神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的診治進(jìn)展

關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的診治進(jìn)展第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日前言結(jié)核是一全球問題復(fù)燃幾種危險(xiǎn)因素：HIV，城市人口，異常團(tuán)體（監(jiān)獄、集中營(yíng)、難民營(yíng)），營(yíng)養(yǎng)不良，耐藥菌，移民。結(jié)核發(fā)病率：9/10萬/年～110-165/10萬/年約10%的結(jié)核病人CNS受累。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日CNS結(jié)核的分類顱內(nèi)結(jié)核性腦膜炎(TBM)有粟粒性結(jié)核的TBM結(jié)核性腦病占位性病變:結(jié)核瘤(單/多個(gè))；伴有粟粒性結(jié)核的多個(gè)小結(jié)核瘤；結(jié)核性膿腫脊髓Pott’s脊柱和Pott’s截癱結(jié)核性脊髓蛛網(wǎng)膜炎(脊髓神經(jīng)根病)非骨性脊髓結(jié)核瘤脊髓膜炎第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日CNS結(jié)核的發(fā)病機(jī)制絕大部分是由結(jié)核分枝桿菌引起極少部分由其他分枝桿菌引起CNS結(jié)核的發(fā)展分兩個(gè)階段：

小結(jié)核結(jié)節(jié)損害：原發(fā)性結(jié)核感染的菌血癥期或之后不久。分布在腦膜、脊膜，軟膜，室管膜。可多年處于休眠狀態(tài)。

小結(jié)核結(jié)節(jié)破裂/長(zhǎng)大:導(dǎo)致各種類型的CNS結(jié)核結(jié)核結(jié)節(jié)破裂/長(zhǎng)大的機(jī)制可能與免疫有關(guān)。損害類型和程度與細(xì)菌的數(shù)量、毒力、宿主的免疫應(yīng)答有關(guān)

第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)

病理外側(cè)裂、基底池、腦干、小腦有厚的凝膠狀滲出物。基底池、第四腦室的流出口或中腦導(dǎo)水管阻塞引起腦積水。兒童易發(fā)生腦積水，并且預(yù)后差。滲出物下的腦組織水腫、血管周圍浸潤(rùn)、小神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)。此過程稱邊緣帶反應(yīng)。Willis環(huán)處的滲出物引起血管樣綜合征。血管壁炎性改變，血栓形成引起管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致腦梗塞。腦底部血管包括ICA、MCA近端，基底節(jié)穿通支受累最嚴(yán)重。外側(cè)裂、基底節(jié)區(qū)腦梗塞最常見。大部分腦梗塞是在豆紋動(dòng)脈和丘腦穿通動(dòng)脈分布區(qū)。出血性梗塞多見。第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)

臨床特征前驅(qū)癥狀：大部分病人在腦受激惹前２-８周有乏力、厭食、疲倦、發(fā)熱、肌痛、頭痛。嬰兒包括易激惹、不食、嗜睡、腹痛。約80%有持續(xù)低熱。頭痛進(jìn)行性加劇，腦膜刺激征陽性。顱內(nèi)壓增高綜合征：頭劇痛伴惡心、嘔吐、不同程度的意識(shí)障礙。視乳頭水腫。約50%的兒童、10%成人有結(jié)核病史。第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)臨床特征顱神經(jīng)麻痹：20-30%，可能是主要表現(xiàn)。外展神經(jīng)最易受累。面神經(jīng)、視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)可受累。視交叉蛛網(wǎng)膜炎、第三腦室壓迫視交叉、視神經(jīng)肉芽腫、乙胺丁醇毒性可能是視力受損的原因。眼底檢查可見視乳頭水腫、脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)。TBM伴粟粒性結(jié)核者脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)非常常見。是特征性表現(xiàn)。不伴粟粒性結(jié)核者的TBM約10%有此征。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)臨床特征偏癱--可發(fā)生在疾病的早期或以后階段。四肢癱--少見，雙側(cè)腦梗塞或嚴(yán)重腦水腫引起，疾病的晚期出現(xiàn)。異常運(yùn)動(dòng)—可是主要表現(xiàn)。舞蹈樣動(dòng)作、偏側(cè)投擲運(yùn)動(dòng)、手足徐動(dòng)癥、震顫、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)。癲癇—可在早期或治療后。隨疾病進(jìn)展，漸出現(xiàn)嗜睡、昏睡、昏迷，最后去腦或去大腦強(qiáng)直，痙攣，死亡。第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)實(shí)驗(yàn)室檢查CSF檢查：下列各項(xiàng)為TBM典型改變，但有1/3TBM患者表現(xiàn)不典型。顱內(nèi)壓：半數(shù)以上有顱內(nèi)壓升高。CSF常規(guī)：多呈無色、清亮，少數(shù)呈黃色，微混或呈毛玻璃狀，靜置24h其上可形成薄膜。細(xì)胞數(shù)--多中度升高，早期可含粒細(xì)胞，晚期則以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞為主,而細(xì)胞學(xué)檢測(cè)常呈混合型反應(yīng)。淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)：轉(zhuǎn)化率明顯增高。熒光素鈉試驗(yàn)：呈中強(qiáng)陽性，其特異性90%。血清/腦脊液溴比測(cè)定：常降低。色氨酸試驗(yàn)：陽性率達(dá)90%。第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)實(shí)驗(yàn)室檢查CSF檢查：CSF生化：蛋白含量--多升高，個(gè)別可達(dá)1000mg/dl以上。糖--多降低(<40mg/dl)或低于同期血糖50%，如不治療則呈進(jìn)行性下降。氯化物--多下降(<700mg/dl)但無特異性。

乳酸--多升高(>25mg/dl)。結(jié)核桿菌硬脂酸(TBSA）--為結(jié)核桿菌之特異性組分，其敏感性74.6%、特異性95%。腺苷脫氨酶(ADA)--多增高，敏感性>95%，特異性85%-99%,對(duì)早期診斷有意義;

溶血酶(LZM)活性--多升高,特異性達(dá)95%ADA和LZM均呈陽性者可提高診斷率;

乳酸脫氫酶(LDH)--升高，非特異性，但其升高比值大小依次為化膿性腦膜炎>TBM>病毒性腦膜炎,有鑒別意義。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)實(shí)驗(yàn)室檢查CSF結(jié)核桿菌病原體檢查:陽性者為TBM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。涂片：以CSF沉淀物或其表面薄膜涂片，經(jīng)抗酸或熒光染色后鏡檢，其陽性率為10%-15%，兒童檢出率較高，可達(dá)47%。增加CSF涂片檢查陽性率的方法：

10mlCSF離心沉淀物涂片；至少檢查沉淀物30分鐘；多次檢查。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)實(shí)驗(yàn)室檢查CSF結(jié)核桿菌病原體檢查:培養(yǎng)：為時(shí)較長(zhǎng)，且陽性率不高(約10%-40%)，多次送檢可提高陽性率，但仍有20%為陰性。最近用快速培養(yǎng)法如BACTEC2460、分枝桿菌生長(zhǎng)指示法(MGIT)、ESP儀檢測(cè)系統(tǒng)、硝酸鹽還原比色法等，3-10d可檢出結(jié)果，且操作簡(jiǎn)便，但試劑昂貴。

動(dòng)物接種：以豚鼠接種為多,反復(fù)多次接種其陽性率可達(dá)60%-70%，但為時(shí)較長(zhǎng)，多用作回顧性診斷。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)實(shí)驗(yàn)室檢查CSF免疫學(xué)檢查：①結(jié)核桿菌抗原測(cè)定(TBAg)：ELISA、生物素-抗生物素蛋白放射免疫法、PCR。②抗結(jié)核桿菌抗體測(cè)定(TBAb)：蛋白質(zhì)印跡法;ELISA;斑點(diǎn)酶免疫滲濾法③免疫球蛋白(Ig)測(cè)定：TBM患者CSF以IgG、IgA增高為主,IgM亦有增高,這有助于TBM之診斷但非確切依據(jù)。④細(xì)胞免疫檢測(cè)：淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定:CSFT細(xì)胞增高,T細(xì)胞亞群中,T3細(xì)胞及T4細(xì)胞在CSF中高于外周血,T4/T3細(xì)胞比值增大;特異性淋巴細(xì)胞:CD4+T、CD8+T、γδT細(xì)胞均有明顯增殖。⑤細(xì)胞因子檢測(cè)：TNF2α、STNFR5、STN2FR55、IFN2γ、IL210等多升高;IL212多降低。第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)腦外結(jié)核原發(fā)灶的證據(jù)

結(jié)核菌素試驗(yàn)(OT、PPD法)陽性者則證明有結(jié)核感染。QFT(quantiFERONTBTest)陽性者可檢測(cè)出有隱性結(jié)核感染。通過詳細(xì)詢問病史、相應(yīng)體檢及必要的輔助檢查(X線胸片、骨片、影像學(xué)檢查)及組織學(xué)活檢以發(fā)現(xiàn)腦外結(jié)核病灶。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)影像學(xué)證據(jù)

胸部X線片:可發(fā)現(xiàn)新近或陳舊肺結(jié)核病灶。肺外結(jié)核證據(jù):骨、關(guān)節(jié)、脊柱、淋巴結(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)及腹腔結(jié)核證據(jù)。腦內(nèi)結(jié)核證據(jù)(陽性率80%,小兒達(dá)90%-95%):CT/MRI直接征象有粟粒狀結(jié)核結(jié)節(jié)、滲出物、結(jié)核球、腦膜強(qiáng)化病灶及血管鈣化,間接征象有腦水腫、腦積水、血管炎(MRA、CTA)、腦梗死、腦出血。第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)影像學(xué)證據(jù)第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)診斷臨床發(fā)熱、頭痛（>14天）；嘔吐；意識(shí)障礙/局灶神經(jīng)功能缺損CSF有核細(xì)胞增多（>20個(gè),60%以上是淋巴細(xì)胞)；蛋白增高；糖降低(低于血糖的60%)；墨汁染色或惡性細(xì)胞陰性。影象學(xué)腦積水；腦梗塞(基底節(jié)區(qū))；腦回增強(qiáng)；結(jié)核瘤形成其他部位有結(jié)核第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦膜炎(TBM)鑒別診斷新型隱球菌性腦膜炎病毒性腦膜炎腦囊蟲病腦腫瘤第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性腦病可是有肺結(jié)核嬰兒、兒童的特有表現(xiàn)。表現(xiàn)為彌漫性腦損害：驚厥、木僵、昏迷。沒有腦膜刺激征和局灶性神經(jīng)功能缺失征。CSF大部分正常，或部分僅蛋白、細(xì)胞輕度增高。病理可見白質(zhì)彌漫水腫，灰質(zhì)神經(jīng)元死亡酷似出血性白質(zhì)腦病或感染后脫髓鞘腦脊髓炎。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日顱內(nèi)結(jié)核瘤是堅(jiān)實(shí)、無血管、球行肉芽腫塊，直徑2-8cm任何年齡均可發(fā)生，發(fā)展中國(guó)家兒童、青年多見，發(fā)達(dá)國(guó)家老年多見。受壓腦組織水腫、膠質(zhì)增生。癥狀與病變部位有關(guān)。低熱、頭痛、嘔吐、癲癇、局灶神經(jīng)功能缺失、視乳頭水腫是幕上結(jié)核瘤的特征。幕下結(jié)核瘤兒童多見，可有腦干、小腦損害表現(xiàn)及多顱神經(jīng)麻痹。第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日顱內(nèi)結(jié)核瘤CT表現(xiàn)

結(jié)核瘤的特征為低密度或高密度的圓形或分葉狀團(tuán)塊。有同質(zhì)性或環(huán)形強(qiáng)化，壁不規(guī)則，周圍有中到重度水腫，單個(gè)或多個(gè)，常在額、頂葉的旁矢狀面多見。靶征是結(jié)核瘤特征性CT表現(xiàn)（環(huán)形強(qiáng)化的中心鈣化）。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日顱內(nèi)結(jié)核瘤MRI表現(xiàn)非干酪樣：T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，增強(qiáng)后為同質(zhì)性增強(qiáng)。中心為固態(tài)的干酪樣：T1、2低信號(hào)或等信號(hào)，增強(qiáng)后為環(huán)行強(qiáng)化，伴不同程度的水腫。中心為液態(tài)的干酪樣：中心T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，周圍是環(huán)狀低信號(hào)。增強(qiáng)后為環(huán)行強(qiáng)化。第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日顱內(nèi)結(jié)核性膿腫發(fā)展中國(guó)家占CNS結(jié)核的4%-7.5%.常是單個(gè)并且大的病灶,進(jìn)展比結(jié)核瘤快.CT或MRI顯示是有液態(tài)中心的肉芽腫,體積較大,有多房,且水腫非常明顯.臨床表現(xiàn):部分性癲癇、局灶性神經(jīng)功能缺損、顱內(nèi)高壓。第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日顱內(nèi)結(jié)核性膿腫第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日CNS結(jié)核截癱的原因Pott’s截癱結(jié)核瘤：硬膜外,硬膜內(nèi),髓外,髓內(nèi)橫貫性脊髓炎結(jié)核性脊髓膜炎脊髓結(jié)核膿腫結(jié)核性蛛網(wǎng)膜炎瘺管形成第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日Pott’s脊柱和Pott’s截癱Pott’s脊柱：椎體感染結(jié)核，椎體塌陷呈楔形變。Pott’s截癱：椎體塌陷或脊柱旁膿腫壓迫脊髓。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日非骨性脊髓結(jié)核瘤硬膜外結(jié)核瘤占64%髓外硬膜下結(jié)核瘤占8%髓內(nèi)及少見。臨床上不能與腫瘤鑒別第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性脊髓膜炎

急性者：發(fā)熱、頭痛、放射性根痛，伴脊髓病。慢性者：局限在幾個(gè)節(jié)段，似脊髓壓迫癥，可誤診為腫瘤。可伴有瘺管形成。第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日結(jié)核性脊髓蛛網(wǎng)膜炎炎性滲出物包繞脊髓和神經(jīng)根。伴隨動(dòng)脈周圍炎和小血管閉塞。由于壓迫和缺血，脊髓和神經(jīng)受損。病變可是局灶、多灶或彌漫性。脊髓造影：造影劑緩慢流動(dòng)，有多個(gè)不規(guī)則充盈缺損，囊腫形成，有時(shí)椎管阻塞。CSF是慢性腦膜炎表現(xiàn)，糖常正常。第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療------及時(shí)選擇優(yōu)良方案全身支持治療對(duì)癥治療抗結(jié)核藥物治療激素應(yīng)用治療鞘內(nèi)注藥治療腦脊液沖洗置換治療第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療全身支持治療生活、營(yíng)養(yǎng)、生命及情感、心理等方面。對(duì)癥治療腦水腫、高顱壓---脫水、降顱壓;頭痛、癲癇---止痛、抗癲癇;腦積水---行顱內(nèi)外引流或分流術(shù);腦神經(jīng)、腦實(shí)質(zhì)病損---神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物及腦循環(huán)代謝改善劑;腦血管病變---抗血栓、止血及腦循環(huán)代謝改善劑治療。肝功異常--保肝治療第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療抗結(jié)核藥物治療治療原則：早期適量聯(lián)用規(guī)律全程選用具高強(qiáng)殺菌作用，能良好透過BBB，在CSF能達(dá)有效高濃度的藥物。第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療抗結(jié)核藥物治療我國(guó)規(guī)定的基本抗結(jié)核藥:異煙肼(H)(片劑、注射劑)

鏈霉素(S)(注射劑)利福平(R)(膠囊劑、注射劑)利福噴丁(L)(膠囊劑)乙胺丁醇(E)(片劑)

對(duì)氨基水楊酸鈉(P)(注射劑)吡噻酰胺(Z)(片劑)

異煙胺(TH)(片劑)異煙肼利福平復(fù)合片劑異煙肼對(duì)氨基水楊酸鈉復(fù)合片劑異煙肼利福平吡嗪酰胺復(fù)合劑(WHO推薦)如有耐藥性尚可選用下列藥物:阿米卡星(AMK)(注射劑)氧氟沙星(OFLX)(注射劑、片劑左氧氟沙星(LVFX)(注射劑、片劑)卷曲霉素(CPM)(注射劑)環(huán)絲氨酸(CS)(片劑)利福布汀(RFB)異煙肼對(duì)氨基水楊酸鹽(片劑)。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療常用抗結(jié)核藥物及用法異煙肼(H):殺菌,易透過BBB。中國(guó)人有80%屬INH快代謝型,其藥物濃度僅為慢代謝型的20%～50%,因此,劑量為900mg/d。兒童排泄異煙肼較成人快很多,故需要較成人更高的劑量以維持相當(dāng)?shù)难帩舛?。目前兒童的推薦劑量為10mg/kg,對(duì)大多數(shù)病例是安全的。其主要不良反應(yīng)為肝臟損害及周圍神經(jīng)病變。第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療常用藥物及用法利福平(R):殺菌,但不能或不易透過BBB,只有部分通過炎性BBB,CSF中是血中濃度的10%～20%,但已超過最低抑菌濃度。成人450～600mg/d,兒童10～20mg·kg-1·d-1,空腹頓服。其主要不良反應(yīng)為肝、腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、流行性感冒(流感)樣綜合征及白細(xì)胞、血小板減少第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療常用藥物及用法吡嗪酰胺(Z)

能自由通過BBB。對(duì)處于酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌來說，Z是目前最佳殺菌藥物。因耐Z的結(jié)核菌為數(shù)不多，應(yīng)全程應(yīng)用Z，可明顯提高療效。成人1.5g/d，兒童10～20mg·kg-1·d-1。主要不良反應(yīng)為肝臟損害及尿酸增高致關(guān)節(jié)痛。第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療常用藥物及用法鏈霉素(S)

對(duì)堿性環(huán)境下細(xì)胞外結(jié)核菌有殺滅作用，不易透過BBB，腦膜炎時(shí)CSF是血中濃度的20%。成人0.75～1.0g/d，兒童15mg·kg-1·d-1,1次肌肉注射。主要不良反應(yīng)為聽神經(jīng)及腎臟損害。第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療常用藥物及用法乙胺丁醇(E)

抑菌藥。結(jié)腦時(shí)CSF中濃度是血液濃度的10%～50%

主要不良反應(yīng):球后視神經(jīng)的損害。第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療常用藥物及用法氨苯硫脲(T)

在一些發(fā)展中國(guó)家屬一線藥,其優(yōu)點(diǎn)是價(jià)廉,口服。可阻礙結(jié)核菌的核酸合成,還可能與銅生成一種活性復(fù)合物起抑菌作用。一般多用于對(duì)H、S耐藥的患者,劑量成人為100～150mg/d,分2～3次口服,兒童50mg/d。常見的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、神經(jīng)炎和肝腎損害等。第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療注意事項(xiàng)

隨時(shí)注意藥物副反應(yīng):肝腎功能障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎、視力障礙、聽力障礙、眩暈等。一旦出現(xiàn)副反應(yīng)立即減停相應(yīng)藥物或更換其他藥物及用藥途徑、方法，并輔以積極的保護(hù)性治療。對(duì)耐多藥抗結(jié)核治療，應(yīng)以藥敏試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，選擇敏感藥物。第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療治療方案WHO推薦方案有2HRZES，成人10HRZE、兒童10HR。我國(guó)結(jié)核病診治指南推薦:

初治者3HREZS及潑尼松(30-40mg/日×3個(gè)月)+9HREZ;

復(fù)治者視既往用藥及藥敏試驗(yàn)而定,可選用下列藥物:異煙肼、丙酰異煙胺、左氧氟沙星、PAS/PZA、丁胺卡那霉素(靜滴×3個(gè)月)、鞘內(nèi)注射,依病情而定,總療程1.5年。第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療治療方案可供選擇的其他抗TBM治療方案:3HRZS+6H(0.9/d)+6H(0.4/d)HRSZ(E)×1-1.5年3-4HRZS+10-12HR(E)2HSR/4HS2E/6HE4HRSZ/14HRZ6HRSZE/18HRZ(重癥)4HRSZ/8HRE4HRSZ/4HREZ/4HR。第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療激素應(yīng)用治療適應(yīng)證目前常規(guī)應(yīng)用已成共識(shí):有中重度毒血癥癥狀者有意識(shí)障礙者有局灶神經(jīng)系統(tǒng)缺失征者有腦水腫