2010可定-重慶-他汀強效降脂的循證歷程

動脈粥樣硬化的防治

—他汀調(diào)脂的循證歷程廖玉華聲明本幻燈片中的內(nèi)容僅用作學(xué)術(shù)交流，不作為對臨床診斷治療的使用推薦。本幻燈片可能包含瑞舒伐他汀在中國注冊適應(yīng)癥以外的信息。具體使用時請參照瑞舒伐他汀藥品說明書。瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊。瑞舒伐他汀尚未在中國預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥。瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥。瑞舒伐他汀在中國的簡短處方資料適應(yīng)癥（主要用于）原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）混合型血脂異常癥（IIb型）純合子家族性高膽固醇血癥，作為飲食控制和其他降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對于那些需要更強效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時間和進(jìn)食限制。禁忌對本品任何成分過敏者活動性肝病以及原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限的患者妊娠期間、哺乳期間、以及由可能懷孕而為采取適當(dāng)避孕措施的婦女不良反應(yīng)本品所見的不良反應(yīng)通常時輕度和短暫的。常見的為：便秘、無力、惡心、腹痛和肌痛內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致心血管事件

──動脈粥樣硬化真正的危害內(nèi)皮功能受損是啟動因素LDL-C是重要致病因子炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與致病全過程LDL-C和HDL-C代謝與動脈粥樣硬化形成apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白NEnglJMed2007;356:1304-1316目錄脂質(zhì)革命進(jìn)入“他汀”時代LDL-C目標(biāo)的確定：越低越好?低達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀的析因分析如何才能達(dá)到LDL-C的理想目標(biāo)？4SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001；?95%CI:-27~-54.

?P=0.003.4S:

揭開他汀治療冠心病序幕-25%-35%8%-42%?-30%?-34%*-45-40-35-30-25-20-15-10-50510對象：4,444例(81%男性,19%女性)年齡：35-70歲基線TC：261mg/dL基線LDL-C：188mg/dL為期：5年治療：辛伐他汀20-40mg/dTCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD

死亡全因死亡%-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.*P<0.0005；?

P=0.042；?

P=0.051.對象:6,595男性年齡:45-64歲基線TC:272mg/dL基線LDL-C:192mg/dL為期:5年治療:普伐他汀40mg/d?TCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD

死亡全因死亡WOSCOPS：驗證他汀治療

在冠心病一級預(yù)防中的重要意義?%+SacksFMetal.AmJCardiol.1995;75:621-623.PfefferMAetal.AmJCardiol.1995;76:98C-106C.SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.TCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD

死亡全因死亡*與安慰劑相比.?P=0.003.對象:4,159名男性或女性年齡:21-75歲基線TC:209mg/dL基線LDL-C:139mg/dL為期:5年治療:普伐他汀 40mg/dCARE：將4S研究的發(fā)現(xiàn)延伸至

具有正常膽固醇水平的冠心病患者%%*%*%*%?%%LIPID：擴展了CARE研究的發(fā)現(xiàn)納入了包括不穩(wěn)定型心絞痛在內(nèi)的受試者，以CHD死亡作為主要評定終點LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357.對象:9,014人(83%男性,17%女性)年齡:55-67歲基線TC:218mg/dL

基線LDL-C:150mg/dL

為期:6年治療:普伐他汀40mg/dTCLDL-C非致死性

MI/CHD

死亡CHD死亡全因死亡HDL-C-18%-25%-24%*-24%*-22%*5%*P<0.001%AFCAPS/TexCAPS：預(yù)防LDL-C正常者

首次急性主要冠脈事件的發(fā)生%DTCLDL-CHDL-CMICUARV對象:6,60585%男性,45-73歲

15%女性,55-73歲基線血脂:TC:221mg/dLLDL-C:150mg/dLHDL-C:男性,36mg/dL

女性,40mg/dL治療:洛伐他汀20-40mg/dC=冠脈事件定義為致死性心梗、猝死、和不穩(wěn)定性心絞痛；MI=致死性/肺致死性心梗；UA=不穩(wěn)定型心絞痛;RV=血管再建術(shù).P<0.001P=0.002P=0.02P=0.001DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.他汀治療的五大里程碑研究4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、FCAPS/TexCAPS的突出貢獻(xiàn)：應(yīng)用他汀類降脂藥物追蹤觀察時間長治療后血漿TC、LDL-C、TG降低明顯，HDL-C有所升高，其中LDL-C有大幅度的降低冠心病死亡率和致殘率顯著降低，尤其是總體死亡率顯著降低非心血管死亡率(如自殺、暴力、惡性腫瘤等）并未增加充分肯定了他汀降脂治療的臨床益處明確了他汀類降脂藥物長期應(yīng)用的良好安全性ExpOpin

EmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)6

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80標(biāo)準(zhǔn)劑量與安慰劑比較他汀類藥物降低LDL-C能夠減少心血管事件IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlBaselineLDL-C188mg/dLBaselineLDL-C150mg/dLBaselineLDL-C139mg/dL目錄脂質(zhì)革命進(jìn)入“他汀”時代LDL-C目標(biāo)的確定：越低越好?低達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀的析因分析如何才能達(dá)到LDL-C的理想目標(biāo)？重大冠狀動脈事件504030201000.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)-10重大血管事件LDL-C降幅mmol/L(mg/dL)5040302010-1000.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)LDL-C降幅mmol/L(mg/dL)事件發(fā)生率的降幅(%SE)Lancet2005;366:1267–78.1年后CV事件的減少比例

與LDL-C平均降幅相關(guān)事件發(fā)生率的降幅(%SE)031821242730691215隨訪月數(shù)普伐他汀40mg

LDL-C中位下降幅度為10%LDL-C達(dá)到95mg/dL

事件發(fā)生率26.3%阿托伐他汀80mgLDL-C中位下降幅度為42%LDL-C達(dá)到62mg/dL

事件發(fā)生率22.4%16%RR(p=0.005)302520151050全因死亡或重大CV事件(%)他汀治療可降低死亡率和重大CV事件的發(fā)生率(PROVE-IT)NEnglJMed2004;350(15):1495-504JAmColl

Cardiol.2005;46:1411-6達(dá)到的

LDL水平

(mg/dL)＞80-100 對照＞60-80

0.80(0.59,1.07)＞40-600.67(0.50,0.92)?≤40

0.61(0.40,0.91)?風(fēng)險比?越低越好

越高越好012*總死亡率、AMI、冠狀動脈血管重建、不穩(wěn)定心絞痛和卒中。?根據(jù)多項基線特征（包括LDL-C水平）校正。?

明顯低于對照組LDL-C水平越低越好

(PROVE-IT亞研究)在5個主要的急性冠脈綜合征的試驗中，只有MIRACL和PROVEIT（hsCRP下降更多）在ACS患者中顯示出明顯受益研究受試藥物ACS后開始治療時間樣本量隨訪期CRP減少(%)主要終點RR減少(%)顯著性水平FLORIDA氟伐他汀80mgvs.安慰劑8天5401年9.817NSPACT普伐他汀20/40mgvs.安慰劑24小時340830天5.66.40.48(NS)A–Z辛伐他汀40/80mgvs.安慰劑/辛伐他汀20毫克5天至4月44972年16.7110.14(NS)MIRACL阿托伐他汀80mgvs.安慰劑24-96小時308616周34160.048PROVEIT阿托伐他汀80mgvs.普伐他汀40mg10天41622年4月423819160.030.005VasiliosG.Athyros.Atherosclerosis,2008,200:1–12JAMA.2005;294:2437-2445NEnglJMed2005;352:1425-35.文獻(xiàn)0.07-11%冠脈死亡，非致命心梗，心肺復(fù)蘇8888Ato80v.s.Sim20IDEAL(穩(wěn)定性CHD)阿托伐他汀/辛伐他汀-22%相對風(fēng)險下降<0.001P值CHD死亡，非致命心梗，心肺復(fù)蘇，致命或非致命中風(fēng)10001Ato80v.s.Ato10TNT(穩(wěn)定性CHD)主要終點樣本大小研究他汀穩(wěn)定性冠心病他汀研究終點證據(jù)

(強化治療與常規(guī)治療比較)ExpOpin

EmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)6

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80大劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較他汀類藥物降低LDL-C能夠減少心血管事件IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlBaselineLDL-C121mg/dL

IDEALBaselineLDL-C98mg/dLTNTBaselineLDL-C108mg/dL

P-IT目標(biāo)100mg/dLLDL-C水平(mg/dL)*危險度很高的患者以及

高

TG、非HDL-C＜100

mg/dL的患者的治療選擇;**治療選擇:70

mg/dL=1.8

mmol/L;100

mg/dL=2.6

mmol/L;130mg/dL=3.4mmol/L;160mg/dL=4.1mmol/L或最佳水平70mg/dL*10070130160190高危險度CHD或CHD等危癥(10年危險度＞20%)中高危險度≥2種危險因素(10年危險度10-20%)中危險度低危險度≥2種危險因素(10年危險度＜10%)＜2種危險因素目標(biāo)130mg/dL或最佳水平100mg/dL**目標(biāo)130mg/dL目標(biāo)160mg/dLCirculation2004;110:227-39NCEPATPIII

推薦的

LDL-C新目標(biāo)(2004更新版)他汀時代：常規(guī)降脂強化降脂他汀強化治療試驗中的嚴(yán)重不良事件PROVE-IT(n=4,162)AtoZ(n=4,497)TNT(n=10,001)IDEAL(n=8888)AST,ALT>3xULNHighervsLower3.3%vs1.1%,p<0.0010.9%vs0.4%,p=0.051.2%vs0.2%,p<0.0010.97%vs0.11%,p<0.001CK>10xULNHighervsLower0.1%vs0.15%,p=NS0.4%vs0.04%,p=0.020%vs0%,p=NS0.14%vs0.25%,p=NSRhabdomyolysisHighervsLower0%vs0%,p=NS0.1%vs0%0.44%vs0.06%,p=NS0.05%vs0.075%,p=NSCarlosEscobar,etal.VascilarHealthandRiskManagement,2008,4(3):525-533.降低冠心病事件他汀調(diào)脂觀念的進(jìn)步改善生活方式標(biāo)準(zhǔn)治療強化治療LDL-C<100

mg/dLLDL-C<70

mg/dLLDL-C與HDL-C治療策略研究2009AHA

ARBITER6HALTS試驗的意義依折麥布組LDL-C下降19.2%,降到66mg/dl（1.7mmol/L,P<0.001)，HDL-C下降5%，CIMT沒有顯著變化煙酸組LDL-C下降12%，HDL-C升高18.4%，（升到50mg/dl，P<0.001），CIMT顯著降低ARBITER6驗證了LDL-C與HDL-C的作用：單純降低LDL-C不能使斑塊消退適度降低LDL-C和升高HDL-C使斑塊消退廖玉華諸駿仁.適度調(diào)脂穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊.臨床心血管病雜志2010，26（1）：1-3治療后血脂水平的變化

*P<0.001vs

普伐他汀-50-40-30-20-10010阿托伐他汀80mg自基線變化的百分比(%)TC-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgLDL-CHDL-CAmJCardiaol2005REVERSAL治療后斑塊總體積(TAV)的變化阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02與基線相比p=0.98與基線比p=0.001斑塊體積變化(TAV)，%進(jìn)展逆轉(zhuǎn)AmJCardiaol2005REVERSALNissenS.etal.JAMA2004;291:1071NissenSEetal.JAMA2006(inpress)REVERSAL研究結(jié)果：

阿托伐他汀阻斷了動脈粥樣硬化進(jìn)展病變進(jìn)展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)粥樣病變體積百分比(PAV)的變化（％）病變減退生化指標(biāo)變化P<0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%16.0%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6.6%hsC-reactiveProtein-18.0%-44.9%P<0.001P<0.001PERISCOPEStevenE.Nissen.JAMA.2008;299(13):1561-1573粥樣斑塊體積百分比的變化(%)P<0.001P=0.44P=0.002一級療效參數(shù)PERISCOPE格列美脲比格列酮StevenE.Nissen.JAMA.2008;299(13):1561-1573LDL-C>100mg/dL時膽固醇酯能夠流入斑塊粥樣病變體積百分比(PAV)的變化（％）病變進(jìn)展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病變減退

PERISCOPE=吡格列酮LDL-C保持在100mg/dL以下，膽固醇不易流入斑塊JAMA.2008;299(13):1561-73Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatio,Apo-A1LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p<0.001-53%*+14.7%*-34%*-59%*ASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

+9%*終點分析：

動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)變化*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)自基線變化的百分比

(%)-0.79%*LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%ASTEROIDNissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

IVUS:動脈粥樣硬化的消退1NissenSetal.NEnglJMed2006;354:1253–1263;

2TardifJetal.Circulation2004;110:3372–3377.3NissenSetal.JAMA

2006;295(13):1556–1565;

4NissenSetal.JAMA2004;292:2217–2225.5NissenSetal.JAMA2004;291:1071–1080;

6NissenSetal.NEnglJMed2007;356:1304–16?ASTEROIDandREVERSALinvestigatedactivestatintreatment;ILLUSTRATE,A-PLUS,ACTIVATEANDCAMELOTinvestigatednon-statintherapiesbutincludedplaceboarmswhoreceivedbackgroundstatintherapy(90%,62%,80%and84%respectively).*ValuesforPAVrepresenttheprespecifiedmeasuresinthecitedstudies:meanvalues,medians,orleast-squaremeans.CAMELOT4

placebo-1.25-0.75-0.250.250.751.251.7560708090100110ILLUSTRATE6

Atorvastatin+torcetrapibASTEROID3

rosuvastatinA-Plus2

placeboACTIVATE1

placeboREVERSAL5

pravastatinREVERSAL5

atorvastatinILLUSTRATE6

Atorvastatin

動脈粥樣斑塊體積改變的百分比(PAV)*(%)MeanLDL-C(mg/dL)進(jìn)展逆轉(zhuǎn)REVERSAL與ASTEROID血脂比較-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基線變化的百分比(%)-53%14.7%2.9%**REVERSAL–阿托伐他汀80mgASTEROID–瑞舒伐他汀40mgREVERSAL研究阿托伐他汀組阻止斑塊的進(jìn)展（與基線相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異）ASTEROID研究瑞舒伐他汀組逆轉(zhuǎn)了斑塊的進(jìn)展（與基線相比斑塊體積顯著縮小）-46.3%強降LDL-C和弱升HDL-C穩(wěn)定斑塊無進(jìn)展apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶，CETP=膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白REVERSAL+2.9%-46.3%NEnglJMed2007;356:1304-1316強降LDL-C和適度升高HDL-C逆轉(zhuǎn)斑塊LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=膽固醇脂;FC=游離膽固醇;PL=胰脂酶ASTEROID-53%+15%+9%NEnglJMed2007;356:1304-1316COSMOS研究：亞洲人群中

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

CircJ2009;73:2110-

7瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。COSMOS研究214例日本穩(wěn)定性冠心病患者接受瑞蘇伐他汀平均劑量16.9mg/d治療72周，126例完成IVUS評價LDL-C平均降低38.6%，P<0.0001HDL-C顯著升高19.8%，P<0.0001ApoA1顯著升高17.0%，P<0.0001斑塊總體積（TAV）中位數(shù)比基線降低5.1%，P<0.0001結(jié)論：瑞蘇伐他汀顯著消退穩(wěn)定性冠心病患者冠脈斑塊體積，可以用于冠心病二級預(yù)防JapaneseCirculationJournalreleasedonlineOctober5,2009.血脂管理和斑塊逆轉(zhuǎn)

常規(guī)降脂—強化降脂—適度調(diào)脂改善生活方式標(biāo)準(zhǔn)治療強化治療LDL-C<100

mg/dLLDL-C<70

mg/dL適度調(diào)脂適度調(diào)脂逆轉(zhuǎn)斑塊減少膽固醇流入斑塊：

LDL-C>-44%(80-95mg/dl)增加膽固醇流出斑塊：

ApoA1>+9%(>150mg/dl)HDL-C>+15%(45-60mg/dl)廖玉華諸駿仁.適度調(diào)脂穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊.臨床心血管病雜志2010，26（1）：1-3目錄脂質(zhì)革命進(jìn)入“他汀”時代LDL-C目標(biāo)的確定：越低越好?低達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀及原因分析如何才能達(dá)到LDL-C的理想目標(biāo)？CHD所有患者高危達(dá)標(biāo)患者

(%)目前治療未完全達(dá)標(biāo)(NCEPATPIII)PearsonTAetal.ArchInternMed2000;160;459-67.低危藥物治療包括：他汀類藥物

(氟伐他汀、洛伐他汀

、普伐他汀、辛伐他汀)、吉非羅齊、膽汁酸螯合劑、煙酸、車前子纖維和藥物聯(lián)用治療。1,3524,1371,924861即使遞增劑量，很多患者

仍未能達(dá)到LDL-C目標(biāo)：ACCESSBallantyneCMetal.AmJCardiol2001;88:265-9第54周,n=2543名CHD患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者(%)020406080阿托伐他汀10–80mg辛伐他汀10–40mg洛伐他汀20–80mg氟伐他汀20–80mg普伐他汀10–40mg72%52%44%30%25%n=1286n322n=303n=332n=300在中國，臨床血脂低達(dá)標(biāo)率令人擔(dān)憂所有患者(n=2094)極高危(n=1325)高危(n=361)中高危(n=153)中危(n=118)低危(n=137)LDL-C達(dá)標(biāo)率(%)第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組.中華心血管病雜志2007;35(5):420-72005年第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究，在21家省部級醫(yī)院和6家地市級醫(yī)院中進(jìn)行的一項回顧性調(diào)查研究。033.8%22.3%30.5%61.4%78.0%85.4%20406080100LDL-C<4.14mmol/L(160mg/dl)LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl)LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl)LDL-C<2.59mmol/L(100mg/dl)LDL-C<1.81mmol/L(70mg/dl)2/3患者不達(dá)標(biāo)不達(dá)標(biāo)的原因分析(1)

──現(xiàn)用的他汀降脂力度有限

CURVES研究證實：起始劑量的他汀可使LDL-C降低20%-36%，此后即使劑量加倍，但收效甚微

AmJCardiol1998;81:582–5873步遞增法難以逾越的他汀“6原則”他汀的起始劑量1st2nd3rd劑量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysHetal.ExpertOpin

Pharmacother2003;4:779-90.他汀類藥物劑量加倍1次LDL-C的降幅僅增加5%-6%不達(dá)標(biāo)的原因分析(2)

──隨劑量的增加，對肝臟的影響增大氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)ALT>正常上限３倍

(%)BrewerHB.AmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29KALT>正常上限

3倍

:LDL-C降低的百分比幅度不達(dá)標(biāo)的原因分析(2)

──隨劑量的增加，對肌肉的影響增大氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)BrewerHB.AmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29K0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)CK>正常上限10倍

的百分比(%)目錄脂質(zhì)革命進(jìn)入“他汀”時代LDL-C目標(biāo)的確定：越低越好?低達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀及原因分析如何才能達(dá)到LDL-C的理想目標(biāo)？增加他汀類藥物的劑量。以不良反應(yīng)為代價，使用最大劑量的他汀類藥物？經(jīng)濟有效嗎？聯(lián)合治療選擇一種安全的“強效他汀”，現(xiàn)實中存在這樣的藥物嗎？如何才能達(dá)到ATP-IIILDL-C目標(biāo)？LDL-C自基線的改變

(%)0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?40mg?10mg20mg80

mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀10mg↓46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p<0.001與阿托伐他汀10mg;辛伐他汀10,20,40mg;普伐他汀10,20,40mg相比?p<0.002與阿托伐他汀20,40mg;辛伐他汀20,40,80mg;普伐他汀20,40mg相比?p<0.001與阿托伐他汀40mg;辛伐他汀40,80mg;普伐他汀40mg相比瑞舒伐他汀40mg尚未在中國申請注冊AmJCardiol2003;92:152-60STELLAR：瑞舒伐他汀10mg

強效降低LDL-C達(dá)46%STELLAR：瑞舒伐他汀10mg

使82%患者LDL-C達(dá)標(biāo)AmJCardiol2003;92:152-60#LDL-C目標(biāo)＜100mg/dl(高?；颊?；＜130(中?；颊?&＜160低?；颊?(NCEPATPIII標(biāo)準(zhǔn))*P<0.002與辛伐他汀10mg和20mg;普伐他汀10mg,20mg和40mg相比

?P=0.007

瑞舒伐他仃10mg與阿托伐他汀10mg相比020406080100n=47310mgn=47320mgn=63310mgn=63320mgn=63340mgn=63380mgn=63310mgn=63320mgn=63340mgn=63380mgn=48520mgn=48540mgn=48510mg82%89%69%75%85%82%51%63%66%82%31%44%55%*?LDL-C達(dá)標(biāo)#的患者(%)瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀82%患者達(dá)標(biāo)n=47340mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊89%*p<0.002與普伐他汀10mg相比?p<0.002與阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比?p<0.002與阿托伐他汀40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀40mg相比ITT人群中的觀測數(shù)據(jù)JonesPHetal.AmJCardiol2003;92:152–1601020403.24.45.6102040801020400246810125.74.84.42.1*7.7?9.5?9.6102040805.36.05.26.8劑量

(mg)相對于基線值HDL-C的改變(%)瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀STELLAR：瑞舒伐他汀升高HDL-C達(dá)

8%-10%1.AmJCardiol2003;92:152-60;2.CurrMedRes20052005;21:1865-74;3.JournalofInternalMedicine2005;257:531-9;4.AtherosclerosisSupplements2005;6(1)104AbsW16-P-014;5.AmHeartJ2004;147:705-12.p<0.001瑞舒伐他汀10mg阿托伐他汀20mg-50-40-30-20-1006周RADAR2n=230n=231CORALL3n=131n=132MERCURYI5-47%-44%8周n=539n=925PULSAR4n=481LDL-C自基線的變化(%)瑞舒伐他汀10mg強效降低LDL-C-44%-38%-46%-41%-45%-43%n=493p<0.05p<0.05p<0.05瑞舒伐他汀10mg降低LDL-C優(yōu)于阿托伐他汀20mgDISCOVERYAsia研究

亞洲人群中可定?10mg降低LDL-C更佳DISCOVERYAsia研究：首個在亞洲人群中進(jìn)行的隨機、多中心、開放性的大規(guī)模他汀類研究。來自亞洲的1480名Ⅱa和Ⅱb型高膽固醇血癥的患者于導(dǎo)入期后隨機接受瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀10mg治療。其中783名患者是從未接受他汀治療的患者可定?10mg阿托伐他汀10mg-50-40-30-20-100LDL-C自基線的變化(%)P<0.0001-47.5%-40.2%n=516n=267CurrMedResOpin2007;23:3055-68LDL-C降幅高達(dá)47.5%中國注冊研究

可定?10mg更多高?；颊哌_(dá)標(biāo)56.5%91.9%74.6%35%76.3%87.8%0204060801000-1危險因素2+危險因素CHD或CHD等危癥中華心血管病雜志2007;35(3):207-211瑞舒伐他汀10mg阿托伐他汀

10mgLDL-C達(dá)標(biāo)的患者(%)心血管預(yù)后相關(guān)研究顯示：

LDL-C的降幅與心血管相對風(fēng)險的減少有關(guān)FabbriG,MaggioniAP.AdvTher.2009;26(5):469-87HPS注：可定?尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥ASCOTCARDS4-DASPENSPARCL4SWOSCOPSCARELIPIDPROSPERALERTLIPSAF/TEXJUPITERLDL-C降低(%)相對危險度降低(%)0102030405060-50-40-30-20-100-60瑞舒伐他汀強效降脂

對肝臟的影響不隨劑量增加而升高氟伐他汀(20,40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)*連續(xù)檢測2次升高>正常上限的3倍BrewerHB