生物制品質(zhì)量管理及控制備課

第九章生物制品質(zhì)量管理和控制1第一頁(yè)，共54頁(yè)。獸醫(yī)生物制品是一類(lèi)特殊的藥品！它除用于臨床治療和診斷以外還可用于預(yù)防疾病2第二頁(yè)，共54頁(yè)。質(zhì)量好的制品→增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，預(yù)防疾病質(zhì)量差的制品→不但不能保障安康，還可能帶來(lái)災(zāi)難！如：發(fā)生散毒或發(fā)生異常接種反響等3第三頁(yè)，共54頁(yè)。一、藥品消費(fèi)管理與質(zhì)量檢驗(yàn)準(zhǔn)那么為促進(jìn)我國(guó)生物制品質(zhì)量的進(jìn)步，必須遵守藥品消費(fèi)管理與質(zhì)量檢驗(yàn)的GMP準(zhǔn)那么。什么是GMP？4第四頁(yè)，共54頁(yè)。5第五頁(yè)，共54頁(yè)。GMPGoodManufacturePractice中文譯為?藥品消費(fèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?6第六頁(yè)，共54頁(yè)。是對(duì)獸醫(yī)生物制品消費(fèi)的全面質(zhì)量管理涉及工廠環(huán)境、廠區(qū)、車(chē)間、控制區(qū)、干凈區(qū)、原材料采購(gòu)、消費(fèi)過(guò)程管理、質(zhì)量檢驗(yàn)、清潔衛(wèi)生、組織機(jī)構(gòu)與人員、技術(shù)文件、產(chǎn)品銷(xiāo)售和用戶(hù)效勞等一系列影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)所作的詳細(xì)規(guī)定，以保證產(chǎn)品的平安性。7第七頁(yè)，共54頁(yè)。GMP的由來(lái)GMP是從藥品消費(fèi)中獲取經(jīng)歷教訓(xùn)的總結(jié)。人類(lèi)在經(jīng)歷了屢次藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難“反響停〞事件后，公眾要求對(duì)藥品制定嚴(yán)格監(jiān)視的法律。在此背景下，美國(guó)于1962年修訂了?聯(lián)邦食品藥品化裝品法?。8第八頁(yè)，共54頁(yè)。美國(guó)于1963年首先公布了GMP是世界上最早的一部GMP，在經(jīng)過(guò)數(shù)次修訂后，成為至今較為完善、內(nèi)容詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP。9第九頁(yè)，共54頁(yè)。1969年WHO也頒發(fā)了GMP并受到許多國(guó)家和組織的重視經(jīng)過(guò)3次修改，成為一部較全面的GMP10第十頁(yè)，共54頁(yè)。目前

世界上已有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)施行了GMP或準(zhǔn)備施行GMP。11第十一頁(yè)，共54頁(yè)。為什么要進(jìn)展GMP認(rèn)證？12第十二頁(yè)，共54頁(yè)。GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的一塊里程碑它標(biāo)志著對(duì)制藥業(yè)全面質(zhì)量管理的開(kāi)場(chǎng)。施行GMP認(rèn)證是國(guó)家對(duì)企業(yè)監(jiān)視檢查的一種手段，是藥品監(jiān)視管理工作的重要內(nèi)容。13第十三頁(yè)，共54頁(yè)。1、施行GMP管理對(duì)傳統(tǒng)管理體系提出了挑戰(zhàn)淘汰落后的管理方法，強(qiáng)化符合GMP要求的管理，是企業(yè)開(kāi)展的必由之路。一些不適應(yīng)GMP管理要求的做法必然會(huì)退出歷史舞臺(tái)。14第十四頁(yè)，共54頁(yè)。2、國(guó)家法規(guī)使得GMP認(rèn)證工作已經(jīng)由被動(dòng)的行為，變?yōu)槠髽I(yè)自身開(kāi)展的需求。隨著國(guó)家藥品監(jiān)視管理局的成立，公布了?藥品消費(fèi)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?、?藥品GMP認(rèn)證管理方法?、?藥品GMP認(rèn)證工作程序?等有關(guān)法規(guī)，以及執(zhí)行在新藥審批、藥品消費(fèi)答應(yīng)證的換發(fā)、藥品的定價(jià)等傾斜性政策。15第十五頁(yè)，共54頁(yè)。3、能否獲得GMP認(rèn)證是進(jìn)入藥業(yè)的前提條件我國(guó)已經(jīng)采取藥品GMPGMP認(rèn)證與消費(fèi)答應(yīng)證相結(jié)合的方法，只有通過(guò)了藥品GMPGMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，政府才發(fā)給答應(yīng)證。16第十六頁(yè)，共54頁(yè)。4、GMP給法定標(biāo)準(zhǔn)提供一個(gè)廣泛、實(shí)際的解釋從而使藥品消費(fèi)企業(yè)能在法律范圍內(nèi)經(jīng)營(yíng)管理。5、GMP認(rèn)證為企業(yè)管理提供一種方法，使任何一種藥品都能按照一套標(biāo)準(zhǔn)消費(fèi)從而可以消除消費(fèi)上的不良習(xí)慣，使藥品質(zhì)量得以保證。17第十七頁(yè)，共54頁(yè)。6、GMP是制藥企業(yè)進(jìn)展國(guó)際貿(mào)易時(shí)，關(guān)于藥品質(zhì)量的共同語(yǔ)言和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)要與國(guó)際接軌，就必須施行GMP，符，合社會(huì)質(zhì)量管理國(guó)際化、標(biāo)準(zhǔn)化、動(dòng)態(tài)管理的開(kāi)展趨勢(shì)，才能經(jīng)得起入世浪潮的沖擊。18第十八頁(yè)，共54頁(yè)。7、施行GMP是制藥企業(yè)的根本出路國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)日益劇烈，大部分市場(chǎng)份額被少數(shù)的跨國(guó)制藥公司控制。施行GMP，進(jìn)步產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)效勞觀念，是市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)條件下中小型企業(yè)的立足之本，開(kāi)展之源。19第十九頁(yè)，共54頁(yè)。制訂和施行GMP的意義？20第二十頁(yè)，共54頁(yè)。保護(hù)消費(fèi)者的利益，保證用藥平安有效；2.保護(hù)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；3.施行GMP是制藥行業(yè)的責(zé)任，也是中國(guó)參加WTO之后，實(shí)行藥品質(zhì)量保證制度的需要〔未通過(guò)GMP認(rèn)證→就會(huì)被拒之于國(guó)際貿(mào)易的技術(shù)壁壘之外〕。21第二十一頁(yè)，共54頁(yè)。GMP與ISO9000有何區(qū)別?22第二十二頁(yè)，共54頁(yè)。GMP是國(guó)際藥品消費(fèi)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)那么；ISO9000是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO,InternationalOrganizationforStandardizationOrganization)公布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系。2.GMP具有區(qū)域性，多數(shù)由各國(guó)結(jié)合本國(guó)國(guó)情制定本國(guó)GMP，僅適用于藥品消費(fèi)行業(yè)；ISO9000是國(guó)際性的質(zhì)量體系，不僅適用于消費(fèi)行業(yè)，也適用于效勞、經(jīng)營(yíng)、金融等行業(yè)，因此更具廣泛性。23第二十三頁(yè)，共54頁(yè)。3.GMP是專(zhuān)用性、強(qiáng)迫性標(biāo)準(zhǔn)，在絕大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的GMP具有法律效力，它的施行具有強(qiáng)迫性，其所規(guī)定內(nèi)容不得增刪。ISO9000的推進(jìn)、貫徹、施行是建立在企業(yè)自愿根底之上，可進(jìn)展選擇、刪除或補(bǔ)充某些要素。24第二十四頁(yè)，共54頁(yè)。第二節(jié)我國(guó)動(dòng)物生物制品監(jiān)察制度25第二十五頁(yè)，共54頁(yè)。一、生物制品管理體系機(jī)構(gòu)：中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所職能：A、負(fù)責(zé)生物制品監(jiān)視檢查和仲裁。B、檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)品、參照品，消費(fèi)和檢驗(yàn)的菌毒種。C、對(duì)生物制品成品的檢驗(yàn)和斷定。26第二十六頁(yè)，共54頁(yè)。3、文件：1952年公布了?獸醫(yī)生物制品制造及檢驗(yàn)規(guī)程?。2002年3月，發(fā)布了獸藥GMP標(biāo)準(zhǔn)?獸藥消費(fèi)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?。由管理機(jī)構(gòu)，管理職能和管理文件，三項(xiàng)形成了生物制品管理體系。27第二十七頁(yè)，共54頁(yè)。二、菌毒種的管理菌種、毒種和蟲(chóng)種分三批管理：A、原種由研究單位和中國(guó)獸藥監(jiān)察所管；B、根底種由中檢所或委托單位管；C、消費(fèi)種由企業(yè)自己保管和傳代，記錄。28第二十八頁(yè)，共54頁(yè)。保管要做到：A、嚴(yán)格登記制度，由檔案，單位介紹信和公章。B、寄發(fā)菌毒種必須裝入金屬筒密封郵寄。C、烈性菌毒種需專(zhuān)人來(lái)領(lǐng)取，經(jīng)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)。29第二十九頁(yè)，共54頁(yè)。三、防止散毒的原那么和措施生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。措施有：廠址選擇，廠房布置和廠內(nèi)隔離區(qū)，污水污物處理方法，野生動(dòng)物防范，消費(fèi)程序和人員素質(zhì)。30第三十頁(yè)，共54頁(yè)。四、新生物制品制造及進(jìn)口生物制品管理新生物制品消費(fèi)要報(bào)5項(xiàng)材料：A:菌種情況；B:免疫原性；C:消費(fèi)檢驗(yàn)步驟；D:免疫期；E:田間試驗(yàn)數(shù)據(jù)。5項(xiàng)都需報(bào)中檢所。31第三十一頁(yè)，共54頁(yè)。進(jìn)口生物制品，必須有進(jìn)口獸藥登記答應(yīng)證，注冊(cè)審批程序有：資料申請(qǐng)—農(nóng)業(yè)部藥政處預(yù)審—評(píng)審委員會(huì)初審—中監(jiān)所質(zhì)量復(fù)核及臨床試驗(yàn)—新獸藥審評(píng)委員會(huì)審議—農(nóng)業(yè)部審批—頒發(fā)?進(jìn)口獸藥登記答應(yīng)證?。僅科學(xué)實(shí)驗(yàn)，農(nóng)業(yè)部審批就可以，不需要注冊(cè)。32第三十二頁(yè)，共54頁(yè)。第三節(jié)獸醫(yī)生物制品質(zhì)量檢驗(yàn)程序及方法33第三十三頁(yè)，共54頁(yè)。質(zhì)量檢查范圍：〔1〕消費(fèi)的菌〔毒、蟲(chóng)〕種和原材料；〔2〕半成品的檢驗(yàn)；〔3〕成品的檢驗(yàn)。34第三十四頁(yè)，共54頁(yè)。質(zhì)量檢驗(yàn)內(nèi)容：物理性狀檢驗(yàn)、無(wú)菌或純粹檢驗(yàn)、支原體檢驗(yàn)、鑒別檢驗(yàn)、活菌計(jì)數(shù)或病毒含量測(cè)定、平安檢驗(yàn)、外源病原體檢驗(yàn)、效力檢驗(yàn)〔效價(jià)或特異性檢驗(yàn)〕、剩余水分檢驗(yàn)、真空度測(cè)定或滅活劑的檢查等。35第三十五頁(yè)，共54頁(yè)。一、抽樣：要有代表性。獸藥按滅活菌苗及血清批量在500L以下每批抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L以上抽15瓶。同批凍干制品分幾個(gè)柜凍干者，應(yīng)以柜為單位，每柜抽樣5瓶。診斷液每批抽5瓶。效力檢驗(yàn)，同批疫苗分為假設(shè)干組分裝時(shí)應(yīng)逐組隨機(jī)抽樣檢查。36第三十六頁(yè)，共54頁(yè)。二、無(wú)菌和純粹檢驗(yàn)〔一〕檢驗(yàn)用培養(yǎng)基不同產(chǎn)品所用的培養(yǎng)基和檢驗(yàn)方法不同選擇最適宜于各種易污染細(xì)菌生長(zhǎng)而對(duì)活菌制品細(xì)菌不合適生長(zhǎng)的培養(yǎng)基。禽類(lèi)生物制品中的沙門(mén)氏菌的檢驗(yàn)，按規(guī)定必須使用SS瓊脂培養(yǎng)基或麥康凱瓊脂培養(yǎng)基。37第三十七頁(yè)，共54頁(yè)。凡含有防腐劑、滅活劑或抗生素的產(chǎn)品必須用小瓶或大管培養(yǎng)基稀釋后再移植培養(yǎng)。含有抗生素的凍干產(chǎn)品應(yīng)稀釋10倍后進(jìn)展培養(yǎng)檢驗(yàn)。在厭氧菌檢驗(yàn)時(shí)，有些菌生長(zhǎng)較緩慢，有些那么形成芽孢時(shí)間較長(zhǎng)，須適當(dāng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間?！捕硻z驗(yàn)本卷須知38第三十八頁(yè)，共54頁(yè)。〔三〕斷定結(jié)果每批抽檢的樣品〔除允許含有一定數(shù)量非病原菌外〕，應(yīng)全部無(wú)菌或純粹生長(zhǎng)如發(fā)現(xiàn)個(gè)別瓶有雜菌或結(jié)果可疑時(shí)，可重檢原瓶〔如為安瓶或凍干制品，可重抽樣品〕如無(wú)菌或無(wú)雜菌生長(zhǎng)，可作無(wú)菌或純粹通過(guò)如有雜菌，可抽取加倍數(shù)量的樣品重檢如仍有雜菌，那么作為污染雜菌處理39第三十九頁(yè)，共54頁(yè)。制品污染需氧性細(xì)菌時(shí)，制品無(wú)菌檢驗(yàn)培養(yǎng)

物稀釋后皮下注射小鼠。制品污染厭氧性細(xì)菌時(shí)，制品無(wú)菌檢驗(yàn)培養(yǎng)

物稀釋后皮下注射豚鼠。三、污染雜菌病原性鑒定及計(jì)數(shù)〔一〕污染菌病原性鑒定40第四十頁(yè)，共54頁(yè)。如發(fā)現(xiàn)制品同時(shí)污染需氧和厭氧性細(xì)菌，那么同時(shí)注射小鼠和豚鼠。斷定：小鼠和豚鼠都應(yīng)健活；如有死亡或部分化膿壞死，證明有病原菌時(shí)，該批制品應(yīng)廢棄。41第四十一頁(yè)，共54頁(yè)。四、平安檢驗(yàn)〔一〕平安檢驗(yàn)的內(nèi)容外源性病原的檢查：如動(dòng)物帶毒，組織帶毒等。殺菌、滅活或脫毒狀況檢查：用適宜本菌生長(zhǎng)的培養(yǎng)基和培養(yǎng)方法及對(duì)原毒敏感動(dòng)物。剩余毒檢驗(yàn):如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。對(duì)胚胎的影響：豬瘟病毒影響胎兒。42第四十二頁(yè)，共54頁(yè)。剩余毒力或毒性物質(zhì)檢驗(yàn):剩余毒力：是指消費(fèi)這類(lèi)制品的菌〔毒〕種，本身是減毒株或弱毒株，允許有細(xì)微毒力的存在，能在接種的體內(nèi)表現(xiàn)出來(lái)。如無(wú)毒炭疽芽孢菌苗的毒力標(biāo)準(zhǔn)允許小鼠、家兔和豚鼠在注射部分發(fā)生水腫，但家兔不得死亡，豚鼠可死亡1/2，小鼠可全部死亡。43第四十三頁(yè)，共54頁(yè)。毒性物質(zhì)：主要是對(duì)滅活菌苗或類(lèi)毒素制品，這類(lèi)制品雖經(jīng)殺菌或脫毒，僅具有抗原性。但其本身的某些成分，當(dāng)接種一定量時(shí)，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害反響，即毒性反響。檢查對(duì)胚胎的致畸和致死毒性：通常用妊娠早期同齡、同源動(dòng)物進(jìn)展。44第四十四頁(yè)，共54頁(yè)。〔二〕平安檢驗(yàn)的要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：選敏感和等級(jí)動(dòng)物。如豬丹毒菌以鴿子和10日齡小鼠最敏感；來(lái)杭雞對(duì)雞新城疫病毒特別敏感。劑量：要大于免疫劑量5—10倍。必要時(shí)還要用同源動(dòng)物進(jìn)展復(fù)檢。45第四十五頁(yè)，共54頁(yè)。〔三〕平安檢驗(yàn)結(jié)果判斷1、在平安檢驗(yàn)期內(nèi)，如發(fā)生經(jīng)剖檢證明非產(chǎn)品所致者，應(yīng)作重檢；如檢查結(jié)果可疑而難以下結(jié)論時(shí)，應(yīng)以加倍動(dòng)物進(jìn)展重檢。2、凡對(duì)規(guī)定要用多種動(dòng)物作平安檢驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)以全部動(dòng)物平安為合格。3、在用小動(dòng)物檢驗(yàn)不合格時(shí)，有的產(chǎn)品規(guī)定可用同源的動(dòng)物重檢，但假設(shè)用同源動(dòng)物檢驗(yàn)不合格者，不允許再用小動(dòng)物重檢。46第四十六頁(yè)，共54頁(yè)。四、效力檢驗(yàn)：〔一〕檢驗(yàn)內(nèi)容：免疫原性：免疫原性決定疫苗的免疫力。免疫產(chǎn)生期與持續(xù)期：決定免疫效果和接種次數(shù)。熱穩(wěn)定性：決定保質(zhì)期?？乖康臏y(cè)定：決定最小免疫劑量，用半數(shù)保護(hù)量〔PD50〕或半數(shù)免疫量〔ImD50〕表示。47第四十七頁(yè)，共54頁(yè)?！捕硻z驗(yàn)方法1、動(dòng)物保護(hù)力試驗(yàn)—最常用的檢驗(yàn)方法功毒時(shí)，均應(yīng)設(shè)立同品種和同來(lái)源的同批動(dòng)物作對(duì)照組，并必須在特設(shè)的隔離強(qiáng)毒動(dòng)物舍內(nèi)進(jìn)展。定量免疫定量攻毒變量免疫定量攻毒定量免疫變量攻毒血清免疫抗體的測(cè)定48第四十八頁(yè)，共54頁(yè)。2、活菌計(jì)數(shù)和病毒量測(cè)定—主要用于活疫苗的檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)：病毒量測(cè)定:3、血清學(xué)實(shí)驗(yàn)-