中藥新制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及穩(wěn)定性

第八章

中藥新制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及穩(wěn)定性

中藥新制劑與天然藥物注冊分類天然藥物研究的技術(shù)要求中藥新制劑的研發(fā)問題及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定考慮因素中藥新制劑穩(wěn)定性創(chuàng)新藥的現(xiàn)狀藥物創(chuàng)新基礎(chǔ)薄弱過多關(guān)注對(duì)化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新，忽視臨床應(yīng)用價(jià)值未充分認(rèn)識(shí)到創(chuàng)新藥研究的最大風(fēng)險(xiǎn)在臨床研究階段藥品管理法藥品注冊管理辦法藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品管理法實(shí)施條例中藥品種保護(hù)條例藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范藥品標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定藥品進(jìn)口、藥材管理辦法藥品包裝材料和容器管理辦法規(guī)章（局令）規(guī)范性文件法律行政法規(guī)藥品注冊管理法規(guī)體系藥品注冊管理法規(guī)體系■其他規(guī)范性文件中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則生物制品相關(guān)管理要求醫(yī)院制劑注冊管理辦法（試行）等附件1：天然藥物注冊管理補(bǔ)充規(guī)定（征求意見稿）附件2：天然藥物研究技術(shù)要求（征求意見稿）天然藥物應(yīng)保證上市藥品批與批之間質(zhì)量的穩(wěn)定均一可控，明確全過程質(zhì)量控制的方法和條件，盡量闡明所含化學(xué)成分。天然藥物處方組成鼓勵(lì)采用提取物。提取物應(yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括所用原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確從原料至提取物的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵參數(shù)。天然藥物所用原料（植物、動(dòng)物、礦物）應(yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確原料基原、產(chǎn)地、采收條件、產(chǎn)地加工和質(zhì)控方法及保存條件，說明資源狀況。使用中國藥典收載的中藥材為原料的，可以直接采用藥典標(biāo)準(zhǔn)。天然藥物的生產(chǎn)工藝應(yīng)明確原料前處理方法，明確提取、分離、純化等工藝步驟的方法、條件和關(guān)鍵參數(shù)，說明輔料的質(zhì)控方法和使用情況，提供保證質(zhì)量穩(wěn)定性的研究資料。生產(chǎn)工藝的確定應(yīng)符合其所含化學(xué)成分性質(zhì)的要求，并能從有效性或安全性方面說明工藝路線的合理性。未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動(dòng)物、礦物中提取的有效部位，所含有效成分或活性成分的含量限度和控制應(yīng)有充分合理的依據(jù)，并能保證其質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗(yàn)證明處方組成的藥效學(xué)作用和組方的合理性，必要時(shí)應(yīng)說明處方組成之間的相互作用。天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過程研究，以有效成分或活性成分進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其基本藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。天然藥物應(yīng)提供充分的有效性和安全性研究資料，并進(jìn)行作用機(jī)理研究。有人用歷史的原料、提取物和制劑，其人用歷史及既往文獻(xiàn)研究可作為臨床前安全性評(píng)價(jià)的參考依據(jù)。天然藥物研究技術(shù)要求

（一）藥材生產(chǎn)

（二）天然藥物提取物（三）天然藥物制劑（四）質(zhì)量研究1、對(duì)天然藥物用原料及提取物應(yīng)進(jìn)行深入而系統(tǒng)的化學(xué)成份及活性成分研究。2、應(yīng)提供提取物的成分組成及主要化學(xué)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括立體結(jié)構(gòu)）及理化性質(zhì)等研究資料，并結(jié)合試驗(yàn)研究或文獻(xiàn)資料闡明主要化學(xué)成分的安全性及有效性。3、應(yīng)采用與擬申請適應(yīng)癥直接相關(guān)的模型和指標(biāo)進(jìn)行有效成分的研究，基本明確有效成分。（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、應(yīng)當(dāng)建立天然藥物原料、提取物及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)建立較全面反映藥品質(zhì)量的檢測項(xiàng)目，體現(xiàn)與藥品安全性及有效性的關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)原料、提取物及制劑的特點(diǎn)，體現(xiàn)質(zhì)量研究的進(jìn)展等。3、應(yīng)參照《中國藥典》的格式和規(guī)范，撰寫原料、提取物及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明。（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用檢測方法的方法學(xué)研究應(yīng)參照《中國藥典》附錄“中藥質(zhì)量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”進(jìn)行研究。5、應(yīng)建立能定性反映出提取物或原料特點(diǎn)的專屬性鑒別項(xiàng)。復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的鑒別項(xiàng)應(yīng)能體現(xiàn)所有原料或提取物的特點(diǎn)。必要時(shí)，應(yīng)建立區(qū)別于易混淆原料或提取物的專屬性鑒別方法。用于鑒別的指紋圖譜，可采用對(duì)照提取物對(duì)照等方法。若所用原料為《中國藥典》未收載的藥材，一般應(yīng)進(jìn)行原植物的鑒定，并在起草說明中提供本草考證、藥用資源調(diào)查及臨床應(yīng)用情況等資料。6、應(yīng)根據(jù)原料、提取物及制劑的特點(diǎn)，建立能夠反映藥品質(zhì)量的檢查項(xiàng)，并規(guī)定合理的限度。檢查項(xiàng)限度的確定應(yīng)以相關(guān)安全性及有效性研究結(jié)果為依據(jù)，并參考多批代表性樣品的檢測結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。7、除有效成分類天然藥物外，多成份天然藥物的提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)建立指紋圖譜，以較全面反映天然藥物的質(zhì)量。質(zhì)量研究明確的主要化學(xué)成分及活性成分等應(yīng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)。原料、提取物、制劑的指紋圖譜應(yīng)具相關(guān)性。色譜峰較多的樣品，可以多個(gè)對(duì)照品對(duì)照，或以對(duì)照提取物為對(duì)照物。除相似度外，可采用指紋圖譜的特征描述，或色譜峰的個(gè)數(shù)、相對(duì)峰面積及相對(duì)保留時(shí)間等為指標(biāo)。8、應(yīng)建立有效成分或活性成份的含量測定項(xiàng)，有條件的可建立生物活性檢測項(xiàng)。含量測定或生物活性檢測項(xiàng)應(yīng)根據(jù)有效性、安全性等研究結(jié)果規(guī)定合理的限度范圍。含量測定指標(biāo)一般應(yīng)避免選擇無專屬性的指標(biāo)成分、低活性的微量成分、需水解后測定的指標(biāo)成分等。8、若活性成分含量低于0.1%，應(yīng)增加大類有效成份總量的測定方法，如總黃酮、總生物堿、總皂苷等。復(fù)方制劑處方中所含多個(gè)提取物均應(yīng)建立相應(yīng)含量測定項(xiàng)；提取物若由多個(gè)原料制成，也應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)原料的含量測定項(xiàng)。必要時(shí)應(yīng)建立多個(gè)含量測定項(xiàng)或生物活性檢測項(xiàng)，以較全面反映藥品的質(zhì)量。（六）穩(wěn)定性研究1、天然藥物的原料、提取物及制劑的穩(wěn)定性一般應(yīng)按照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。2、有效成分及其制劑的穩(wěn)定性可參照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。3、直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)要求，并提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù)，必要時(shí)提供相容性研究資料2006年10月，F(xiàn)DA依據(jù)《植物藥研究指導(dǎo)原則》批準(zhǔn)了第一個(gè)植物藥處方藥veregen軟膏上市。強(qiáng)化GLP的實(shí)施執(zhí)行2006年，SFDA發(fā)布通知，要求從2007年1月1日開始進(jìn)行的中藥、天然藥物注射劑、有效成分和有效部位新藥的非臨床安全性實(shí)驗(yàn)必須在GLP認(rèn)證通過的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。對(duì)于中藥復(fù)方制劑的非臨床安全性實(shí)驗(yàn)則仍未強(qiáng)制要求在GLP認(rèn)證通過的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，這主要是出于對(duì)我國國情和當(dāng)前國內(nèi)新藥研究開發(fā)實(shí)際水平的考慮加強(qiáng)對(duì)輔料非臨床安全性研究的重視從veregen軟膏的非臨床安全性研究可以看出FDA當(dāng)局和企業(yè)對(duì)新藥用輔料的非臨床安全性研究的重視，哪怕是由于輔料用量發(fā)生了較大的變化。veregen軟膏的輔料異丙基十四酸酯因用量較常規(guī)增，申辦人便專門針對(duì)該輔料進(jìn)行了一系列非臨床安全性研究[4]。而國內(nèi)目前中藥和天然藥物有效部位或有效成分新藥在藥用輔料非臨床安全性方面的研究水平與之比較尚有較大的差距。我們甚至沒有具體的針對(duì)新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求，在平時(shí)品種的審評(píng)過程中，對(duì)于輔料尤其是輔料用量超出常規(guī)時(shí)，其非臨床安全性研究因素和要點(diǎn)的考慮是存在欠缺的。在當(dāng)前新藥用輔料不斷出現(xiàn)，同時(shí)也可能暴露安全性問題的情況下，應(yīng)充分重視對(duì)輔料非臨床安全性的研究及相關(guān)評(píng)存在問題

有效部位新藥的常見問題工藝研究的常見問題有效部位的確認(rèn)

在中藥有效部位新藥的研究中,明確有效部位是工藝研究的基礎(chǔ),有效部位確認(rèn)失誤,工藝就會(huì)誤入歧途。

如揮發(fā)油----------是按物理性質(zhì)劃分的一類成分，其中所含成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)相差較大,成分種類多、含量波動(dòng)大,直接以揮發(fā)油為有效部位欠妥,不利于保證不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。--------作必要的純化,使得相同結(jié)構(gòu)類型的有效成分總量大于揮發(fā)油的50%。

有效部位新藥存在問題

總脂肪酸----------作為平喘、降血糖、抗腫瘤的有效部位,脂肪酸是日常飲食中的成分之一,將其作為藥物有效成分的理論依據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)均較薄弱,若總的脂肪油表現(xiàn)出一定的生物活性,需關(guān)注是否為脂肪油中除脂肪酸以外成分的活性,是否能在規(guī)范的重復(fù)試驗(yàn)中觀察到相同的藥效,其活性強(qiáng)度是否足以支持成為一個(gè)新藥。

有效部位新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控指標(biāo)的確定

工藝的因素

采用有機(jī)溶劑萃取工藝-有機(jī)溶劑殘留量檢查方法；

采用大孔樹脂純化-有關(guān)雜質(zhì)控制工藝中采用水提、醇提等多條工藝路線的,可同時(shí)建立多個(gè)與工藝相關(guān)的質(zhì)控指標(biāo)。工藝研究-需要采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)--有效成分的提取率進(jìn)行優(yōu)選。中藥新藥工藝研究的常見問題劑型選擇劑型選擇應(yīng)符合臨床及藥物性質(zhì)的需要,目前中藥新藥的劑型選擇還能見到以下不合理情形:

處方含苦味、腥味藥材--------口含的方式給藥,降低了臨床用藥的順應(yīng)性;

中藥新藥工藝研究的常見問題

治療牙痛的新藥---選擇口膠劑,需要不斷咀嚼才能使藥物釋放出來,加劇患者的痛苦;

有的新藥服用量大，卻選擇口崩片為劑型,一次服用5-6片,難以在口腔中迅速崩解;

工藝路線的確定復(fù)方中藥新藥的工藝路線研究中,有的在有效成分還不清楚的情況下,就盲目采用大孔樹脂等方法進(jìn)行純化,追求所謂“現(xiàn)代化”,結(jié)果影響療效合煎時(shí)藥物成分的相互作用有些源于試驗(yàn)研究的科研方,不分析藥材所含成分的特點(diǎn),一律采用合煎的方法，忽略了：

含生物堿藥材與含鞣質(zhì)類成分的藥材混煎時(shí)可能產(chǎn)生沉淀

含有機(jī)酸較多的藥材與含皂苷較多的藥材合煎時(shí)可能發(fā)生水解等;

還有的品種,對(duì)處方中含揮發(fā)油藥材的處理不當(dāng)