免疫缺陷性疾病

免疫缺陷性疾病第一頁，共七十九頁，2022年，8月28日一、概念：

免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease）：免疫系統(tǒng)中任何一個環(huán)節(jié)或其組分因先天發(fā)育不全或后天各種因素所致?lián)p害，使免疫活性細胞的發(fā)生、分化、增殖和代謝異常而引起的免疫功能不全綜合征。第二頁，共七十九頁，2022年，8月28日第三頁，共七十九頁，2022年，8月28日二、分類原發(fā)性免疫缺陷病：遺傳因素免疫系統(tǒng)器官發(fā)育不全體液免疫缺陷細胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷非特異免疫缺陷（吞噬細胞、補體系統(tǒng)缺陷）繼發(fā)性免疫缺陷?。喊殡S其它疾病營養(yǎng)不良腫瘤感染：HIV、HTLV其它：手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、脾切除伴隨其它疾病治療免疫抑制治療第四頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、特征1、分布：原發(fā)性免疫缺陷?。簝和佣啵家话胍陨?。繼發(fā)性免疫缺陷?。?/p>

AIDS：成人居多，男>女。第五頁，共七十九頁，2022年，8月28日2、臨床表現(xiàn)：①感染：最常見的表現(xiàn)，死亡的主要原因。體液免疫應答缺陷：易患化膿性細菌感染細胞免疫應答缺陷：易患真菌、病毒、原蟲等感染②伴發(fā)惡性腫瘤、自身免疫?。悍烙⒆苑€(wěn)、監(jiān)視、調(diào)控異常。統(tǒng)計學報告腫瘤發(fā)生率：T細胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系統(tǒng)腫瘤和白血?。?。自身免疫病（SLE、惡性貧血、類風濕關(guān)節(jié)炎）發(fā)生率高于正常人多倍。③多系統(tǒng)病變：可累及全身各個系統(tǒng)。第六頁，共七十九頁，2022年，8月28日四、常見的原發(fā)性免疫缺陷性疾病第七頁，共七十九頁，2022年，8月28日第八頁，共七十九頁，2022年，8月28日第九頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十頁，共七十九頁，2022年，8月28日第十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日1、原發(fā)性B細胞缺陷?。耗撤N原因使B細胞發(fā)育停滯→先天性B細胞缺乏或分化成熟障礙。第十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日IgA漿細胞XLAbtk基因突變淋巴干細胞前B細胞sIgMTTTTTXHLMCD40L基因缺陷成熟細胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB記憶細胞IgA

選擇性IgA缺陷？AGMBBB漿細胞CVID原發(fā)性B細胞免疫缺損第十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日(1)性聯(lián)低丙球蛋白血癥染色體水平：X染色體長臂q21.3-22多基因缺陷轉(zhuǎn)錄水平：B細胞Ig重鏈重排正常，但Ig的輕鏈基因重排和表達有缺陷細胞水平：B細胞不能發(fā)育成熟表現(xiàn)：外周血或淋巴組織中B細胞很少或缺如，淋巴結(jié)很小，無生發(fā)中心，無漿細胞，扁桃體缺如，血清中多種Ig水平很低或測不出，但T細胞數(shù)目和功能基本正常。癥狀：反復化膿性感染第十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton病a1a2bg白蛋白球蛋白（a）（b）（c）第十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日(2)選擇性IgA缺陷：常染色體顯/隱性遺傳病或胚胎期風疹病毒感染/藥物造成的畸變。細胞水平：表達IgA的B細胞不能分化成分泌IgA抗體的漿C。表現(xiàn)：僅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。癥狀：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。第十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日(3)選擇性IgM缺陷:常染色體異常細胞水平：表達IgM的B細胞不能分化成分泌IgM抗體的漿C?？赡芤蛉狈H輔助，或B細胞對TH的刺激無反應。癥狀：細菌性腦膜炎。

(4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：性聯(lián)遺傳?。篨染色體上CD40L基因突變IgG、IgA和IgE重鏈類別轉(zhuǎn)換有障礙表現(xiàn)：IgG和IgA血清濃度極低，反復細菌胞外感染。第十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日2、原發(fā)性T細胞缺陷癥：(1)Digeoge綜合征：胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙→先天胸腺發(fā)育不良，伴隨甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良細胞水平：

T細胞不能成熟（隨年齡增長T細胞能在胸腺外成熟）表現(xiàn)：血中Tcell缺乏，細胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反應，自身免疫病，惡性腫瘤第十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日無胸腺的裸鼠是T細胞選擇性缺陷的天然動物模型第十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合癥）第二十頁，共七十九頁，2022年，8月28日3、原發(fā)性T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷病：(1)嚴重聯(lián)合免疫缺陷病染色體水平：2號染色體上腺苷脫氨酶（ADA）基因缺陷或突變14號染色體上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突變性聯(lián)隱性遺傳：X染色體IL2受體鏈基因突變TAP基因突變→MHCI表達低II類反式活化子、RFX5和RFXAP基因突變→MHCII轉(zhuǎn)錄障礙表現(xiàn)：T、B細胞分化發(fā)育成熟障礙癥狀：對各種類型感染均易感第二十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID第二十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日

SCID病因百分比遺傳特性障礙細胞突變基因

人類SCID的分類網(wǎng)狀細胞不分化<1%AR所有血細胞Pu-1IF?淋巴細胞發(fā)育不良20ART,BRAG1/210性聯(lián)T,NKIL-2RgT細胞發(fā)育不良50ART,NKJAK-3ADA缺失20ART,B，NKADA基因第二十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日5%5%50%20%20%常染色體隱性SCIDX-聯(lián)SCIDADA缺陷PNP缺陷其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表達缺陷）第二十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細胞增殖障礙ADA與PNP基因突變造成免疫缺陷的途徑第二十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日TCR信號轉(zhuǎn)導障礙fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號整合轉(zhuǎn)錄因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T

細胞活化的信號轉(zhuǎn)導CD4TCRLCKPI-3k第二十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日4、吞噬細胞缺陷：(1)慢性肉芽腫病染色體水平：性聯(lián)隱性遺傳：X染色體p21編碼細胞色素b19kD鏈常染色體隱性遺傳：輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷表現(xiàn)：細胞色素b缺陷→缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物→微生物持續(xù)存在于吞噬細胞內(nèi)又不能被清除而形成肉芽腫癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感檢測：白細胞四唑氮藍（NBT）試驗陰性第二十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日細胞色素b558細菌黃素蛋白吞噬體細菌吞噬體中性粒細胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬細胞消化無能吞噬細胞慢性肉芽腫?。–GD）第二十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日Th1細胞多核巨大細胞巨噬細胞內(nèi)皮樣細胞細菌纖維母細胞慢性肉芽腫第二十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日白細胞粘附障礙中性粒細胞的滲出過程

ABC毛細血管內(nèi)皮細胞侵入細菌附壁粘著游出ECEC第三十頁，共七十九頁，2022年，8月28日5、補體缺陷：任一組分均可發(fā)生缺陷C1-INH缺陷最常見：皮下、粘膜下、喉頭水腫第三十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日

補體調(diào)節(jié)成分

C1q-INH遺傳性粘膜下水腫（補體持續(xù)活化與消耗）

DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血）補體固有成分

C1、C2、C4免疫復和物病，C2缺陷與SLE相關(guān)

C3

反復化膿性細菌感染

MACs（C5-8）腦膜炎球菌感染

補體缺陷補體成分臨床表現(xiàn)第三十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日6、治療策略骨髓移植、胸腺移植或干細胞移植（無相同HLA配型）注射抗體注射抗生素免疫調(diào)節(jié)：如：IFN-改善慢性肉芽腫病人嗜中性粒細胞的功能第三十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第三十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日五、繼發(fā)性免疫缺陷性疾?。豪^發(fā)性免疫缺陷病是指非先天性繼發(fā)于某些疾病或使用某些藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷病。第三十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日病因：三大因素①感染：HIV、結(jié)核、原蟲和蠕蟲感染→免疫缺陷②營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過度：淋巴組織發(fā)育不良→分子合成受損。③惡性腫瘤：何杰金氏病→T細胞免疫受損慢性淋巴細胞白血病→體液免疫減弱。④其它：消化系統(tǒng)疾病、代謝性和內(nèi)分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障礙。放/化療、免疫抑制劑（治療炎癥、自身免疫病，預防移植排斥）、外科較大手術(shù)及麻醉、衰老、燒傷、創(chuàng)傷、脾切除。第三十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）——艾滋病

主要靶子是免疫系統(tǒng)。

第三十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日1、流行情況世界范圍1981年5月——第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估計2000年30000000—1億人至1999年底死亡人數(shù)16，000，000人我國1985年第一例1999年15088人估計實際40萬2000年50萬2010年將達1000萬第三十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.4million12,000270,000500,000210,000890,00022..5millionHowmanypeoplearelivingwithHIVinfectioninvariousregionsoftheworld?第三十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日第四十頁，共七十九頁，2022年，8月28日2、病原：HIVdsRNA兩條相同的單股正鏈RNA起源尚無滿意的解釋，可能為非洲猴SIV主要靶子免疫細胞

第四十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日第四十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日第四十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日Cut-awaydiagramofHIV.第四十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日ElectronmicrographofHIV

(clicktoenlarge)-

Cone-shapedcoresaresectionedinvariousorientations.ViralgenomicRNAislocatedintheelectron-densewideendofcore

第四十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日HIVbuddingfromaninfectedcell

第四十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日HIVbuddingfromhumanlymphtissue(TEMx133,335)第四十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日3、傳播方式80-90%病例為性接觸和靜脈注射毒品者目前無通過偶然的接觸傳播的證據(jù)1)、性接觸：同性戀、雙性戀、異性戀：精液、組織液中含病原，傳播HIV。2)、血液傳播：

①輸血：HIV感染后1周-3個月才能測出相應抗體。接觸HIV，但測不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV感染。第四十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日②血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙種球蛋白、胎盤球蛋白。③注射：靜脈注射吸毒者：交叉使用注射器。醫(yī)務人員被污染有HIV的針頭扎破皮膚。3)、母嬰傳播：經(jīng)胎盤、母乳：50%感染率。第四十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日

病毒gene編碼：自身結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼、包膜）酶（逆轉(zhuǎn)錄酶、RNase）調(diào)節(jié)蛋白（轉(zhuǎn)錄、復制、感染力——多為增強，僅nef為抑制）↓吸附、感染細胞↓復制、轉(zhuǎn)錄5、HIV的致病機制第五十頁，共七十九頁，2022年，8月28日第五十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日（一）感染過程：1)、急性HIV綜合癥：不適、疲勞、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)病、淋巴結(jié)病、頭痛、腦膜腦炎。3-6周50%-70%病人有急性單核細胞增多樣綜合征，高滴度病毒血癥。1周-3個月有體液、細胞免疫應答，但HIV仍在淋巴結(jié)中持續(xù)表達。2)、潛伏期：無癥狀，平均10年，但有病毒的復制。其它病毒感染、細胞因子作用誘導HIV的表達。第五十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日3)、臨床疾病期：免疫缺陷（機會性感染：卡氏肺囊蟲性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮區(qū)帶狀皰疹；腫瘤：卡波氏肉瘤）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及全身淋巴結(jié)腫大、體重下降、發(fā)熱、腹瀉、脂溢性皮炎、視網(wǎng)膜棉絮狀滲出點。AIDS診斷：條件致病菌感染

Kaposiˊs肉瘤或

non-Hodgkinˊs/Hodgkinˊs淋巴瘤有時僅神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：短期記憶缺陷一般2年內(nèi)死亡第五十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日LesionsonthestomachofapatientwithKaposi'ssarcoma

Figure-Kaposi'sSarcomaKaposi'ssarcoma(skin).SkinshowingAIDS-associatedKaposi'ssarcoma

第五十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日TheperivenularinfiltrateofKaposisarcomashowsamixtureof

spindlecells,inflammatorycells,andectaticvascularspaces.

第五十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日ScanningelectronmicrographofHIV-1buddingfromculturedlymphocyte.Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions(CDC)第五十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日FacialsarcoidosisinAIDS

第五十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日CystsofPneumocystiscariniiinAIDS.Methenaminesilverstain.Histopathologyoflungshowscharacteristiccystswithcupformsanddot-likecystwallthickenings.第五十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日HairyleukoplakiaoftongueinAIDS第五十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日CryptococcosisoflunginpatientwithAIDS.Methenaminesilverstain.HistopathologyoflungshowsnumerousextracellularyeastsofCryptococcusneoformanswithinanalveolarspace.第六十頁，共七十九頁，2022年，8月28日Oralthrush.第六十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日CandidaandherpessimplexinAIDS

SevereangularcheilitisinAIDS

第六十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日OrofacialgranulomatosiswithcobblestonemucosainAIDS第六十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日（二）發(fā)病機制：1)、HIV感染人細胞造成損害①血細胞：T、B、M、NK、巨核、樹突、前髓、干、胸腺上皮細胞。②神經(jīng)系統(tǒng)：腦毛細管內(nèi)皮，星形膠質(zhì)、少突膠質(zhì)、脈移叢、成神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)細胞。③皮膚：朗罕、纖母細胞。④腸：柱、杯、嗜鉻細胞。⑤其它：心肌、腎小管、滑膜、枯否、肺纖母細胞。第六十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日2)、HIV進入細胞的機制：（1）CD4分子：HIVgp120與CD4分子的V1區(qū)高親和力地結(jié)合，同時與CCR5、CXCR4之間的相互作用。CD4+細胞是HIV攻擊的主要靶細胞。（2）非CD4分子：進入機制不明。神經(jīng)細胞（CD4-細胞）表面存在180kD受體，與gp120結(jié)合。（3）淋巴細胞功能相關(guān)抗原—1：LFA-1配體：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV細胞間傳播中起重要作用。（4）Fc和補體受體：非中和抗體與病毒結(jié)合，經(jīng)補體受體或Fc受體使HIV植入細胞內(nèi)。（5）表型混合：HIV-2、HILV-1、皰疹病毒等可與HIV共同感染細胞→新病毒，包膜內(nèi)有HIV基因組。第六十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日3)、CD4+

細胞減少機制：CD4+<300個/ul：出現(xiàn)癥狀CD4+<200個/ul：惡化（1）HIV及其包膜蛋白的直接損傷：細胞蛋白合成受抑制；病毒復制→細胞病變效應；gp120直接使細胞膜通透↑，細胞溶解、破壞；gp120介導的CD4分子交聯(lián)，轉(zhuǎn)導凋亡信號；gp120、Tat肽：HIV特異CD8+CTL→CD4+T的殺傷；HIV編碼的超抗原-TCRVβ鏈，引起的CD4+T死亡。第六十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日（2）感染與非感染細胞形成合胞體：巨大細胞胞膜脆→CD4+↓。（3）自身免疫機制假說：①gp120、gp41Ab與HLAⅡ有交叉反應。②HIV（+）者，有抗TH、TS、B細胞和CD4分子的自身抗體。

第六十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日ThenecessityforCD4antigenexpressionforentryofHIVintoahumancell.HeLacellsdonothaveCD4antigenandarenotinfected.HeLacellstransfectedwithCD4geneareinfected

第六十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日Chemokinereceptorsareinvolved,inassociationwithCD4antigen,ininfectionbyHIV(left).Thechemokinecanblockattachmentofthevirustoitsreceptors(middle).MutationsinthechemokinereceptorcanleadtoresistencetoHIVinfection(right)

第六十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日Multinucleatedcell(syncytium)intouchpreparationfromcutsurfaceofenlargedlymphnodefrompatientwithHIV-1infection.Cellfusionproducingalargemultinucleatedcellisaviralcytopathiceffectcharacter