丙戊酸鈉在抗癲癇藥物中的地位

會(huì)計(jì)學(xué)1丙戊酸鈉在抗癲癇藥物中的地位癲癇的概況患病率0.4~1%全世界5000萬(wàn)患者，我國(guó)600萬(wàn)（4.4‰）40%患者出現(xiàn)行為，神經(jīng)及智能障礙患者死亡率比正常人高2~3倍傳統(tǒng)藥物療效不足，耐受性差發(fā)作頻率與生活質(zhì)量最密切相關(guān)正確診斷是合理治療的根本保證第1頁(yè)/共85頁(yè)癲癇的治療有些患者并不需要治療大多數(shù)患者需要抗癲癇藥物治療（包括促腎上腺皮質(zhì)激素/類固醇）生酮飲食可能對(duì)難治性癲癇有效部分患者可能需要手術(shù)治療

--手術(shù)切除

--姑息性治療其它治療手段（迷走神經(jīng)刺激術(shù)、行為療法等）第2頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥治療傳統(tǒng)藥物臨床應(yīng)用苯巴比妥PB1912年苯妥英鈉PHT1938年撲癇酮PRM1952年卡馬西平CBZ1963年丙戊酸鈉VPA1963年新型抗癲癇藥臨床應(yīng)用氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年第3頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物治療規(guī)律第4頁(yè)/共85頁(yè)藥物治療癲癇的目的完全控制發(fā)作不良反應(yīng)最少最理想的生活質(zhì)量第5頁(yè)/共85頁(yè)發(fā)作類型與抗癲癇藥發(fā)作類型 首選、單藥治療 其他全身性 強(qiáng)直－陣攣 VAP、CBZ、PHT CLB、GBD、LTG、PB、PRM、TGB、TPM、VGB失神 VPA、ESM AZM、CLB、FBM、LTG、TPM肌陣攣 VPA AZM、CLB、CZP、FBM、LTG、TPM

成酮飲食(兒童)類固醇(嬰兒癥攣)失張力 VPA CLB、GBP、LTG、TPM成酮飲食(兒童)部分性單純或復(fù)雜 CBZ、PHT CLB、GBD、LTG、PB、PRM、TGB、TPM、VGB、繼發(fā)全身 VPA綜合征良性兒童癲癇 CBI CLB、GBP、PHTJME VPA CLB、LTG、TPM、CBZ或PHT(針對(duì)GTCS)LGS VPA CLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB成酮飲食(兒童)West VGB、ACTH CLB、CZP、LTG、VPA類固醇第6頁(yè)/共85頁(yè)傳統(tǒng)AEDs的抗癇譜藥物 部分性繼發(fā)性原發(fā)性失神肌陣攣強(qiáng)直陣攣性強(qiáng)直陣攣性丙戊酸

安定類

卡馬西平

苯妥英

苯巴比妥

乙琥胺

第7頁(yè)/共85頁(yè)特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作 德巴金（丙戊酸鈉） 拉莫三嗪

失神發(fā)作 德巴金（丙戊酸鈉） 乙琥胺StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).肌陣攣 德巴金（丙戊酸鈉） 拉莫三嗪第8頁(yè)/共85頁(yè)

復(fù)雜部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作一線用藥單純部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第9頁(yè)/共85頁(yè)癥狀性部分性發(fā)作一線用藥繼發(fā)性全面發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪 丙戊酸StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第10頁(yè)/共85頁(yè)癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作德巴金（丙戊酸鈉）拉莫三嗪托吡酯

失神發(fā)作德巴金（丙戊酸鈉）拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).肌陣攣丙戊酸拉莫三嗪非典型失神發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪

第11頁(yè)/共85頁(yè)育齡婦女，沒有懷孕并且不打算受孕

癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作拉莫三嗪丙戊酸癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平拉莫三嗪奧卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第12頁(yè)/共85頁(yè)妊娠或哺乳期婦女癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第13頁(yè)/共85頁(yè)不伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患的老年病人癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作拉莫三嗪丙戊酸癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪加巴噴丁卡馬西平奧卡西平LemetiracetamStevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第14頁(yè)/共85頁(yè)伴有抑郁癥的患者癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平奧卡西平拉莫三嗪癥狀性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第15頁(yè)/共85頁(yè)選擇抗癲癇藥應(yīng)考慮的因素療效不良反應(yīng)(特異性/過敏，急性與劑量有關(guān)，對(duì)組織的、器官及認(rèn)知功能的慢性作用，致畸性)易于應(yīng)用，提高依從性價(jià)格第16頁(yè)/共85頁(yè)請(qǐng)病人注意的事項(xiàng)藥物治療僅抑制發(fā)作，目前尚無(wú)治“本”的藥物首次用藥不一定使發(fā)作完全消失，需調(diào)整劑量或改換其他藥物至少應(yīng)有5倍平均發(fā)作間隔的時(shí)間才能判斷療效合用其他藥物時(shí)應(yīng)注意藥物間相互作用，該藥是否禁用或慎用于癲癇嚴(yán)格尊守醫(yī)生規(guī)定的劑量和服用方法第17頁(yè)/共85頁(yè)即刻和延遲作用丙戊酸在動(dòng)物模型中一次給藥后即刻產(chǎn)生短時(shí)間的抗驚厥作用，一些研究也證明了長(zhǎng)期服藥的抗驚厥作用在點(diǎn)燃癲癇大鼠給藥中發(fā)現(xiàn)，抗驚厥作用明顯，在PTZ模型和癲癇病人中也發(fā)現(xiàn)丙戊酸明確的延遲治療作用丙戊酸的延遲作用，決定了治療過程中可以不考慮給藥方式，每日治療劑量分1次、3次或持續(xù)輸注均可CNSDrugs2002;16(10)第18頁(yè)/共85頁(yè)德巴金緩釋片-雙重緩釋作用網(wǎng)狀支架丙戊酸：是一種脂肪酸，能在十二指腸被緩慢吸 收，所以“本身就具有緩釋作用”丙戊酸5/6丙戊酸鈉

1/6丙戊酸鈉在胃內(nèi)快速吸收AreappraisalofDepakinewithintoday’sTherapeuticEnvironmentA.Bergmann,Germany第19頁(yè)/共85頁(yè)一次服用2g丙戊酸標(biāo)準(zhǔn)片和緩釋片后的血藥濃度BarréJ,BergerY(1989)12010080604020048121620242000mg-Dosish丙戊酸標(biāo)準(zhǔn)片德巴金緩釋片治療窗第20頁(yè)/共85頁(yè)EfficacyofValproateonDifferent

SeizureTypes(Coverins,1982)GSPSTotalPho-sSAbsenceClonicSTCSTotalSGTCSS/CPS%第21頁(yè)/共85頁(yè)GSPSTotalPho-sSAbsenceClonicSTCSTotalSGTCSS/CPSB.PS75.7%30.0%EfficacyofValproateonDifferent

SeizureTypes(Coverins,1982)第22頁(yè)/共85頁(yè) GSPSTotalTotalSGTCSS/CPS88.9%51.7%EfficacyofValproateonDifferent

SeizureTypes(Coverins,1982)第23頁(yè)/共85頁(yè)VPAeffectiveinAllepilepsytypesandsyndromesRecentRandomisedComparativeClinicalTrials1.Richensetal,J.Neurology,NeurosurgeryandPsychiatry,19942.

Helleretal,J.ofNeurol.,Neurosurg.andPsychiatry,1995

第24頁(yè)/共85頁(yè)HELLER.AJ.etal.J.ofNeurol.Neurosurg.&Psychiatry;1995;58:44-50VPAversusPB,PHT,CBZinadultonsetepilepsy(UK)Longterm(30months)randomisedcomparisonofVPA,CBZ,PHTandPBinpatientswithPSorPGTCS-N=243)>16yearsoldnewlydiagnosed>2GTCSorPSw/woSGSintheprecedingyear第25頁(yè)/共85頁(yè)Results76%remainedontherandomisedtreatment(at3y)第26頁(yè)/共85頁(yè)HELLER.AJ.etal.J.ofNeurol.Neurosurg.&Psychiatry;1995;58:44-50Actuarial%ofpatientsremainingseizurefreeinthe4druggroups%Patients020406080100120140Timeweeks020406080100CarbamazopingPhanobarbitonePhanytoinSodiumvalproaln第27頁(yè)/共85頁(yè)

抗癲癇藥物長(zhǎng)期安全性抗癲癇藥物的致畸性抗癲癇藥物與發(fā)作加重抗癲癇藥物選擇最有效控制發(fā)作藥物的安全性丙戊酸的安全性第28頁(yè)/共85頁(yè)FromWangXufeng丙戊酸的安全性83.1%17.9%542例癲癇97例病人(17.9%)PHT46.57%CBZ9.62%VPA7.1%PB9.62%第29頁(yè)/共85頁(yè)皮疹、多毛少見（1%）*脫發(fā)及發(fā)質(zhì)和顏色改變1%-11%*其它的報(bào)道都很少。Bleck和Smith報(bào)道了2例類SLE病人，Kamper等人報(bào)道2例皮膚脈管炎的病人皮膚副反應(yīng)丙戊酸的安全性*多發(fā)生前6月，不必改變劑量可緩解第30頁(yè)/共85頁(yè)胃腸道副反應(yīng)胃腸道副反應(yīng)（消化不良、胃燒灼感、惡心、厭食）見于6%-45%患者，多發(fā)生在服藥初期，改用腸溶劑型降低到3%-6%丙戊酸的安全性第31頁(yè)/共85頁(yè)肝功能損害11%一過性肝酶升高(AKP,GPT和GOT)，多于劑量有關(guān)，無(wú)癥狀，減量或停藥恢復(fù)正常致死性肝損罕見，卻與特異性體質(zhì)有關(guān)；

危險(xiǎn)因素：遺傳代謝病或有重型肝病家族史 腦部有病損的重癥癲癇 精神發(fā)育遲滯或合并其他遺傳病 注意： 在肝功能異常前，臨床出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、不適、水腫、昏睡、突然難以解釋的發(fā)作加重，往往預(yù)示肝細(xì)胞毒型損害第32頁(yè)/共85頁(yè) Age(Y) 多藥治療 單藥治療 多藥治療 單藥治療

0-2 1/500 1/7000 1/800 0 3-10 1/6500 1/9000 1/7000 1/21000 11-20 1/11500 0 0 0 21/40 1/16500 0 0 0 41+ 1/38500 0 0 0 Overall 1/6500 1/37000 1/20000 1/1180001978-19841985-1986致死性肝中毒在10歲以后隨年齡增加而減少Tab.HepaticfatalityratesEngelJrJEPedleyTA.EpilepsyAComprehensiveTextbook.Vol11.Lippinectl-Raven,Philadelphia.NewYork.1997,P1256-1257第33頁(yè)/共85頁(yè) Age(Y) 病人數(shù) 死亡數(shù) 每千萬(wàn)發(fā)生率 病人數(shù) 死亡數(shù) 每千萬(wàn)發(fā)生率

0-2 7025 1 1.42 7889 15 19.01 3-10 35593 4 1.12 39975 7 1.75 11-20 51951 0 0 58348 5 0.56 21-40 59107 0 0 66386 4 0.60 41+ 34125 0 0 38351 1 0.26單藥治療總計(jì) 187821 5 0.27多藥治療總計(jì)

210949 32 1.52總計(jì)

398770 37 0.93單藥治療多藥治療致死性肝損害發(fā)生率ShorvonS.HandbookofEpilepsyTreatment.BlackwellScience,London,2000.P150第34頁(yè)/共85頁(yè)藥物 病人 體重改變丙戊酸 成人 7-73%病人體重增加 兒童 10-44%體重增加 加巴噴丁 成人 3-46%體重增加 氨已烯酸 成人 7%病人體重增加 兒童 5.7%體重增加 卡馬西平 成人 29-43%體重增加 非氨酯 成人 3.4-4%病人體重降低 兒童 6.5%病人體重降低體重的改變丙戊酸的安全性第35頁(yè)/共85頁(yè)神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)與其它抗癲癇藥相比VPA神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)較少出現(xiàn)1%-5%出現(xiàn)震顫，如長(zhǎng)期用藥，每日劑量大于750mg者有25%以上有震顫，與拉莫三嗪合用可加劇震顫的發(fā)生。多在開始用藥的3-14月內(nèi)出現(xiàn)1.4%出現(xiàn)思睡和共濟(jì)失調(diào)（多藥特別與PB合用14.4%)輕微的認(rèn)知功能和行為的影響丙戊酸的安全性第36頁(yè)/共85頁(yè)影響癲癇患者認(rèn)知功能的因素*不同發(fā)作類型和發(fā)作頻率（常見）抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響（常見）臨床下放電造成的認(rèn)知障礙癲癇手術(shù)治療對(duì)認(rèn)知功能的影響其它*wuliwen,renliankunetal.ChinJNeurol.December2002.Vol35,No6第37頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能的影響**JorgeAsconape.Oxcarbazepine:therationaleandevidenceforfirst-lineuseinepilepsy.24thInternationalEpilepsyCongress.

低或無(wú)影響影響中等影響比較大曲萊?（奧卡西平）卡馬西平托吡酯加巴噴丁苯妥英撲米酮拉莫三嗪氨己烯酸苯巴比妥丙戊酸唑尼沙胺苯二氮卓類第38頁(yè)/共85頁(yè)血液系統(tǒng)副反應(yīng)淋巴細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少少見，嚴(yán)重的白細(xì)胞減少極罕見約1.2%-5%患者有血小板減少，兒童多見，多于劑量有關(guān)丙戊酸的安全性第39頁(yè)/共85頁(yè)

PCOS多囊卵巢綜合征

（PCO+雄性激素↑+癥狀體征）年輕婦女月經(jīng)紊亂常見病因患病率與檢測(cè)手段、經(jīng)驗(yàn)、人群有關(guān)亦與下丘腦-垂體-性腺軸生理病理有關(guān)第40頁(yè)/共85頁(yè)

PCOS發(fā)現(xiàn)率（B超檢查）

（協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌學(xué)）月經(jīng)稀發(fā)患者中80~91%繼發(fā)閉經(jīng)者26~38%無(wú)排卵不良患者57~75%女性多毛患者70~92%第41頁(yè)/共85頁(yè)AEDs引起的多囊卵巢和

雄激素過多及月經(jīng)紊亂

Patients%

（N=238)

Receiving Menstrual Polycystic OnlyElevated

AED Disturbances Ovaries Testosterone

VPA 12 45 43 17VPA+CBZ 5 25 50 38CBZ 51 19 22 0Other 26 13 11 0Controls 51 16Controls,N=51,16%withmenstrualdisturbancesIsoj?rvietal.NEnglJMed329:1383,1993第42頁(yè)/共85頁(yè)丙戊酸與傳統(tǒng)抗癲癇藥安全性比較丙戊酸的安全性第43頁(yè)/共85頁(yè)與未服藥孕婦相比服用VPA孕婦胎兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)增加其中神經(jīng)管缺損風(fēng)險(xiǎn)為1%-2%(Ehlers等1992）患癲癇婦女服VPA受孕后胎兒神經(jīng)管畸形8.3%，脊柱裂6.3%(Omtzigt等1992）可能與干擾葉酸代謝有關(guān)加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)測(cè)、使用控釋片、添加葉酸和減量有可能降低畸形發(fā)生率致畸性丙戊酸的安全性第44頁(yè)/共85頁(yè)Drug

Syndrome

Possibleworsening

Carbamazepine Absenceepilepsy Absences,myoclonus Juvenilemyoclonicepilepsy Myoclonicseiz.,GTCs ProgressiveMyoclonusE. Myoclonus RolandicEpilepsy CSWS,negativemyoclonus

Phenytoin Absenceepilepsy Absences, ProgressiveMyoclonusE Cerebellarsyndrome

Phenobarbitone Absenceepilepsy Athighdoses,absencesBenzodiazepines Lennox-Gastautsyndrome Tonicseizures(IV) AEDswhichmayaggravatesomeepilepticsyndromes(I/II)丙戊酸的安全性第45頁(yè)/共85頁(yè)Drug

Syndrome

Possibleworsening

Vigabatrin Absenceepilepsy Absences Epilepsieswithmyoclonus Myoclonus Gabapentin Absenceepilepsy Absences Epilepsieswithmyoclonus MyoclonusLamotrigine Severemyoclonicepilepsy Athighdosage Juvenilemyoclonicepilepsy Myoclonicseiz.,GTCsAEDswhichmayaggravatesomeepilepticsyndromes(II/II)丙戊酸的安全性第46頁(yè)/共85頁(yè)癲癇治療中藥物相互作用的重要性復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院孫道開第47頁(yè)/共85頁(yè)藥物相互作用的重要性AEDs聯(lián)合或多藥治療

不同抗癲癇藥物之間的相互作用

AED的毒性反應(yīng)６％由相互作用引起AED與NAED藥物的相互作用的治療關(guān)聯(lián)性

不僅在聯(lián)合治療時(shí)而且在停藥時(shí)第48頁(yè)/共85頁(yè)當(dāng)丙戊酸鈉與拉莫三嗪合用時(shí)

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用療效與成本的提高藥效學(xué)相互作用皮疹發(fā)生率↑VPA→LTG

半衰期25h→59h

清除率↓第49頁(yè)/共85頁(yè)拉莫三嗪劑量與肝酶誘導(dǎo)性AED聯(lián)合時(shí)5~15mg/kg.d與VPA聯(lián)合使用時(shí)1~5mg/kg.d單藥或與VPA+CBZ合用時(shí)2~8mg/kg.d第50頁(yè)/共85頁(yè)藥物相互作用可分兩類(1)1.藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

(pharmacokineticinteractions)

一種藥物干擾了另一種藥物的體內(nèi)過程（包括吸收、分布、代謝和排泄）改變了作用部位的藥濃度

第51頁(yè)/共85頁(yè)藥物相互作用可分兩類(2)2.藥效學(xué)相互作用

(pharmadynamicinteractions)

兩種藥物具有相似或相反的藥理作用機(jī)制直接或間接地發(fā)生在藥物作用的細(xì)胞水平藥物或/和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度沒有改變

CLZ+VPA,CBZ+VPA,TGB+VGBVGB+LTG,TPM+LTG,VPA+LTG第52頁(yè)/共85頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié)吸收：

很少發(fā)生于藥物吸收時(shí)但制酸劑通過減低胃酸度與形成不溶性化合物而影響以下AEDs的吸收

PHT、PB、CBZ、VGB第53頁(yè)/共85頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié)分布：

PHTPHT游離濃度↑而總濃度↓30%

血漿蛋白結(jié)合率90%

PHT、DZP、VPA、TGB幾乎不結(jié)合FBM、GBP、LTG、

LEV、TPM、VGB

原來(lái)結(jié)合的AED被新加的AED置換原來(lái)AED游離濃度↑游離指數(shù)=↑

+VGB

1m游離濃度總濃度第54頁(yè)/共85頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié)清除：藥物經(jīng)過腎臟排泄和肝臟代謝，生物轉(zhuǎn)化而排除體外的過程水溶性和脂溶性的代謝產(chǎn)物常經(jīng)腎臟排泄經(jīng)UGT結(jié)合或非活性微溶于水的代謝產(chǎn)物可經(jīng)腎或膽汁排除體外碳酸氫鈉減少腎小管對(duì)PB重吸收→↑PB清除VGB,GBP,TPM,FBM,LEV均通過腎臟清除，合用經(jīng)腎排泄藥物時(shí)亦應(yīng)注意潛在相互作用第55頁(yè)/共85頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié)代謝:

與大多數(shù)AED相互作用有關(guān)1.UGT(二磷酸尿酐葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶)結(jié)合

LTG與VPA2.β-氧化作用VPA3.細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)

PHT,PB,CBZ,TPM,TGB,ZNS和FBM第56頁(yè)/共85頁(yè)三大家族：CYP1、CYP2、CYP3.四大同功酶:CYP3A4,50%;CYP2D6,25%;CYP2C9,15%;CYP1A2,5%25—8—3：CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4CBZ自身誘導(dǎo)：CYP3A4PHT：CYP2C9(80%)CYP2C19(20%)

胺碘酮西米替丁誘導(dǎo):血濃度劑量;抑制:血濃度劑量誘導(dǎo)作用因要合成新的化合物，故臨床表現(xiàn)比抑制作用出現(xiàn)晚很少代謝：GBP,LEV,VGB細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)和抗癲癇藥物的相互作用第57頁(yè)/共85頁(yè)

抗癲癇藥物代謝與AED代謝有關(guān)的細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A2CYP2A6CYP2BCYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4傳統(tǒng)抗癲癇藥物卡馬西平P450底物誘導(dǎo)NANA底物誘導(dǎo)誘導(dǎo)?抑制?NA底物誘導(dǎo)氯巴占P450————————氯硝安定P450———————底物安定P450——底物——底物—底物乙琥胺P450——底物—底物—底物底物苯巴比妥P450誘導(dǎo)—誘導(dǎo)誘導(dǎo)底物誘導(dǎo)底物？誘導(dǎo)底物誘導(dǎo)苯妥英鈉P450誘導(dǎo)NA誘導(dǎo)底物底物誘導(dǎo)底物誘導(dǎo)NA誘導(dǎo)撲米酮P450誘導(dǎo)—誘導(dǎo)誘導(dǎo)底物誘導(dǎo)底物？誘導(dǎo)底物誘導(dǎo)丙戊酸鈉P450UGT-氧化NA底物——底物抑制底物NA底物抑制?第58頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物代謝與AED代謝有關(guān)的細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A2CYP2A6CYP2BCYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4新型抗癲癇藥物非氨酯P450—NA———抑制底物底物誘導(dǎo)加巴噴丁不代謝————————拉莫三嗪UGT————————左乙拉西坦非肝性水解NANA——NANANANA奧卡西平UGTP450MHD—————誘導(dǎo)—誘導(dǎo)泰佳平P450———————底物妥泰P450UGTNANANANANA抑制NANA氨己烯酸不代謝NANANANANANANANA唑尼沙胺P450NANA——NANANA底物第59頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)血漿蛋白結(jié)合率清除半衰期(h)合用無(wú)相互作用的藥物合用細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)性AED合用細(xì)胞色素P450抑制性AED卡馬西平是7516~249~10A氯巴占是7510~5810~58A氯硝安定是8519~4019~40A安定是9824~4816~32A乙琥胺是040~6034~56A苯巴比妥是5080~10080~10080~100苯妥英鈉是907~427~427~42撲米酮是258~113~11A丙戊酸鈉是908~182~12A傳統(tǒng)抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

第60頁(yè)/共85頁(yè)新型抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)抗癲癇藥物線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)血漿蛋白結(jié)合率清除半衰期(h)合用無(wú)相互作用的藥物合用細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)性AED合用細(xì)胞色素P450抑制性AED非氨酯是2513~2314A加巴噴丁是05~9—

—

拉莫三嗪是5622~3814~1570左乙拉西坦是06~8—

—

奧卡西平是405~306~195~28泰佳平是985~82~5A妥泰是1519~259~12A氨己烯酸是05~74~6A唑尼沙胺是6057~6827~37—

第61頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物經(jīng)腎清除經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化作用于藥物代謝酶不作用于藥物代謝酶與AED相互作用有關(guān)與AED相互作用無(wú)關(guān)卡馬西平是是是氯巴占是是是氯硝安定是是是安定是是是乙琥胺是是是苯巴比妥是是是是苯妥英鈉是是是撲米酮是是是是丙戊酸鈉是是是傳統(tǒng)抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征

第62頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物經(jīng)腎清除經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化作用于藥物代謝酶不作用于藥物代謝酶與AED相互作用有關(guān)與AED相互作用無(wú)關(guān)非氨酯是是是是加巴噴丁是是是拉莫三嗪是是是左乙拉西坦是是是奧卡西平是是是是泰佳平是是是妥泰是是是是氨己烯酸是是是唑尼沙胺是是是是新型抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征第63頁(yè)/共85頁(yè)脆弱群體遺傳多態(tài)性CYP2D625%藥物代謝，白人

6%無(wú)活性

PHT代謝:CYP2C980%;CYP2C1920%CYP2C9基因突變白人比亞洲人多

CYP2C19基因突變亞洲人比白人多年老患者生理功能下降(代謝,蛋白結(jié)合,腎臟清除)

合并疾病及藥物的影響兒童代謝比成人快劑量按照年齡和體重計(jì)算妊娠CBZ,PHT,PB,FBM,OXC均可以加快口服避孕藥代謝和清除,可能致意外受孕

2,3,4種AEDs畸形發(fā)生率分別為5.5,11,23%第64頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物與抗癲癇藥物相互作用第65頁(yè)/共85頁(yè)

VPA與PB,PHT和CBZ肝酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)VPA肝臟代謝，半衰期，血濃度，治療效能VPA應(yīng)劑量，而撤除PB,PHT和CBZ后應(yīng)

劑量丙戊酸鈉與其它AEDs的相互作用第66頁(yè)/共85頁(yè)P(yáng)B+VPA

VPA抑制CYP2C9

抑制PB代謝延長(zhǎng)半衰期96h142h降低血漿清除率4.23.0ml/kg.h增加血濃度平均升高81減少PB劑量避免PB毒性鎮(zhèn)靜,瞌睡丙戊酸鈉與苯巴比妥合用時(shí)第67頁(yè)/共85頁(yè)P(yáng)HT藥代動(dòng)力學(xué)特性：1）大體上松弛性與血漿蛋白結(jié)合2）廣泛地但松弛經(jīng)CYP450代謝3）癲癇控制時(shí)血濃度呈飽和狀態(tài)PHTVPA血漿蛋白置換PHT大多數(shù)情況下

+總PHT血濃度VPAVPA抑制PHT代謝

游離濃度不變處理：據(jù)游離PHT(藥理活性)濃度來(lái)調(diào)藥量丙戊酸鈉與苯妥英鈉合用時(shí)第68頁(yè)/共85頁(yè)其它AEDs對(duì)丙戊酸鈉的影響VPA+PB—VPA血濃度降至76%VPA+PHT—VPA血濃度降至49%VPA+CBZ—VPA血濃度降至66%當(dāng)VPA與PB、PHT、CBZ合用時(shí)，

VPA劑量需要增加為1.5-2.0倍，才能達(dá)到有效血濃度。當(dāng)停用PB、PHT、CBZ后，

VPA劑量可減少50-60。第69頁(yè)/共85頁(yè)第一種AED第二種AED相互作用臨床處理CBZVPAVPA抑制CBZ還氧化物的代謝，可能出現(xiàn)CBZ還氧化物的中毒濃度CBZ還氧化物的中毒濃度可致嘔吐和疲倦(特別在兒童)，這時(shí)應(yīng)減少CBZ劑量PBPB誘導(dǎo)CBZ代謝而使CBZ血濃度下降需增加CBZ劑量LTG藥效學(xué)相互作用可致神經(jīng)毒性癥狀如發(fā)生毒性反應(yīng)，應(yīng)減少CBZ劑量卡馬西平與其它AEDs的相互作用第70頁(yè)/共85頁(yè)卡馬西平對(duì)苯妥英鈉影響：

當(dāng)服苯妥英達(dá)到穩(wěn)態(tài)后加用卡馬西平苯妥英苯妥英不變CBZ激活肝酶抑制PHT的清除PHT代謝加快PHT清除率加快第71頁(yè)/共85頁(yè)第一種AED第二種AED相互作用臨床處理PHTPHTTPMTPM減少PHT的清除可致PHT血濃度升高如出現(xiàn)毒性反應(yīng)應(yīng)減少PHT劑量OCBZOCBZ減少PHT的清除可致PHT血濃度升高如出現(xiàn)毒性反應(yīng)應(yīng)減少PHT劑量VPAFBMFBM抑制VPA的-氧化導(dǎo)致VPA血濃度升高發(fā)生率和臨床重要性尚不清楚，但這是首次報(bào)道的VPA代謝受抑制第72頁(yè)/共85頁(yè)苯巴比妥對(duì)苯妥英鈉影響：苯妥英加用苯巴比妥低濃度苯巴比妥時(shí)高濃度苯巴比妥時(shí)刺激肝酶代謝與酶競(jìng)爭(zhēng),抑制PHT代謝PHT濃度降低PHT濃度上升第73頁(yè)/共85頁(yè)TPM,LTG,TGB與

PB,PHT和CBZ肝酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)

TPM,LTG,TGB肝臟代謝半衰期,血濃度，治療效能TPM,LTG,TGB應(yīng)劑量而撤除PB,PHT和CBZ后應(yīng)

劑量第74頁(yè)/共85頁(yè)1.藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

LTG+VPA

VPA抑制CYP2C9

競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖醛化酶抑制LTG代謝延長(zhǎng)半衰期3059h

增加LTG血濃度相應(yīng)減少LTG劑量避免毒性,尤其皮疹2.藥效學(xué)相互作用協(xié)同作用兩藥均減量拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時(shí)第75頁(yè)/共85頁(yè)抗癲癇藥物與非抗癲癇藥物相互作用第76頁(yè)/共85頁(yè)非抗癲癇藥物抗癲癇藥物相互作用臨床后果口服避孕藥肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥物(CBZ,PHT,PB)加快口服避孕藥的代謝，降低激素水平懷孕茶堿加快茶堿的代謝(CYP1A2,CYP2EI)降低茶堿對(duì)哮喘和慢支的療效雙香豆精和華法令加快雙香豆精和華法令的代謝降低抗凝活性(CYP2C9)降低抗凝活性,如突然撤除AEDs,可能致出血皮質(zhì)激素加快皮質(zhì)激素的代謝降低治療效果，需增加激素劑量抗腫瘤藥物加快抗腫瘤藥物的代謝降低抗腫瘤藥物療效，可能影響病人預(yù)后AED—NON-AEDinteractions(1)第77頁(yè)/共85頁(yè)非抗癲癇藥物抗癲癇藥物相互作用臨床后果地高辛PHT降低地高辛血藥濃度降低地高辛對(duì)心衰的療效奧美拉唑抑制PHT代謝(CYP2C19)如出現(xiàn)PHT毒性反應(yīng)，應(yīng)減少PHT用量西米替丁抑制PHT代謝(CYP2C19,CYP2D6)如出現(xiàn)PHT毒性反應(yīng)，應(yīng)減少PHT用量氟康唑抑制PHT代謝，可能致其濃度如出現(xiàn)PHT毒性反應(yīng)，應(yīng)減少PHT用量AED—NON-AEDinteractions(2)第78頁(yè)/共85頁(yè)AED—NON-AEDinteractions(3)非抗癲癇藥物抗癲癇藥物相互作用臨床后果三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥物(如：CBZ、PHT、PB)雙向作用TCAs濃度和AEDs濃度(CYP3A4)降低TCAs療效而可能增加AEDs毒性氟哌啶醇增加氟哌啶醇代謝，降低血濃度監(jiān)測(cè)氟哌啶血濃度，如需要?jiǎng)t調(diào)整劑量灰黃霉素增加灰黃霉素代謝，降低血濃度降低抗真菌療效抗病毒藥物(經(jīng)CYP3A4代謝)增加抗病毒藥代謝，降低血濃度降低療效，增加病毒復(fù)發(fā)和耐藥機(jī)會(huì)環(huán)胞霉素增加環(huán)胞霉素代謝，降低血濃度降低免疫抑制療效，需增加環(huán)胞素劑量制酸劑PB、PHT、CBZ、GBP抑制腸道對(duì)AEDs的吸收降低AEDs療效，可致癲癇惡化第79頁(yè)/共85頁(yè)AED—NON-AEDinteractions(4)非抗癲癇藥物抗癲癇藥物相互作用臨床后果苯二氮卓類CBZ、PHTPB增加苯二氮卓類代謝,降低血濃度根據(jù)需要調(diào)整藥物氟西丁CBZ、PHT抑制AEDs代謝增加AEDs濃度降低CBZ,PHT起始量和劑量舍曲林LTG抑制LTG代謝增加LTG濃度注意LTG毒性反應(yīng)如有發(fā)生則應(yīng)減量紅霉素CBZCBZ抑制CBZ代謝增加CBZ濃度注意CBZ毒性反應(yīng)如有發(fā)生則應(yīng)減量克拉霉素抑制CBZ代謝增加CBZ濃度注意CBZ毒性反應(yīng)如有發(fā)生則應(yīng)減量第80頁(yè)/共85頁(yè)VGB,LTG,TGB,LEV,GBP與口服避孕藥、茶堿、雙香豆精和華法令、皮質(zhì)激素、紅霉素、克拉霉素、環(huán)胞霉素、抗病毒藥物(經(jīng)CYP3A4代謝)合用時(shí)，因不影響細(xì)