第四十一章人工合成抗菌藥廖

第四十一章人工合成抗菌藥廖人工合成抗菌藥

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹諾酮類抗菌藥

磺胺類和甲氧芐啶抗菌藥硝基呋喃類和硝基咪唑類喹諾酮類抗菌藥一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。1.第一代藥物：萘啶酸（1962年合成）目前已不用（屬淘汰之列）。2.第二代藥物：吡哌酸（1974年合成）抗菌活性比萘啶酸高，對腸桿菌科細菌作用強，對部分綠膿桿菌有效，不良反應較少。主要用于尿路和腸道感染。【發(fā)展概況與分代】3.第三代藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，依諾沙星，環(huán)丙沙星等自1979年合成諾氟沙星(norfloxaein)以來相繼合成了為數(shù)眾多的含氟的喹諾酮類衍生物，為臨床提供了具有廣闊應用前景的一系列新產(chǎn)品。對各種腸桿菌科的細菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌、淋球菌抗菌作用強，對革蘭陽性菌也有一定作用，但對厭氧菌作用不理想。4.第四代藥物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特點：抗菌譜廣，抗菌作用強，對需氧菌、厭氧菌均有效。各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢分代藥動學安全性抗菌活性抗菌譜應用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2【構效關系】基本結構:4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、CNS毒性→形成各具特點的喹諾酮類藥物。【構效關系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍，與DNA回旋酶的親和性↑2-17倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑，對衣原體、支原體作用↑，如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑，如諾氟，環(huán)丙【構效關系】C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑，穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應↓,如莫西沙星。【作用機制】1、主要機制：抑制細菌DNA回旋酶(對G-菌)和拓撲異構酶Ⅳ(對G+菌),干擾細菌DNA復制，殺滅細菌。（1）對G-菌：DNA回旋酶(gyrase)

（2）對G+菌：拓撲異構酶(topoisomerase)IV

【作用機制】2、其他可能機制:誘導DNA的SOS修復，引起DNA錯誤復制，從而造成基因突變，導致細菌死亡使細菌產(chǎn)生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改變了細胞壁肽聚糖成分，最終導致細菌產(chǎn)生溶菌抗菌后效應DNA回旋酶的作用DNA復制、轉錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復制和轉錄時,負超螺旋結構必須先解旋，導致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結構。細菌DNA回旋酶為四聚體(α2β2)，作用于正超螺旋：

α亞基——切斷后側雙鏈(開口活性,nickingactivity)

β亞基——介導ATP水解供能、前側雙鏈后移

α亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪NA回旋酶與喹諾酮類作用靶點DNA回旋酶切斷后側雙鏈在前側封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負超螺旋DNA喹諾酮類抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。?拓撲異構酶Ⅳ的作用拓撲異構酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在DNA復制時將環(huán)連纏繞的子代DNA解環(huán)連拓撲異構酶IV解環(huán)連喹諾酮類藥物的作用機制拓撲異構酶IV解環(huán)連Quinolones喹諾酮類抑制拓撲異構酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡(—)×【耐藥性】特點:本類之間有交叉耐藥性，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥。耐藥菌:金葡菌，肺炎球菌，大腸埃希菌，糞腸球菌機制:1、DNA回旋酶變異（gyrA突變所致）或拓撲異構酶變異，降低對藥物的親和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排體系增強（外排泵）?！倔w內(nèi)過程】吸收：PO吸收良好，血藥濃度高。但可螯合多價陽離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。分布：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。代謝與排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星約80%以上以原形經(jīng)腎臟排出?！究咕饔谩靠咕再|(zhì)：廣譜、殺菌抗菌譜：對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強大殺滅作用；對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好；對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強）。【臨床應用】1、呼吸系統(tǒng)感染：(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選莫西沙星，或+萬古霉素；(2)支原體、衣原體、軍團菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結核病和非典型分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【臨床應用】2、腸道感染及傷寒：菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松【臨床應用】3、泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等均有效；（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星【臨床應用】4、其他骨骼系統(tǒng)感染包括革蘭陰性桿菌骨髓炎和骨關節(jié)感染皮膚軟組織感染包括革蘭陰性桿菌所致五官科感染和傷口感染【不良反應】1、胃腸反應：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用機制：Quinolones抑制γ-氨基丁酸(GABA)與受體結合。Quinolones抑制茶堿類代謝。

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強【不良反應】3、皮膚反應及光敏反應：28%（司氟、氟羅、洛美最多見；莫西-無，左氧氟-極低）。表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克?！静涣挤磻?、軟骨損害：（1）幼齡動物負重關節(jié)軟骨損害。（2）兒童用藥后出現(xiàn)關節(jié)腫痛。（培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）；5、其他：肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等。第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥；抗菌譜廣，抗菌作用明顯比吡哌酸強，對銅綠假單胞菌有一定抗菌活性。為口服制劑：口服易受食物影響，空腹服血藥濃度明顯升高（2—3倍），以尿、糞藥物濃度較高。主要用于：腸道和泌尿生殖道感染，淋病。因對骨組織有影響，故孕婦、哺乳期婦女、兒童不用。

常用氟喹諾酮類藥物的特點諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)1、高效、廣譜抗菌藥，目前喹諾酮類中體外抗菌活性最強者。對一些氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥菌株也有效。對多數(shù)厭氧菌不敏感。2、主要用于：各系統(tǒng)感染3、不良反應：可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運動員甚用；其他同諾氟沙星。

環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）1、高效、廣譜抗菌藥，與環(huán)丙沙星相似，另外對沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。2、口服吸收快而完全，分布廣，尿中、膽汁中濃度高（膽汁中為血中7倍）。3、主要用于敏感菌引起的感染：（1）呼吸道感染，尿路及腸道感染。（2）皮膚軟組織感染，盆腔感染。（3）結核病，應和其它抗結核藥合用。4、不良反應：同環(huán)丙沙星氧氟沙星（ofloxacin,OFLX）抗菌活性比氧氟沙星強，對厭氧菌、支原體及軍團菌有較強的殺滅作用。口服吸收完全，生物利用度接近100%，應用：敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染。不良反應是第三代喹諾酮類中發(fā)生率最低者，主要是胃腸道反應

左氧氟沙星（levofloxacin)德國Bayer公司研制開發(fā)，德國首先上市，我國2002年上市。1、高效、廣譜；2、對大多數(shù)G+、G-、結核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強；3、不良反應發(fā)生率低，幾乎無光毒性。莫西沙星(moxifloxacin)對幼年動物可引起軟骨的損害，所以兒童、孕婦不宜用，哺乳婦服藥期間停止哺乳。可引起中樞神經(jīng)不良反應，故有癲癇、驚厥史者不宜用。（與阻斷中樞GABA和受體結合有關）。過敏反應：藥疹、紅斑、光敏反應等，特別是接觸日光部位，應避免陽光直射，以免發(fā)生光敏性皮炎。不與抗酸藥合用：降低生物利用度（環(huán)丙沙星、氟秦酸等可降低50—90%）。這是由于抗酸藥的Mg2+、Al3+與喹諾酮類藥物形成絡合物所致?？梢种撇鑹A類、咖啡因、抗凝血藥代謝。

用藥注意第二節(jié)

磺胺類藥物和甲氧芐啶氨苯磺胺分子中有一個苯環(huán)，一個磺酰胺基（N1上）和一個對位氨基（N4上)?？咕饔门c磺酰胺基和對位氨基密切相關，對位上游離氨基是抗菌活性必須的基團構效關系41基本結構：對氨基苯磺酰胺1、對位氨基必須保持游離狀態(tài)，才有抗菌作用。如取代其中一個氫原子，藥效大大減弱，必須在體內(nèi)恢復游離對位氨基后才能發(fā)揮作用。例如：琥珀酰磺胺噻唑（SST），酞磺胺噻唑（PST），必須在體內(nèi)游離，恢復游離氨基后才能發(fā)揮作用。2、磺酰胺基上的氫被取代，抗菌作用增強，根據(jù)這一原理，合成了許多具有抗菌作用的磺胺藥，如SD，磺胺甲基異惡唑。3、磺酰胺基一個氫原子（R1)被雜環(huán)取代可獲得口服易吸收的磺胺藥：SD，磺胺異惡唑等。4、對位氨基上一個氫原子（R2）被取代可得到口服難吸收的磺胺藥，如柳氮磺胺吡啶。1.腸道易吸收的磺胺類（全身應用的磺胺藥）根據(jù)血漿半衰期又分為短效類：血漿半衰期不足2—8小時（磺胺異惡唑，SIZ）中效類：血漿半衰期在10—17小時（磺胺嘧啶，SD）長效類：血漿半衰期在30—48小時以上（磺胺多辛）2.腸道不易吸收的磺胺藥（主要用于腸道感染）

SASP（柳氮磺胺吡啶）3.外用的磺胺藥：SD-Na（磺胺醋酰鈉）SD-Ag（磺胺嘧啶銀）分類

抗菌譜廣，對多數(shù)G+菌及G-菌都有抑制作用。1、G+菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌。2、G-菌：腦膜炎球菌，淋球菌，鼠疫桿菌等3、痢疾桿菌，大腸桿菌，變形桿菌，沙眼衣原體，放線菌，瘧原蟲等也有效。4、SMZ（新諾明）對傷寒桿菌有效。SML（磺胺脒隆）與SD—Ag對銅綠假單胞菌有效。抗菌作用對磺胺敏感的細菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用PABA和二氫蝶啶合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶形成四氫葉酸，參與核酸代謝?；前匪幣cPABA化構相似，可相互競爭二氫葉酸合酶，從而組止敏感菌二氫葉酸的合成，最終影響核酸的合成，達到抑菌的目的。抗菌機制

細菌產(chǎn)生更多PABA，導致磺胺類藥物競爭力降低；細菌二氫葉酸合酶發(fā)生改變，對磺胺類藥物親和力下降。細菌改變?nèi)~酸合成途徑，直接利用外源性葉酸；細菌滅活藥物能力增強，如乙酰轉移酶活力增強；藥物通透力降低。耐藥機制

吸收（1）口服易吸收磺胺藥吸收快而完全。（2）口服不易吸收的磺胺藥在腸道可保持較高的濃度，必須在腸腔內(nèi)水解，使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。分布與代謝SD腦脊液濃度高，流腦多用SD。主要在肝代謝。排泄磺胺藥以游離型和乙酰化型從腎排泄。磺胺藥在尿中溶解度受尿液中pH影響很大，在酸性尿中溶解度降低，易析出結晶，損害腎臟。體內(nèi)過程1、腎損害：在酸性尿中易析出結晶，可出現(xiàn)血尿，結晶尿，管型尿，嚴重者可出現(xiàn)少尿，尿閉甚至尿毒癥。預防：堿化尿液多飲水定期查尿老年人，脫水、腎功能不良及少尿者不用不良反應2.過敏反應(多見，有些比較嚴重）3.血液系統(tǒng)粒細胞缺乏癥，血小板減少性紫癜，再障等4.其它（1）黃疸（新生兒，早產(chǎn)兒）可能與肝功能發(fā)育不全，對血中游離膽紅素處理能力差，而磺胺藥與膽紅素競爭血漿蛋白結合部位，使血中游離膽紅素增加，引起或加重黃疸，故孕婦、新生兒、早產(chǎn)兒不用。（2）頭暈、精神不振、惡心、嘔吐等。一般不嚴重，但高空作業(yè)及駕駛員等慎用。

磺胺嘧啶（SD）1、血漿半衰期為10—13h，屬中效磺胺藥。2、抗菌作用強；血漿蛋白結合率低，腦脊液濃度高（可達血藥濃度40～80%），是治療流腦的首選藥。3、注意對腎臟損害。磺胺甲惡唑（SMZ，新諾明）1、血漿半衰期為10～12h，為中效磺胺藥。2、抗菌作用同SD；腦脊液濃度高，但不及SD。主要用于泌尿系統(tǒng)感染；3、注意對腎臟損害。柳氮磺胺吡啶(SASP）、肽磺胺嘧啶（PST）1、口服不易吸收，在腸道分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，磺胺吡啶抗菌作用弱，而5-氨基水楊酸鹽可分解為磺胺嘧啶發(fā)揮抗菌作用。2、用于潰瘍性結腸炎及直腸炎、腸道術前預防感染。3、不良反應：皮疹，藥熱等?；前粪奏ゃy（SD-Ag）磺胺咪隆（Sulfamylon，SML）1、外用藥，抗菌譜廣，均對銅綠假單胞菌作用強；2、SD可發(fā)揮抗菌及硝酸銀雙重作用，有收斂作用，可促進創(chuàng)傷愈合，主要用于燒傷。3、抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響，能迅速滲入到創(chuàng)面及焦痂中，使用于燒傷及大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染，并能提高植皮成功率?；前反柞ｂc（SD-Na）1.局部應用無刺激性，（因水溶液接近中性，pH為）2.穿透力強，易進入房水和眼組織中，為眼科常用藥。3.常用于：結膜炎，沙眼及其它眼部感染。1.抗菌作用抗菌譜與磺胺藥相似，