腦梗塞治療現(xiàn)狀

腦梗塞的藥物治療現(xiàn)狀與進(jìn)展概況腦卒中發(fā)病率

全球：141－219/10萬中國：250/10萬全球莫尼卡方案結(jié)果，居世界第二中國腦卒中

缺血性卒中占75%－85%，是卒中的主要類型。

中國腦梗塞的藥物治療狀況

80年代末期前呈現(xiàn)單一化、統(tǒng)一化

90年代初開始探索個(gè)體化、綜合化目前呈現(xiàn)多樣化，其規(guī)范性有待于完善

PWI-DWI與超早期溶栓

目前腦血管病治療狀況：亂多慢PWI-DWI與超早期溶栓

目前腦血管病治療狀況：重中間輕兩頭PWI-DWI與超早期溶栓

目前腦血管病治療狀況：重主癥輕并發(fā)癥PWI-DWI與超早期溶栓

目前腦血管病治療狀況：重運(yùn)動(dòng)障礙恢復(fù)輕認(rèn)知及腦高級功能恢復(fù)PWI-DWI與超早期溶栓

目前腦血管病治療狀況：主觀內(nèi)容多，循證內(nèi)容少講究形式多，整體化治療少85%15%出血性缺血性20%20%25%30%5%TOAST分型動(dòng)脈硬化性腦血管病穿通動(dòng)脈腔隙性心源性房顫瓣膜心室血栓其它原因不明高凝夾層動(dòng)脈炎血管痙攣偏頭痛藥物成隱其它目前我國常用治療腦梗塞的藥物針對腦缺血的藥物溶栓劑降纖劑抗凝劑抗血小板劑神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑擴(kuò)容、降血粘度劑中藥或中藥提取物針對腦梗塞伴發(fā)病的藥物抗高血脂藥物抗高血糖藥物抗高血壓藥物抗高顱壓藥物目前我國常用治療腦梗塞的藥物在循證醫(yī)學(xué)的最高證據(jù)分析評價(jià)中，目前有四種療法對卒中有肯定的療效卒中單元溶栓治療抗血小板治療抗凝治療溶栓藥物溶栓藥物作用途徑溶栓→腦血管再通→重建循環(huán)→挽救缺血性半暗帶缺血性半暗帶

動(dòng)態(tài)特點(diǎn)

時(shí)間窗3－6小時(shí)溶栓藥物溶栓治療狀況

◆4項(xiàng)大規(guī)模急性腦梗塞的rt-PA治療臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，共2776例

●

NINDS、

ECASS

I、

ECASS

II、ATLANTIS

●

Meta分析發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓治療急性腦梗塞有效。

3－4.5h801例,

OR1.4（95%可信區(qū)間為1.06-1.85）

4.5-6h1046例,OR1.16(95%可信區(qū)間為0.91－1.49)

◆我國一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲對照的急性腦梗塞尿激酶治療結(jié)果顯示●時(shí)間窗：發(fā)病6小時(shí)內(nèi)安全、有效●3個(gè)月后

臨床完全和基本恢復(fù)比是43%－47%，較對照組增加了8%－14%●并發(fā)癥癥狀性腦出血的發(fā)生率（4.0%）較安慰劑組（2.0%）僅有輕度增加●禁忌證除出血傾向外，尚有明顯意識(shí)障礙、治療前CT已顯示低密度改變、收縮壓＞180mmHg或舒張壓＞100mmHg。溶栓藥物溶栓劑第1代尿激酶（Urokinase,UK）、鏈激酶（Streptokinase,SK）第2代重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanttissueplasminogen

activator,rt-PA）乙?；w維蛋白溶酶原鏈激酶活性劑復(fù)合物（acylated

plasminogenstreptokinaseactivatorcomplex,APSAC）重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（recombinantsingalchainurokinasetypeplasminogenactivator,rScu-PA）我國最常用的是UK，其次是rt-PA。溶栓藥物UK

是一種非選擇性溶栓劑

劑量靜脈溶栓時(shí)用UK50萬U－150萬U

動(dòng)脈溶栓時(shí)用UK30萬－150萬U

rt－PA

是一種選擇性溶栓劑

劑量靜脈溶栓時(shí)用rt-PA0.9mg/kg(最大量90mg)動(dòng)脈內(nèi)溶栓用rt-PA≤0.85mg/kg。

溶栓藥物第3代溶栓劑

尚在研制中

●嵌合型溶栓劑（將t-PA、scu-PA二級結(jié)構(gòu)進(jìn)行基因工程雜交而生成）

●單克隆抗體導(dǎo)向溶栓劑

●從南美吸血蝠唾液中分離出的纖溶酶原激活物等影響溶栓治療血管開通的因素血栓大小和血管堵塞的部位

ICA系統(tǒng)血管閉塞越遠(yuǎn)端，血管再通率越高。

溶栓藥物的劑量用藥方式

動(dòng)脈比靜脈給藥效果好.ACI的類型

腦栓塞較腦血栓形成易再開通血栓的性質(zhì)

靜脈血栓較動(dòng)脈血栓易溶解血栓形成時(shí)間

血栓形成時(shí)間越長越難溶解閉塞血管的血液供應(yīng)

血管完全閉塞較血管狹窄的血栓難溶解；

側(cè)枝循環(huán)好的較側(cè)枝循環(huán)差的血栓易溶解溶解影響溶栓治療血管開通的因素影響溶栓治療時(shí)間窗的因素種屬

不同種屬有較大差異小鼠2-3h，而猴和人6h臨床病情

肢體全癱、意識(shí)障礙、CT低密度病灶–窗短腦梗死類型

心房纖顫所致的心源性腦栓塞治療時(shí)間窗3-4h

腦血栓形成時(shí)間窗相對較長側(cè)枝循環(huán)狀態(tài)

MCA深穿支閉塞3h，M2或M3段可﹥6h影響溶栓治療時(shí)間窗的因素體溫和腦組織代謝率

低溫和降低腦組織代謝率窗可延長，反之短。神經(jīng)保護(hù)劑

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有效，臨床效果尚待證實(shí)。

溶栓+腦保劑有應(yīng)用的前景。顱外環(huán)境

水、電解質(zhì)、酸堿代謝紊亂,

心、肺、腎等重要臟器的功能。溶栓治療的缺點(diǎn)缺點(diǎn)：嚴(yán)格的時(shí)間窗限制；出血并發(fā)癥；再灌注損害；血管再閉塞；不能影響缺血后即刻發(fā)動(dòng)的一系列細(xì)胞

與分子水平的生物化學(xué)反應(yīng)。溶栓的病例選擇（按九五課題的標(biāo)準(zhǔn)）腦梗死的分型與溶栓

血液動(dòng)力性腦梗死禁忌

心源性腦梗死慎重腦梗死急性期的影像學(xué)所見與溶栓

高密度動(dòng)脈征

腦實(shí)質(zhì)改變：豆?fàn)詈四：?、島帶消失、皮髓質(zhì)模糊化、淡的低密度區(qū)病變側(cè)腦溝消失PWI-DWI與超早期溶栓

PWI與DWI聯(lián)合應(yīng)用能更好地確定IP

DWI與PWI在較早時(shí)間內(nèi)所顯示的缺血區(qū)差別（PWIv-DWIv）為可挽救的缺血IP。

PWIv-DWIv代表IP（二者共同部分不可逆性損害）；

PWIv＝DWIv，無IP；

PWIv﹥DWIv

有較寬的IP。降纖藥物主要是蛇毒制劑●海王降纖酶、巴曲酶、安克洛等●具有降低血漿纖維蛋白、降低血液粘度、降低血管阻力等作用●作用機(jī)制是使血漿纖維蛋白原變成不穩(wěn)定的、易從血循環(huán)中清除的可溶性血纖維蛋白單體，同時(shí)促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而溶解血栓?！衿鋺?yīng)用不受嚴(yán)格的時(shí)間窗的限制，超過6小時(shí)的急性腦梗塞仍可使用，但越早使用越好?？鼓幬镒饔脵C(jī)理

可抑制體內(nèi)凝血酶或凝血因子的作用，以加強(qiáng)抗凝過程，阻止凝血或血栓形成。兩大類抗凝劑

非口服抗凝劑：肝素、低分子量肝素等?？诜鼓齽喝A法令、雙香豆素、新雙香豆素、新抗凝、雙苯雙酮等，其中較常應(yīng)用的是華法令?？鼓幬锟鼓龖?yīng)用

●抗凝治療急性腦梗塞仍存在著爭議?！駠鴥?nèi)主要用于腦栓塞及進(jìn)展性卒中患者?！窠陙碛醒芯勘砻鞲嗡鼗委煶鼓饔猛猓€有神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)性作用，為肝素類藥物的應(yīng)用增加了適應(yīng)癥。

●普通肝素治療監(jiān)測APTT較正常對照組延長1.5-2.5倍副作用增加出血傾向血小板減少（直接作用、免疫作用）骨質(zhì)疏松（長期使用者）

目前應(yīng)用較少：副作用較大；需對出凝血系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測，使用不便。

●近年開始使用低分子量肝素應(yīng)用優(yōu)勢●低分子量肝素治療急性腦梗塞比普通肝素安全、有效

1）抗因子X活性強(qiáng)（半衰期長）；而抗凝血酶（因子II）活性弱，不明顯延長APTT，故出血副作用小。

2）有促進(jìn)纖溶作用，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖維蛋白溶酶原激活劑和縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，故抗栓作用強(qiáng)。

3）增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用而不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞的其他功能，不影響血小板數(shù)量和機(jī)能，故副作用小?！癫恍璞O(jiān)測凝血指標(biāo)●可皮下注射，使用較為方便。低分子量肝素(Low-molecularweightheparin,LMWH）口服抗凝劑華法令（Warfarin

）

●化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K類似，干擾維生素K在肝內(nèi)合成凝血因子的作用

●起效時(shí)間及作用持續(xù)時(shí)間易于預(yù)測

●生物利用度好

●應(yīng)用較其它口服抗凝劑廣泛

●用法開始應(yīng)用的頭兩天每天服用華法令4－6mg,以后每日服用1－4mg維持，最好根據(jù)當(dāng)天早上8時(shí)測定的凝血酶原時(shí)間在每天下午6－8時(shí)服用。在開始使用時(shí)，要求每日測定一次凝血酶原時(shí)間直至穩(wěn)定在對照值的1.5－2倍，以后視具體情況每隔一天測定一次或每周測定一次。抗血小板藥物作用●具有抑制血小板聚集、粘附的功能；●抑制血小板內(nèi)促凝物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放●延長血小板存活時(shí)間種類●環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林、布洛芬，吲哚布芬，硫吡酮，三氟柳●磷酸二酯酶抑制劑：潘生丁●血小板鈣通道抑制劑：舒洛地爾●血栓烷合成酶抑制劑：picotamide●ADP受體拮抗劑：噻氯匹定和氯吡格雷●目前使用較多的是阿司匹林（aspirin,ASA）、噻氯匹定（ticlopidine）和氯吡格雷（Clopidogrel）

。國內(nèi)常用前兩種。ASA在缺血性卒中上的應(yīng)用Chineseacutestroketrial,CAST

●一個(gè)由中國413家醫(yī)院、21106例缺血性卒中病人參加的隨機(jī)、安慰劑對照研究

●分組:缺血性卒中發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)口服ASA（160mg/d，連服4周，n=10554）安慰劑對照組(n=10552)

●死亡率：觀察組（343例，3.3%）對照組（398例，3.9%）觀察組較對照組降低14%

●復(fù)發(fā)率觀察組（167例，1.6%）對照組的病人（215例，2.1%）觀察組較對照組降低了12%.?？寡“逅幬锇⑺蛊チ郑ˋSA）

●主要作用機(jī)制

對環(huán)氧合酶不可逆地乙?；?/p>

使血小板環(huán)酶活性受到抑制

降低TXA2的生成。

●臨床證實(shí)ASA對缺血性腦卒中的二級預(yù)防有效已近27年

●對于急性腦梗塞的治療尚有爭論ASA在缺血性卒中上的應(yīng)用

Internationalstroketrial,

IST

●

由36個(gè)歐美國家，467個(gè)醫(yī)院參加，缺血性卒中病人19435例

●病人于起病的后48小時(shí)內(nèi)服ASA300mg/d或100mg/d靜脈注射，維持14天

●結(jié)果顯示出早期服用ASA可以顯著改善預(yù)后，減少缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)，不增加顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

ASA劑量●大劑量ASA能抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧酶活性，使PGI2合成減少。適宜劑量可抑制實(shí)驗(yàn)性血栓形成，而大劑量ASA反而促使血栓生成。

●國內(nèi)外不甚一致，一般歐洲國家常用量為150－325mg/d,美洲國家常用量為650－1300mg/d,而我國常用預(yù)防量為40－150mg/d，急性腦梗塞患者的用量為70－320mg/d。

●實(shí)驗(yàn)已證明，大劑量ASA和小劑量的效果相似?？寡“逅幬锟寡“逅幬镟缏绕ザǎ╰iclopidine)

●作用機(jī)制抑制ADP及多種激動(dòng)劑引起的血小板聚集?？赡艿臋C(jī)制是選擇性干擾ADP誘發(fā)的纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合物的結(jié)合?！?/p>

Bellavance報(bào)道的一個(gè)多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)◆觀察噻氯匹定（250mg/d,n=1529）和ASA（650mg/d,n=1540）療效，隨診5.8年◆結(jié)果表明兩者對缺血性腦卒中均有明顯療效，但前者略好◆價(jià)格較高及較嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的副作用限制了其使用◆主張適用于不能耐受ASA的病人，或在ASA治療期間有缺血性腦卒中發(fā)作的患者

新型抗血小板藥物氯吡格雷（Clopidogrel）

●是噻氯匹定的乙酸衍生物，它通過阻斷ADP受體，抑制血小板聚集功能?！衤冗粮窭妆揉缏绕ザǖ目寡“寤钚愿?倍。●最近一項(xiàng)Meta分析表明，在對13827例病人的觀察中發(fā)現(xiàn)，與噻氯匹定相比，氯吡格雷可以使缺血事件的發(fā)生率下降（OR=0.73），死亡率下降

(OR=0.57)，安全性卻大大提高（噻氯匹定引起粒細(xì)胞及血小板減少的幾率是2％～3％，而氯吡格雷卻只有0.1％～0.26％）。

●一項(xiàng)氯吡格雷與阿司匹林用于缺血性疾病高?；颊叩谋容^性研究（CAPRIE）表明，服用氯吡格雷的患者（9599例）一級缺血性事件的年危險(xiǎn)率為5.32％,而服用阿司匹林治療者（9586例）則為5.83％,提示氯吡格雷使相對危險(xiǎn)下降了8.7％(P=0.043)?！裼少Y料可知，氯吡格雷的作用優(yōu)于ASA和噻氯匹定，副作用較小。國內(nèi)逐漸開始使用。新型抗血小板藥物血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑●正在開發(fā)、研究階段●作為纖維蛋白原的受體，使纖維蛋白原與血小板結(jié)合，促進(jìn)血小板的活化、聚集和血栓形成?！瘳F(xiàn)在臨床應(yīng)用的GPIIb/IIIa受體拮抗劑有三類：單克隆抗體（如阿昔單抗

abciximab）、肽類和小分子物質(zhì)。●阿昔單抗（Abciximab

，ReoPro）對缺血性腦卒的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示3個(gè)月后輕度后遺癥狀或完全恢復(fù)的病例試驗(yàn)組為35%，安慰劑組為

20%，日常生活能力改善試驗(yàn)組為50%，安慰劑組為40%，有顯著效果。目前已開始第III期臨床試驗(yàn)。神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑

鈣通道阻滯劑●主要藥物為尼莫地平（nimodipine）屬二氫吡啶類化合物，為第II類鈣通道阻滯劑?！衲軠p輕缺血后鈣離子內(nèi)流所造成的缺血性損傷，對神經(jīng)元有保護(hù)作用。有關(guān)的藥理作用和臨床研究已有大量報(bào)道?！窠?jīng)Meta分析顯示，發(fā)病后12小時(shí)內(nèi)給尼莫地平120mg/d,對缺血性卒中改善有效?！竦陙碛?0余個(gè)多中心、雙盲、隨機(jī)和安慰劑對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尼莫地平對急性缺血性卒中無明顯治療效果。鈣通道阻滯劑●療效不佳的原因可能在于此類阻滯劑僅阻止過量Ca2+內(nèi)流入胞漿和線粒體

Ca2+池，而不阻滯觸發(fā)遞質(zhì)釋放必需的Ca2+通道，即為電壓依賴性鈣通

道拮抗劑對受體操縱性鈣通道無明顯的阻滯作用，所以僅對蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)血管痙攣導(dǎo)致的腦缺血有效，而對急性腦梗塞的治療意義不大。

●尤其近來一些研究發(fā)現(xiàn)，由于尼莫地平的應(yīng)用造成了缺血后的低灌注，反而不利于缺血的恢復(fù)，強(qiáng)調(diào)對于伴有一側(cè)頸動(dòng)脈狹窄或存在其它引起腦低灌注原因的患者禁用尼莫地平。

●取自蜘蛛毒液和海洋動(dòng)物的肽類N型Ca2+通道阻滯劑可有效阻滯遞質(zhì)釋放，能可逆模擬此種作用的藥物會(huì)有神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)性作用。其中SNX111是最具臨床應(yīng)用潛力的一個(gè)。

神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑自由基清除劑●減輕缺血缺氧時(shí)脂質(zhì)產(chǎn)生的自由基對腦組織的再灌注損害●目前使用的自由基清除劑主要有：維生素E、維生素C、谷胱甘肽及甘露醇等●尚處在試驗(yàn)階段的自由基清除劑有：

◆

7－nitroindazole

抑制神經(jīng)源元型NO合成酶（nNOS），并不抑制內(nèi)皮型NO合成酶（ecNOS）,因此可降低興奮性神經(jīng)毒性，減輕缺血性損傷。

◆替拉扎特（U74006F，tirilazad，）是一個(gè)21－氨基甾體化合物，可減少內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽的消耗，恢復(fù)細(xì)胞ATP的供應(yīng)，從而改善缺血性腦損傷后的酸中毒，減少再灌注損傷?，F(xiàn)已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。

◆超氧化物歧化酶（PEG－SOD）也進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的藥物●各種神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長因子可在動(dòng)物上減少梗死體積?！裰饕N類有：神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bNGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、胰島素樣生長因子（IGF）等。腦代謝活化劑●可以提高腦細(xì)胞對氧、葡萄糖的利用，增加腦氧代謝率和葡萄糖代謝率，以改善神經(jīng)功能障礙?！癯Ｓ玫挠校喊啄憠A、ATP、輔酶A、麥角毒堿、吡拉西坦等。

神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑其它處在試驗(yàn)階段的神經(jīng)保護(hù)劑興奮性氨基酸受體拮抗劑：NMDA受體拮抗劑、AMPA受體拮抗劑

GABA受體激動(dòng)劑

NO合酶抑制劑一類抗細(xì)胞間粘附分子（ICAM－1）單克隆抗體胞內(nèi)Ca2+螯合劑

κ－阿片受體拮抗劑等。

中藥或中藥提取物

●銀杏葉提取物（Ginkgobilobaextracts,GBE）

◆含兩種活性成分：黃酮類似物（flavonoids）和銀杏苦內(nèi)酯（ginkgolides）◆黃酮類似物有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化的作用，可擴(kuò)張血管◆銀杏苦內(nèi)酯則對PAF有特異性抑制作用，因此能對抗血小板聚集和防止血栓形成作用，還具有抑制腦組織內(nèi)水、Na＋蓄積和K＋的丟失，減輕腦水腫

●其它川芎、丹參、葛根、燈盞花、三七等成分制品或提取物具有活血、擴(kuò)血管、降低血小板聚集等作用。此類藥物在我國應(yīng)用廣泛。擴(kuò)容、降血粘度藥物常用的有低分子右旋糖酐、706代血漿等腦梗塞伴發(fā)病用藥降脂藥物

業(yè)已證實(shí)，具有降脂藥作用的他汀類藥物（3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑）可通過影響腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和抗血栓形成機(jī)制而降低缺血性卒中的發(fā)病率。同時(shí)他汀