醫(yī)學精品課件：5 腫瘤 3

腫瘤多媒體課件

（本科）

姜曉罡副教授

濟寧醫(yī)學院病理學教研室

腫瘤

TUMOR

NEOPLASM

TUMOR第三次課內(nèi)容：第九節(jié)癌前病變、非典型增生和原位癌第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素第十二節(jié)遺傳與腫瘤第十三節(jié)腫瘤免疫

重點：癌前病變、非典型增生和原位癌；常見的致瘤因素。

難點：腫瘤發(fā)生的分子機制

第九節(jié)

癌前病變

異型增生

原位癌

一、癌前病變（precancerouslesions）

（一）概念：某些病變本身不是惡性腫瘤，但具有發(fā)展為惡性腫瘤的潛能，患者發(fā)生相應惡性腫瘤的風險增加。

遺傳性：遺傳性腫瘤綜合征獲得性：不良習慣、感染等有關

（二）舉例：

1、大腸腺瘤2、乳腺纖維囊性病

3、慢性萎縮性胃炎與腸上皮化生4、慢性潰瘍性結(jié)腸炎

5、皮膚慢性潰瘍6、粘膜白斑

7、子宮頸糜爛和慢性宮頸炎二、異型增生(dysplasia，

atypiclhyperplasia)：

概念：主要指細胞增生并出現(xiàn)異型性，但不足以診斷為惡性。

表現(xiàn)為：細胞大小形態(tài)不一，核大濃染，核漿比例增大，核分裂可多但正常，細胞排列紊亂、極向消失。

分級：(1)輕度（上皮內(nèi)瘤變I級）:累及上皮層下1/3

（2）中度（上皮內(nèi)瘤變II級）:累及上皮層下2/3

（3）重度（上皮內(nèi)瘤變III級）：累及上皮層2/3以上，但未達全層左側(cè)是正常子宮頸鱗狀上皮，右側(cè)屬非典型增生。非典型增生是上皮細胞的異常增生，局限于上皮內(nèi)，三、原位癌（carcinomainsitu)

指異型增生的細胞在形態(tài)和生物學行為上與癌細胞相同，并累及上皮全層，但沒有突破基底膜向下浸潤。常見部位：宮頸、食管、皮膚、乳腺等。Intraductalcarcinoma上皮內(nèi)瘤變（intraepithelialneoplasia）上皮從異型增生到原位癌這一連續(xù)的過程CINI、II、III第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎一、細胞生長與增殖的調(diào)控：1、細胞生長與增殖的信號傳導過程：

生長因子→生長因子受體→信號傳導蛋白→轉(zhuǎn)錄因子如ras蛋白通路2、細胞周期的調(diào)控：cyclin—cyclindependentkinase

復合物CDKIp53二、腫瘤發(fā)生的分子機制：（一）癌基因(oncogene)

：

Bishop，Varmus獲1989年諾貝爾獎

1、原癌基因(proto-oncogene)

、癌基因(oncogene)、基因產(chǎn)物：

病毒癌基因（viraloncogene)

細胞癌基因(celluar

oncogene)原癌基因,Proto-oncogene：具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞能力的基因病毒癌基因（v-onc）：存在于病毒（大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因：正常細胞中與v-onc幾乎完全相同的DNA序列。細胞癌基因：原癌基因發(fā)生異常使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因編碼的蛋白質(zhì)的功能—大多是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體2、原癌基因的激活：指原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻倪^程。

proto-oncogene激活

oncogenep106:表5-8幾種常見的癌基因及其激活方式和相關的人類腫瘤原癌基因的激活方式：

1、點突變（pointmutation）：如ras基因12號密碼子GGC→GTC。2、基因擴增（geneamplification）：基因產(chǎn)物過量表達。3、染色體易位（chromosomaltranslocation）：二、腫瘤發(fā)生的分子機制：原癌基因的激活原癌基因結(jié)構(gòu)改變基因表達調(diào)節(jié)的改變細胞癌基因結(jié)構(gòu)改變（突變）點突變?nèi)旧w易位基因擴增產(chǎn)生異常功能的癌蛋白導致基因錯誤表達癌蛋白—突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的生長調(diào)節(jié)作用基因表達過度產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進蛋白致細胞生長信息的過度或持續(xù)出現(xiàn)細胞轉(zhuǎn)化3、癌蛋白(oncoprotein):

促進細胞生長，如ras蛋白

以下列方式影響其靶細胞的功能——

生長因子的增加生長因子受體的增加產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導蛋白產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)：正常細胞內(nèi)存在的編碼抑制細胞生長的基因序列

產(chǎn)物:轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細胞周期的核蛋白失活機制：等位基因的兩次突變或缺失

P107

表5-9

1、Rb基因:

13q14

P105-Rb

磷酸化而失活抑制細胞從G0/G1期進入S期視母、骨S小C肺Ca、乳腺Ca（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

：

2、P53基因：17p13.11）p53蛋白的作用：

①誘導CKI-P21WAF1/CIP1

轉(zhuǎn)錄：阻礙細胞進入細胞周期

（G1arrest）

②誘導DNA修復基因GADD45的轉(zhuǎn)錄③誘導細胞凋亡

2）p53蛋白的滅活方式：

①突變

②與DNA腫瘤病毒蛋白結(jié)合

③與癌蛋白mdm2結(jié)合

④p53蛋白被阻，不能進入核內(nèi)發(fā)揮作用。

（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

：

2、P53基因：

3）P53基因突變熱點（hotspot）：

Arg248Arg249Arg175Arg273

4）P53基因突變相關腫瘤：

結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等50%的人類腫瘤。（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

：

3、NF1基因：屬GAP4、APC基因：參與阻止c-myc的激活。

5、INK4A基因：產(chǎn)物P16INK4A，抑制cdk4/cyclinD

或cdk4/cyclinD的活性，阻止G1→S。(二)腫瘤抑制基因（tumorsupressorgene）正常腫瘤抑制基因的產(chǎn)物抑制細胞生長功能喪失的腫瘤抑制基因的產(chǎn)物促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化生長腫瘤抑制基因Rb基因P53基因其產(chǎn)物是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細胞周期的核蛋白腫瘤抑制基因等位基因突變×2純合子缺失基因失活（三）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復調(diào)節(jié)基因：

凋亡調(diào)節(jié)基因功能紊亂—

bcl-2（抑制凋亡）

bax

（促進凋亡）

DNA修復調(diào)節(jié)基因功能障礙—

DNA錯配修復基因：excisionrepair

（NER，BER）（四）端粒酶和腫瘤

端粒（telomere）：染色體末端的DNA重復序列

端粒酶（telomerase）：使縮短的端粒得以恢復

（五）表觀遺傳調(diào)控與腫瘤

微小RNA(miRNA)：一類具有全局調(diào)控作用的小分子調(diào)控物，是一類進化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因表達的功能。單個基因改變→不能導致惡變

幾個癌基因激活

兩個以上抑癌基因失活

凋亡調(diào)節(jié)基因改變

DNA修復基因改變

（六）多步癌變的分子基礎:惡性轉(zhuǎn)化→

第十一節(jié)

環(huán)境致瘤因素一、化學致癌因素：

1、間接作用的化學致癌物（在體內(nèi)進行代謝活化才能致癌）：①多環(huán)芳烴：3，4-苯并芘肺癌、胃癌等②芳香胺類與氨基偶氮染料：乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯膀胱癌等③亞硝胺類：胃、腸道腫瘤等④真菌毒素：黃曲霉菌毒素B12、直接作用的化學致癌物（不需在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化就能致癌）：①烷化劑與?；瘎涵h(huán)磷酰胺等②其他直接致癌物：金屬（鎳、鎘、鉻等——親電子）非金屬元素（砷、氯乙稀、苯等）

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農(nóng)藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細胞性肝癌

二、物理性致癌因素：①UV：著色性干皮病②電離輻射：x射線、γ射線等③熱輻射④慢性炎⑤異物⑥創(chuàng)傷1、DNA致瘤病毒：①HPV(Humanpapillomavirus):宮頸磷Ca②EBV（Epstein--Barr）:伯基特淋巴瘤、鼻咽Ca、HD等。③HBV（hepatitisBvirus）：肝Ca2、RNA致瘤病毒：急性轉(zhuǎn)化基因（含癌基因：src、abl、myb)，慢性轉(zhuǎn)化基因（含促癌基因轉(zhuǎn)錄的啟動子或增強子）HTLV-I（humamT-cellleukemia/lymphomavirusI）Tax基因3、細菌與寄生蟲：幽門螺桿菌：胃低度惡性B細胞性淋巴瘤；日本血吸蟲：結(jié)腸癌；華支睪吸蟲：膽管細胞性肝癌三、生物性致癌因素：第十二節(jié)遺傳與腫瘤易感性傾向性P114

表5-10

1、常染色體顯性遺傳的腫瘤：視網(wǎng)膜母細胞、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、APC等。2、常染色體隱性遺傳綜合征：Bloom綜合征、毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥、著色性干皮病、Li-Fraumeni綜合征等。3、有家族史的腫瘤：乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻煙癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。第十三節(jié)腫瘤免疫1