固體制劑散劑顆粒劑

固體制劑散劑顆粒劑1第一頁，共七十七頁，2022年，8月28日

上節(jié)復(fù)習(xí)：

1.粉體粒徑、堆密度的測定方法?

2.粉體流動性,充填性,吸濕性,潤濕性,

壓縮性的意義及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用？固體制劑－22第二頁，共七十七頁，2022年，8月28日固體制劑—散劑、顆粒劑一、固體制劑概述二、散劑三、顆粒劑3第三頁，共七十七頁，2022年，8月28日一、固體制劑概述

常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等占藥物制劑70%以上2010版藥典二部附錄Ⅰ制劑通則收載31個劑型（ⅠA片劑-ⅠV貼劑）4第四頁，共七十七頁，2022年，8月28日

固體制劑的共性：

（1）穩(wěn)定性好，成本低，服用攜帶方便

（2）前處理相同，劑量準(zhǔn)確

（3）由固體制劑處方和工藝引起的

生物藥劑學(xué)問題多一、固體制劑概述5第五頁，共七十七頁，2022年，8月28日1、固體劑型的制備工藝藥物粉碎過篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑一、固體制劑概述6第六頁，共七十七頁，2022年，8月28日2、固體制劑的體內(nèi)吸收路徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)一、固體制劑概述7第七頁，共七十七頁，2022年，8月28日劑型崩解或分散溶解過程吸收片劑+++膠囊劑+++顆粒劑-++散劑-++混懸劑-++溶液劑--+不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑2、固體制劑的體內(nèi)吸收路徑一、固體制劑概述8第八頁，共七十七頁，2022年，8月28日溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑口服制劑吸收的快慢順序：一、固體制劑概述9第九頁，共七十七頁，2022年，8月28日3、Noyes-Whitney方程藥物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：

dC/dt=KS(CS-C)K=D/Vδ式中：K-溶出速度常數(shù)S-溶出界面面積

D-藥物的擴(kuò)散系數(shù)CS-藥物的溶解度

δ-擴(kuò)散邊界層厚C-溶液中藥物的濃度

V-溶出介質(zhì)的量一、固體制劑概述10第十頁，共七十七頁，2022年，8月28日改善藥物溶出速度的措施：（1）增大藥物的溶出面積（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常數(shù)（加強(qiáng)攪拌）（3）提高藥物的溶解度（提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等）粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積一、固體制劑概述3、Noyes-Whitney方程11第十一頁，共七十七頁，2022年，8月28日

Powders12第十二頁，共七十七頁，2022年，8月28日Powders13第十三頁，共七十七頁，2022年，8月28日二、散劑（Powders）古老的劑型之一，“散者散也，去急病用之”定義散劑系指藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑分類藥典一部分為：內(nèi)服和外用散劑藥典二部分為：口服和局部用散14第十四頁，共七十七頁，2022年，8月28日1、散劑的特點：①

粒徑小，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可同時發(fā)揮保護(hù)和收斂作用③貯存、運輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。注意：分散度大造成的不良影響！二、散劑由于分散度大而造成的吸濕性、化學(xué)活性、氣味、刺激性等方面的影響15第十五頁，共七十七頁，2022年，8月28日

散劑的制備工藝：2、散劑的制備

藥物輔料粉碎篩分混合分劑量質(zhì)量檢查包裝散劑16第十六頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)粉碎比2、散劑的制備

主要是借助機(jī)械力將大塊的固體物質(zhì)破碎成適用程度的操作過程粉碎后藥物的細(xì)度用粉碎度表示定義目的增加藥物的有效面積來提高生物利用度

——Noyes-Whitney方程利于混勻增加粒子數(shù)目，提高分散度有助于提取17第十七頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)2、散劑的制備粉碎度的表示方法常以粉碎前物料的平均直徑（d0），與粉碎后物料的平均直徑（d1）的比值（n）來表示:粉碎度與粉碎后的藥物顆粒平均直徑成反比，即粉碎度愈大，顆粒愈小18第十八頁，共七十七頁，2022年，8月28日機(jī)械力的作用內(nèi)聚力小于或等于大于

機(jī)械力—應(yīng)力—裂隙—裂縫—開裂破碎

粉碎機(jī)理:粉碎(crushing)19第十九頁，共七十七頁，2022年，8月28日impactCompressioncuttingbendingrubbing外加力:粉碎(crushing)粉碎的能量消耗：Rittinger，Kick，Bond學(xué)說20第二十頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)粉碎的方法：循環(huán)粉碎與開路粉碎干法粉碎和濕法粉碎單獨粉碎和混合粉碎低溫粉碎21第二十一頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)粉碎的方法——干法粉碎與濕法粉碎干法粉碎濕法粉碎將藥物經(jīng)過適當(dāng)?shù)母稍锾幚?，使藥物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法將物料中加入適量的水或其他液體的粉碎方法，也稱加液研磨法水飛法屬于濕法粉碎法22第二十二頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)

水飛法：定義適用藥物有些難溶于水的礦物藥如朱砂、珍珠、滑石等要求特別細(xì)度時，常采用水飛法進(jìn)行粉碎是將藥物與水共置研缽或球磨機(jī)中研磨，使細(xì)粉漂浮于水面或混懸于水中，然后將此混懸液傾出，余下粗料再加水反復(fù)操作，至全部藥物研磨完畢23第二十三頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)藥物水細(xì)粉漂浮于水面或混懸于水中混懸液粗粉研磨水研磨傾出較細(xì)粗粉混懸液合并沉降上清液細(xì)濕粉干燥粉碎極細(xì)粉傾出

水飛法操作方法：24第二十四頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)

單獨粉碎和混合粉碎：單獨粉碎適用范圍

混合粉碎的定義混合粉碎的特點兩種或兩種以上的物料同時粉碎的操作氧化性與還原性必須單獨粉碎貴重藥物與刺激性藥物

避免粘性物料或熱塑性物料的粘壁或粉粒間的聚集粉碎與混合同時進(jìn)行25第二十五頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)

低溫粉碎:

定義

適用范圍

多用于粉碎熔點低、常溫下有熱塑性、保留揮發(fā)性有效成分的物料。

利用物料在低溫性脆的特點，在粉碎之前或粉碎過程中將物料進(jìn)行冷卻的粉碎方法。26第二十六頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎(crushing)

研缽球磨機(jī)圖3圖4沖擊式粉碎機(jī)/萬能圖1a1b1c圖2流能磨圖5

圖6粉碎設(shè)備：27第二十七頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎設(shè)備：圖1a機(jī)械式粉碎機(jī)圖1b機(jī)械式粉碎機(jī)（粉碎室）28第二十八頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎設(shè)備：圖1c萬能粉碎機(jī)（結(jié)構(gòu)示意圖）加料口抖動裝置環(huán)狀篩板入料口鋼齒出粉口29第二十九頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎設(shè)備：圖2錘擊式粉碎機(jī)圓盤錘頭襯板篩板30第三十頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎設(shè)備：圖3球磨機(jī)（結(jié)構(gòu)圖）31第三十一頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎設(shè)備：圖4球磨機(jī)（轉(zhuǎn)速示意圖）（a）轉(zhuǎn)速太慢（b）轉(zhuǎn)速適當(dāng)32第三十二頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎設(shè)備：分級器產(chǎn)品出口加料斗粉碎室空氣噴嘴圖5輪胎形流能磨圖6圓盤形流能磨33第三十三頁，共七十七頁，2022年，8月28日粉碎操作要點：選擇適宜的粉碎器械選用適宜的粉碎方法及時篩去細(xì)粉粉碎毒藥或刺激性較強(qiáng)的藥物時，應(yīng)注意勞動防護(hù)，同時避免交叉污染34第三十四頁，共七十七頁，2022年，8月28日

篩分（sieving）獲得較均勻的粒子群藥典粒度要求影響混合度、流動性定義：借助篩孔大小將物料進(jìn)行分離的操作。目的：35第三十五頁，共七十七頁，2022年，8月28日《中國藥典》2010年版規(guī)定粉末等級標(biāo)準(zhǔn)等級分等標(biāo)準(zhǔn)最粗粉

指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20％的粉末粗粉指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40％的粉末中粉指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60％的粉末細(xì)粉指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95％的粉末最細(xì)粉指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95％的粉末極細(xì)粉指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95％的粉末

篩分（sieving）36第三十六頁，共七十七頁，2022年，8月28日過篩設(shè)備：振蕩篩搖動篩

篩分（sieving）藥篩的標(biāo)準(zhǔn)：中國國家標(biāo)準(zhǔn)對金屬絲以網(wǎng)孔尺寸為基本尺寸，以篩孔內(nèi)徑大小表示（μm）工業(yè)用篩常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）長度上所含篩孔數(shù)目的多少37第三十七頁，共七十七頁，2022年，8月28日

篩分（sieving）《中國藥典》2010版標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格篩號篩孔內(nèi)徑（平均值）μm目號一號篩2000±7010二號篩850

±2924三號篩355

±1350四號篩250

±9.965五號篩180

±7.680六號篩150

±6.6100七號篩125

±5.8120八號篩90

±4.6150九號篩75

±4.120038第三十八頁，共七十七頁，2022年，8月28日

篩分（sieving）39第三十九頁，共七十七頁，2022年，8月28日

篩分（sieving）40第四十頁，共七十七頁，2022年，8月28日

混合(mixing)

使兩種以上物質(zhì)均勻混合的操作?；旌系慕Y(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量

保證藥物處方中成分分布均勻一致定義：目的:混合度41第四十一頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合機(jī)理對流：粒子群位移剪切：滑動面破壞粒子群的團(tuán)聚狀態(tài)擴(kuò)散：粒子的無規(guī)則運動混合的影響因素物料因素、設(shè)備因素、操作因素

混合(mixing)42第四十二頁，共七十七頁，2022年，8月28日A攪拌混合：用適當(dāng)器具攪拌混合，方法簡單但是不易混勻，多作初步混合之用。B研磨混合：研磨一方面將物料研細(xì)；另一方面將物料分散混合。C過篩混合：經(jīng)過初混后，過篩，使物料混合，一般2到3次?；旌戏椒ǎ?/p>

混合(mixing)43第四十三頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合操作要點:

混合(mixing)固體物料

物料密度差較大時：先裝密度小的物料，再裝密度大的物料藥物色澤相差較大時：先加色深的再加色淺的藥物，習(xí)稱“套色法”當(dāng)粒徑小于30um時，密度不再影響44第四十四頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合操作要點:

混合(mixing)

混合比例

兩種物理狀態(tài)和粉末粗細(xì)相近的等量藥物混合時，一般容易混合均勻

若組分比例量相差懸殊時，則不易混合均勻。此時應(yīng)采用等量遞加法（習(xí)稱配研法）混合45第四十五頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合操作要點:

混合(mixing)

等量遞加法

倍散

將量大的藥物研細(xì)，以飽和乳缽的內(nèi)壁，倒出，加入量小的藥物研細(xì)后，加入等量其他細(xì)粉混勻，如此倍量遞增混合至全部混勻，再過篩混合即成

“倍散”系指在小劑量的毒劇藥中添加一定量的稀釋劑制成的稀釋散。46第四十六頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合操作要點:

混合(mixing)倍散的稀釋倍數(shù)由藥物劑量而定：劑量在0.01～0.1g：配成10倍散；劑量在0.001～0.01g可配成100倍散；劑量在0.001g以下應(yīng)配成1000倍散。47第四十七頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合操作要點:

混合(mixing)液化或潤濕

藥物與藥物之間或藥物與輔料之間在混合過程中可能出現(xiàn)的低共熔、吸濕或失水而導(dǎo)致混合物出現(xiàn)液化或潤濕避免形成低共熔的混合比含有少量的液體成分時，用固體組分或吸收劑吸收該液體至不顯潤濕為止含結(jié)晶水的藥物可用等摩爾無水物代替吸濕性強(qiáng)藥物在低于其臨界相對濕度環(huán)境下配制若混合后吸濕增強(qiáng)，可分別包裝防止辦法48第四十八頁，共七十七頁，2022年，8月28日混合設(shè)備:容器旋轉(zhuǎn)型—水平圓筒型、V型容器固定型—攪拌槽型

混合(mixing)49第四十九頁，共七十七頁，2022年，8月28日V型高效混合機(jī)

混合(mixing)50第五十頁，共七十七頁，2022年，8月28日51第五十一頁，共七十七頁，2022年，8月28日

散劑分劑量重量法目測法容量法52第五十二頁，共七十七頁，2022年，8月28日散劑包裝臨界相對濕度CRH吸濕性包裝材料防濕性能53第五十三頁，共七十七頁，2022年，8月28日粒度均勻度水分（＜9％）裝量差異吸濕性微生物限度3、散劑的質(zhì)量檢查54第五十四頁，共七十七頁，2022年，8月28日痱子粉處方：氧化鋅60g麝香草酚6g薄荷油6ml薄荷腦6g淀粉100g硼酸5g滑石粉加至1000g55第五十五頁，共七十七頁，2022年，8月28日制備工藝取麝香草酚、薄荷腦研磨共熔液化后，加入薄荷油溶解；另取硼酸、氧化鋅、淀粉分別研細(xì)混合均勻，分次加入滑石粉，研勻，最后按等量遞加法與共熔物混勻，即得

作用與用途：

本品有吸濕、止癢及收斂作用，用于痱子、皰疹等用法：洗凈患處，撒布用附注:1.本品應(yīng)防止吸潮，放置于干燥處保存。2.氧化鋅、滑石粉要經(jīng)過150度兩小時干熱滅菌后使用56第五十六頁，共七十七頁，2022年，8月28日Granules57第五十七頁，共七十七頁，2022年，8月28日Granules58第五十八頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑（Granules）

可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快

定義將藥物粉末與適宜的輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑特點+1號篩（2000um）-4號篩（250um）總和≦8%59第五十九頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑（Granules）

飛散性、附著性、聚集性、吸濕性等均較小服用方便必要時可進(jìn)行包衣防潮、制成緩釋或腸溶制劑分劑量不易準(zhǔn)確，混合性能差（與散劑比較）特點60第六十頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑的制備粉碎篩分混合分劑量包裝制軟材制粒干燥整粒61第六十一頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑的制備制備操作要點：藥物+輔料充分混合或粘合劑加入適量的水、醇軟材制軟材混合均勻粘合劑或潤濕劑軟材

中藥材浸出濃縮測相對密度加入輔料軟材稠膏手握成團(tuán)，輕壓即散？

化學(xué)藥物+稀釋劑+崩解劑粘合劑和潤濕劑的用量以能制成適宜軟材的最少量為原則（量化?。?2第六十二頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑制備實例清洗器具稱取虎杖、烏梅洗凈后，加水浸泡8-12小時然后在夾層鍋內(nèi)將煎煮二次，加熱煮沸各1.5小時，各提取藥液減壓濃縮至流浸膏狀，加乙醇使含醇量為75-80%，邊加邊攪拌，靜置48h濾液回收乙醇，濃縮至稠膏，加蔗糖粉適量制粒

60~70℃干燥整粒

過篩

分裝

成品

檢驗合格過濾

虎梅顆粒生產(chǎn)工藝流程圖63第六十三頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑制備實例清洗器具丹參加50%的乙醇回流提取1.5小時藥渣與余下五味藥材水提2次，各1.5小時，各提取藥液減壓濃縮至流浸膏狀(相對密度為1.10-1.15)

噴霧干燥（制成干浸膏粉）加輔料適量制粒

60~70℃干燥整粒

過篩

分裝

成品

檢驗合格過濾過濾

腎復(fù)舒顆粒生產(chǎn)工藝流程圖64第六十四頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑的制備制備操作要點：制粒定義常用的制粒法制得的軟材以適宜的方式通過適宜的篩(10～14目),制成均勻的顆粒小量生產(chǎn)，用手壓或搓過篩網(wǎng)大量生產(chǎn)，用制粒機(jī)，分濕法制粒和干法制粒65第六十五頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆粒劑的制備制備操作要點：

干燥濕顆粒應(yīng)及時干燥，避免粘結(jié)成塊、條；干燥溫度為常壓60～90℃，溫度逐漸升高；干燥時應(yīng)定時翻動，不應(yīng)堆積太厚整粒在包裝前篩去過粗(一號藥篩)或過細(xì)(四號藥篩)

的顆粒的過程叫整粒包裝應(yīng)選用質(zhì)地較厚的塑料薄膜袋或鋁塑包裝

66第六十六頁，共七十七頁，2022年，8月28日①外觀：干燥、均勻、色澤一致②粒度：不能通過1號篩和能通過4號篩的顆粒和粉末總和不得過8％③干燥失重：不得超過2.0％④溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀顆粒劑的質(zhì)量檢查67第六十七頁，共七十七頁，2022年，8月28日⑤裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定顆粒劑的質(zhì)量檢查68第六十八頁，共七十七頁，2022年，8月28日顆