維持治療對FL患者的意義周道斌

維持治療對濾泡性淋巴瘤患者的意義周道斌北京協(xié)和醫(yī)院血液科內容FL患者是否需要維持治療？FL維持治療現(xiàn)狀國際臨床診治指南對FL維持治療的觀點濾泡性淋巴瘤患者是否需要維持治療？濾泡性淋巴瘤治療的現(xiàn)狀FL作為惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的自然病程決定：接受一線治療的患者，即使治療有效，但再復發(fā)率高；復發(fā)后再治療，即使治療有效,但復發(fā)間隔越來越短；FL患者的預期壽命較正常人群短，中位生存期約為10年；時間疾病活動疾病緩解一線治療二線治療三線治療FL維持治療的意義——延長生存獲益維持治療延緩疾病的進展維持治療帶來總生存獲益維持治療有機會進行二線治療維持治療提高治療期生活質量是否需要維持治療？時間疾病活動疾病緩解一線治療二線治療三線治療1）維持治療能否延緩疾病的進展？是否需要維持治療？時間活動緩解一線治療二線治療三線治療時間活動緩解一線治療二線治療三線治療2)維持治療能否帶來總生存獲益？濾泡性淋巴瘤維持治療現(xiàn)狀來自隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)FL維持治療目前臨床研究Rituximabmaintenancefor2yearsinpatientswithhightumourburdenfollicularlymphomarespondingtorituximabpluschemotherapy(PRIMA):aphase3,randomisedcontrolledtrialSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究

一線FL患者的維持治療研究背景開放標簽的國際多中心隨機研究入組標準：年齡18歲以上未經治療的FL（1、2或3a）滿足至少一項高腫瘤負荷的評判標準ECOG體能評分（PS）0-2分血液系統(tǒng)功能基本正常排除標準：3b級FL或已轉為DLBCL中樞神經系統(tǒng)受累或生存預期少于6個月既往腫瘤病史（已充分治療的非黑色素皮膚癌或宮頸癌除外）非淋巴瘤引起的肝腎功能低下既往對鼠來源制品的過敏史已知HIV感染或活動性HBV/HCV感染入組前一月內接受任何大型手術或使用皮質激素劑量大于20mg每日主要終點：PFS次要終點：EFS、OS、至下一次化療時間、至下一次抗淋巴瘤治療時間、維持治療結束時的應答率、安全性、毒性以及生活質量研究設計隨訪1202

患者8xR-6xCHOP-21（n=791*）8xR-CVP-21（n=227*）8xR-6xFCM-28（n=29*）隨機化利妥昔單抗維持（MR）組（n=501）末次誘導治療后8周開始，利妥昔單抗375mg/m2，iv，每8周一次，共12次觀察（Obs）組（n=508）觀察利妥昔單抗維持治療R+化療誘導治療每8周一次臨床檢查每6月一次CT掃描每12個月一次生活質量問卷(為期2年)每3月一次臨床檢查每6月一次CT掃描每12個月一次生活質量問卷(為期3年)達到CR/PR患者

(n=1019)結果1：初治患者疾病進展風險降低45%風險人數(shù)利妥昔單抗 505 472 445 423 404 307 207 84 17 0觀察 513 469 415 367 334 247 161 70 16 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時間(月)1.00.20.0PFSHR0.55(95%CI0.44-0.68)p<0.0001利妥昔單抗維持觀察74.9%57.6%結果2：總生存并無顯著差異風險人數(shù)利妥昔單抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1觀察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時間(月)1.00.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔單抗維持觀察PRIMA研究利妥昔單抗維持治療能夠對一線治療有效FL患者有臨床獲益疾病進展風險顯著降低達45%,三年PFS為74.9%，顯著高于觀察組57.6%。OS未觀察到顯著差異。RituximabMaintenanceTreatmentofRelapsed/ResistantFollicularNon-Hodgkin’sLymphoma:Long-TermOutcomeoftheEORTC20981PhaseIIIRandomizedIntergroupStudyvanOres,etal.JClinOncol28:2853-2858EORTC20981研究

復發(fā)/難治性FL患者的維持治療研究背景國際多中心隨機研究入組標準：年齡18歲以上對至多2種非蒽環(huán)類化療治療耐藥的復發(fā)/難治性FL（確診時為1、2或3級，III-IV期，CD20陽性）ECOG體能評分（PS）0-2分排除標準：既往蒽環(huán)類藥物、利妥昔單抗或自體干細胞移植治療史血液腫瘤細胞數(shù)量大于10x109/L有癥狀的中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤組織學轉化IgG水平在3g/L以下已知HIV感染陽性嚴重共患疾病主要終點：PFS次要終點：OS研究設計隨訪465

患者6xR-CHOP-21（n=234）6xCHOP-21（n=231）隨機化利妥昔單抗維持（MR）組（n=167）末次誘導治療后7周左右開始，利妥昔單抗375mg/m2，iv，每3月一次觀察（Obs）組（n=167）觀察利妥昔單抗維持治療誘導治療維持治療至疾病復發(fā)或治療滿2年中位隨訪時間達6年達到CR/PR患者

(n=334)結果1：復發(fā)患者疾病進展風險降低45%風險人數(shù)利妥昔單抗 167 131 111 95 75 46 21 7觀察 167 96 63 47 38 26 10 10 1 2 3 4 5 6 7 8時間(年)100806040200PFSHR0.55P<0.0001利妥昔單抗維持觀察3.7年1.3年結果2：總生存無顯著變化風險人數(shù)利妥昔單抗 167 161 150 141 124 86 44 13觀察 167 155 139 128 104 67 28 90 1 2 3 4 5 6 7 8時間(年)100806040200OSHR0.70P=0.07利妥昔單抗維持觀察74%64%EORTC20981研究總結利妥昔單抗維持治療能夠顯著改善復發(fā)或難治性FL患者的PFS，但OS未觀察到顯著差異。疾病進展風險顯著降低達45%，中位PFS為3.7年，顯著高于觀察組(中位PFS1.3年)。OS未觀察到顯著差異，但有分離的趨勢。維持治療的PFS優(yōu)勢

可否轉化為OS獲益？為什么PFS優(yōu)勢未轉化為OS獲益？FL是一種中位生存時間長達10年的疾病，利妥昔單抗維持治療能帶來顯著的PFS獲益為什么PFS優(yōu)勢未轉化為OS獲益？FL是一種中位生存時間長達10年的疾病，利妥昔單抗維持治療能帶來顯著的PFS獲益PRIMA研究，初治FL患者維持治療2年，隨訪3年，未觀察到OS顯著性（p=0.60）未必不存在OS獲益，

也許需要更長隨訪時間去檢測？為什么PFS優(yōu)勢未轉化為OS獲益？FL是一種中位生存時間長達10年的疾病，利妥昔單抗維持治療能帶來顯著的PFS獲益PRIMA研究，初治FL患者維持治療2年，隨訪3年，未觀察到OS顯著性（p=0.60）EORTC研究，復發(fā)FL患者維持治療2年，隨訪6年，OS顯著性p=0.07（隨訪3年時p<0.05）維持治療的時間是否充分？

是否需要更長隨訪時間去檢測？在單個隨機對照臨床試驗中，維持治療的PFS優(yōu)勢轉化為OS獲益有待長期隨訪和進一步觀察才有可能揭示有沒有其它證據(jù)更快獲得大致的方向？另一種醫(yī)學方法：薈萃分析RituximabMaintenancefortheTreatmentofPatientsWithFollicularLymphoma:AnUpdatedSystematicReviewandMeta-analysisofRandomizedTrialsVidalL,etal.JNatlCancerInst2011;103:1799–1806利妥昔單抗維持治療FL患者

隨機試驗的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析薈萃分析概述隨機對照試驗檢索源：CochraneLibrary(issue4,2010)中的Cochrane對照試驗中心記錄EMBASE(1974年至2007年6月)LILACS(1982年至2010年12月)血液腫瘤臨床試驗數(shù)據(jù)庫()美國血液學學會年會?？?995年至2010年）美國臨床腫瘤學學會年會專刊（1995年至2010年）歐洲血液學協(xié)會?？谶M行中以及尚未發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)庫

(/,

/ct,

/).薈萃分析的研究終點：主要終點：OS次要終點：PFS，QoL，3/4級不良事件。結果1：對一線FL患者的生存獲益不顯著研發(fā)或亞組 log[HR] SE 權重 HR(95%CI)

HR(95%CI)一線緩解的維持治療Ardeshna2010 0.19 0.61 2.7% 1.21(0.37-4.00)Hochster2007 1.5067 1.155 0.8% 4.15(0.47-43.41)Hochster2009 -0.51 0.3537 8.1% 0.60(0.30-3.34)Martinelli2010 0.073 0.5775 3.0% 1.08(0.35-3.34)Salles2010 -0.41 0.27 13.8% 0.87(0.51-1.48) 總計 28.4% 0.86(0.60-1.25)異質性檢驗：Chi2=3.55,df=4(P=0.47);I2=0%合并效應量檢驗：t:Z=0.78(P=0.44)結果2：顯著改善復發(fā)難治患者的生存研發(fā)或亞組 log[HR] SE 權重 HR(95%CI) HR(95%CI)復發(fā)或難治性FLForstpointner2006 -0.72 0.5 4.0% 0.49(0.18-1.30)Hainsworth2005 -0.1526 0.2819 12.7% 0.86(0.49-1.49)Martinelli2010 -0.624 0.304 10.9% 0.54(0.30-0.97)Pettengell2010 -0.13 0.25 16.1% 0.88(0.54-1.43)vanOers2010 -0.36 0.19 27.9% 0.70(0.48-1.01)總計 71.6% 0.72(0.57-0.91)異質性檢驗：Chi2=2.60,df=4(P=0.63);I2=0%合并效應量檢驗：t:Z=2.80(P=0.005)薈萃證實維持治療顯著延緩一線和復發(fā)/難治性FL患者的疾病進展維持治療對FL患者存在可能的生存獲益，尤其是復發(fā)/難治性FL患者利妥昔單抗維持治療是FL患者的一種合理的治療選擇國際指南中對濾泡性淋巴瘤維持治療的定位NCCN指南一線維持：對于初始即表現(xiàn)出高腫瘤負荷的患者，利妥昔