共檢出真菌187株,陽(yáng)性率為3.0%。其中白色念珠菌126株,占67.37%,熱帶念珠菌39株,占21.05%,其他22株,11.58%.在陽(yáng)性標(biāo)本中,73.16%為痰標(biāo)本,15%為尿標(biāo)本,血標(biāo)本為3.2%。10文檔之家-/真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快

高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:

血液感染的第四位

高死亡率:

念珠菌感染病死率—40%（55%-70%）

低臨床診斷率:約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷

低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái)

真菌感染病情進(jìn)展迅速__變化快11文檔之家-/深部真菌感染發(fā)病率上升的原因1廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。2免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑的應(yīng)用，使真菌的機(jī)會(huì)性感染也隨之增加。腫瘤化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。12文檔之家-/4導(dǎo)管插管5介入治療6HIV/AIDS的流行，機(jī)會(huì)性真菌感染增加。

AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。7近年來(lái)新的檢測(cè)診斷真菌感染的設(shè)備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加。13文檔之家-/侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素使用3種抗生素廣譜抗生素使用4d

入住ICU4d

機(jī)械通氣>48小時(shí)

APACHE*II評(píng)分>10

腹部手術(shù)中心靜脈插管全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）組織損傷或壞死*APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.14文檔之家-/侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素粒細(xì)胞減少免疫抑制化療放療癌癥（尤其血液惡性腫瘤）皮質(zhì)類固醇使用糖尿病念珠菌定植

2處念珠菌尿(>105/ml)15文檔之家-/

抗真菌藥物抗生素類氮唑類烯丙胺類及硫代氨甲酸脂類棘白菌素類__1,3-β葡聚糖合成酶抑制劑嗎啉類__麥角甾醇生物合成抑制劑氟胞嘧啶類__干擾核酸合成檸檬醛類__抑制線粒體ATP合成酶16文檔之家-/抗生素類灰黃霉素;兩性霉素B,克念菌素;制霉菌素17文檔之家-/兩性霉素B屬于多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是從鏈霉菌屬培養(yǎng)液中提取出來(lái)的天然化合物,具有廣譜抗真菌活性.作用機(jī)制:作用于麥角甾醇引起細(xì)菌細(xì)胞膜合成受阻,發(fā)揮殺菌.18文檔之家-/抗菌譜廣,作用強(qiáng),對(duì)于免疫缺陷和嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)用許多危重深部真菌感染的首選藥物具有顯著的神經(jīng),血液,肝,腎毒性.三種兩性霉素B脂質(zhì)體,可迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取,減少與蛋白質(zhì)結(jié)合,改變藥物體內(nèi)過(guò)程和毒理學(xué)特征,毒性降低.19文檔之家-/兩性霉素B脂質(zhì)體(AMBL)

我院臨床應(yīng)用此劑型,50mg/支膽固醇硫酸鈉/三甲胺/EDTA-2Na/單水乳糖2兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)

兩性霉素B膽固醇復(fù)合體(ABCD),

膠樣分散體

與膽固醇硫酸酯等量混合包裹.20文檔之家-/

制霉菌素脂質(zhì)體廣譜抗真菌作用,皮膚黏膜給藥不吸收,口服幾乎全部由糞便排出,對(duì)深部真菌無(wú)效,注射給藥腎毒性大,正在研制制霉菌素脂質(zhì)體,已進(jìn)入注冊(cè)階段21文檔之家-/氮唑類咪唑類:一代___克霉唑;咪康唑(全身)

二代___酮康唑

三唑類:三代__氟康唑;伊曲康唑;伏立康唑22文檔之家-/

咪唑類1、咪康唑(達(dá)克寧)抗菌活性較低,口服及注射劑型,軟膏及陰道栓劑。2、酮康唑由于不良反應(yīng)嚴(yán)重,可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害,外用劑型23文檔之家-/三唑類抗真菌藥物 氟康唑類氟康唑 伏立康唑

雷伏康唑

伊曲康唑類 伊曲康唑 泊沙康唑24文檔之家-/三氮唑類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)中心碳（3位側(cè)鏈）25文檔之家-/1、氟康唑類（3位側(cè)鏈）26文檔之家-/（三唑環(huán)）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）27文檔之家-/2、伊曲康唑類

28文檔之家-/29文檔之家-/三氮唑類抗真菌藥高度選擇性抑制真菌的細(xì)胞色素P450,導(dǎo)致真菌細(xì)胞損失正常的甾醇,而14α-甲基甾醇在真菌細(xì)胞中蓄積,發(fā)揮抑菌作用。藥理作用___作用機(jī)制AAAA30文檔之家-/

羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麥角固醇生物合成的關(guān)鍵步驟，需要專一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶藥理作用____作用機(jī)制31文檔之家-/通過(guò)抑制CyP450-14DM阻止甾醇的合成,使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌細(xì)胞內(nèi)積累，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物滲出和細(xì)胞膜的改變。

藥理作用___作用機(jī)制32文檔之家-/CyP450-14DM33文檔之家-/氟康唑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1、吸收完全在藥動(dòng)學(xué)上可增加其水溶性，改善口服時(shí)的生物利用度，空腹口服時(shí)生物利用度可達(dá)到90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛親脂性與親水性得到相對(duì)的平衡，分配性好，所以在體內(nèi)能廣泛分布，特別是在腦脊液中能達(dá)到血濃度的60～80％。3、代謝：提高其在體內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性，使其在體內(nèi)極少代謝，維持較長(zhǎng)半衰期。4、排泄：主要以原形經(jīng)腎排泄約80％。34文檔之家-/氟康唑的半衰期與給藥方案§平均穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）需5～6個(gè)t1/2，

t1/2＝30h，相當(dāng)于6.25~7.5d，約1周達(dá)穩(wěn)態(tài)?！?.32個(gè)t1/2（4.15d）達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Css）90％，

4～5d相當(dāng)于3.25~4t1/2。§每日給藥一次，其t1/2=30h達(dá)到穩(wěn)態(tài)后

Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0§給予負(fù)荷量則第一天即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。35文檔之家-/伏立康唑注射劑的作用特點(diǎn)注射劑是以二丁醚硫β－環(huán)糊精（SβED)為賦形劑的粉針劑。環(huán)糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者具有圓柱狀結(jié)構(gòu)，可以在圓柱內(nèi)包合伏立康唑，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強(qiáng)，從而增溶。但β－環(huán)糊精由腎臟排泄,增加腎臟負(fù)擔(dān).36文檔之家-/伏立康唑?qū)δ钪榫舾行?/p>

2001年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無(wú)菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示白色念珠菌(907/916;99%)光滑念珠菌(n=235)光滑念珠菌(218/235;93%)近平滑念珠菌(198/198;100%)熱帶念珠菌(150/150;100%)克柔念珠菌(43/43;100%)葡萄牙念珠菌(24/24;100%)Vori

濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)02040608010037文檔之家-/Vori

不良反應(yīng)及注意點(diǎn)：約10%有發(fā)燒，頭痛，腹痛，惡心，嘔吐，腹瀉、外周水腫、皮疹、視覺(jué)障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高。影響CYP450酶(CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)，所以本品與環(huán)孢素、他克莫司、潑尼松、苯妥英鈉、奧美拉唑，華法林和喹諾酮類藥物有相互作用。38文檔之家-/

伊曲康唑Itraconazole

對(duì)曲霉菌作用增強(qiáng)，其他與氟康唑相似。由于口服伊曲康唑膠囊吸收差(生物利用度35％)

。新近研制的伊曲康唑口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，含伊曲康唑10mg/ml，生物利用度可提高至55％?？崭狗幂^膠囊制劑吸收快，血濃度高。

膠囊和口服液生物利用度不等效,不能相互替換使用在胃酸減少或缺乏患者中口服生物利用度可顯著減少39文檔之家-/2001年FDA報(bào)告中指出1：使用伊曲康唑治療肝移植患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭，包括死亡伊曲康唑可導(dǎo)致患者發(fā)生充血性心力衰竭(CHF)40文檔之家-/來(lái)自美國(guó)FDA報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重肝衰竭24例,其中死亡11例。在這24例病人中超過(guò)半數(shù)患者用于治療皮膚真菌或手指甲癬感染。發(fā)生CHF的患者總數(shù)58例，其中死亡13例。有45%的患者用于治療手指甲癬真菌感染。AmJHealthSyst

Pharm.2001Jun15;58(12):1076.41文檔之家-/氟康唑:作用于CYP4503A4,伏立康唑:作用于CYP4503A4,

CYP4502C9,

CYP4502C19伊曲康唑:作用于CYP4503A442文檔之家-/

棘白菌素類__β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制劑新型由天然微生物中提取出的脂肽類抗真菌藥物臨床卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈43文檔之家-/

作用機(jī)制葡萄糖多聚物β-1,3-D-葡聚糖是許多真菌細(xì)胞壁的主要成分,功能為保持細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)完整,使藥物不能滲入,β-1,3-D-葡聚糖合成酶催化真菌細(xì)胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素類通過(guò)抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶,使細(xì)胞生長(zhǎng)周期停滯,細(xì)胞壁完整性被破壞,胞內(nèi)滲透壓不穩(wěn),導(dǎo)致細(xì)胞溶解。

44文檔之家-/由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞缺乏β-1,3-D-葡聚糖合成酶,棘白菌素類藥物對(duì)真菌細(xì)胞具有較高的特異性,對(duì)人體正常細(xì)胞影響較小。45文檔之家-/

抗菌譜對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性

對(duì)耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。

對(duì)新型隱球菌