髓系細胞表達的觸發(fā)受體1生物學(xué)特征與臨床應(yīng)用,病理學(xué)論文

髓系細胞表達的觸發(fā)受體1生物學(xué)特征與臨床應(yīng)用,病理學(xué)論文前言TREM-1分子是近年來發(fā)現(xiàn)與炎癥密切相關(guān)的新型炎癥分子，屬于免疫球蛋白超家族成員，最新研究表示清楚其不僅在炎癥組織中高表示出，在結(jié)締組織、腫瘤組織中也存在過表示出，本文就TREM-1分子最新研究進展作一介紹。1、TREM分子的生物學(xué)特征1.1TREM-1的構(gòu)造與配體TREM-1是Bouchon等于2000年報道的炎癥相關(guān)分子，屬于免疫球蛋白家族，它主要表示出在單核/巨噬細胞和中性粒細胞外表，主要由賴氨酸殘基的跨膜構(gòu)造域、V型Ig樣胞外構(gòu)造域和缺乏信號基序的胞漿構(gòu)造域等三個部分組成，與很多免疫球蛋白受體以及NK細胞受體NKP44和白細胞受體MRF-3等都具有同源性。TREM家族包含數(shù)個成員，如TREM-1、TREM-2和最近發(fā)現(xiàn)的TREM類似轉(zhuǎn)錄體-1(TLT-1)～TLT-5。TREM-1與TREM-2基因存在于人6p21染色體和小鼠的17c3染色體上,華而不實TLT-4與TLT-5被以為是假基因,在鼠類當中，它的成員主要包括TLT-1、TLT-2、TLT-6以及TREM-1~TREM-5八個成員，最新研究結(jié)果顯示，TREM家族成員除了表示出于骨髓細胞外，在腸上皮細胞和肝的內(nèi)皮細胞外表也有TREM-1、TREM-2和TREM-3的表示出。TREM-1不僅以膜結(jié)合型存在，還有可溶形式，sTREM-1是TREM-1在基質(zhì)金屬蛋白酶作用下的分解產(chǎn)物，為TREM的可溶性形式，sTREM-1是一種跨膜構(gòu)造域匱乏的分泌型蛋白分子。有研究證實，通過溶蛋白性裂解方式，基質(zhì)金屬蛋白酶能夠利用其近膜接頭,使膜結(jié)合型的TREM-1胞外域從細胞外表脫落，進而構(gòu)成sTREM-1。當前關(guān)于TREM-1的配體還不是很清楚，有實驗提示其配體可能存在于壞死細胞裂解液和膿毒癥病人的血漿中，除此之外，在血小板和內(nèi)毒素血癥的中性粒細胞上也有其配體的存在，研究表示清楚熱休克蛋白(HSP70)及高遷移率族蛋白。1、(HMGBI)有可能是TREM-1的配體1.1TREM-1的構(gòu)造與配體TREM-1是Bouchon等于2000年報道的炎癥相關(guān)分子，屬于免疫球蛋白家族，它主要表示出在單核/巨噬細胞和中性粒細胞外表，主要由賴氨酸殘基的跨膜構(gòu)造域、V型Ig樣胞外構(gòu)造域和缺乏信號基序的胞漿構(gòu)造域等三個部分組成，與很多免疫球蛋白受體以及NK細胞受體NKP44和白細胞受體MRF-3等都具有同源性。TREM家族包含數(shù)個成員，如TREM-1、TREM-2和最近發(fā)現(xiàn)的TREM類似轉(zhuǎn)錄體-1(TLT-1)～TLT-5。TREM-1與TREM-2基因存在于人6p21染色體和小鼠的17c3染色體上，華而不實TLT-4與TLT-5被以為是假基因，在鼠類當中，它的成員主要包括TLT-1、TLT-2、TLT-6以及TREM-1~TREM-5八個成員，最新研究結(jié)果顯示，TREM家族成員除了表示出于骨髓細胞外，在腸上皮細胞和肝的內(nèi)皮細胞外表也有TREM-1、TREM-2和TREM-3的表示出。TREM-1不僅以膜結(jié)合型存在，還有可溶形式，sTREM-1是TREM-1在基質(zhì)金屬蛋白酶作用下的分解產(chǎn)物，為TREM的可溶性形式，sTREM-1是一種跨膜構(gòu)造域匱乏的分泌型蛋白分子。有研究證實，通過溶蛋白性裂解方式，基質(zhì)金屬蛋白酶能夠利用其近膜接頭,使膜結(jié)合型的TREM-1胞外域從細胞外表脫落，進而構(gòu)成sTREM-1。當前關(guān)于TREM-1的配體還不是很清楚，有實驗提示其配體可能存在于壞死細胞裂解液和膿毒癥病人的血漿中，除此之外，在血小板和內(nèi)毒素血癥的中性粒細胞上也有其配體的存在，研究表示清楚熱休克蛋白(HSP70)及高遷移率族蛋白1(HMGBI)有可能是TREM-1的配體。1.2TREM-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TREM-1分子通過跨膜構(gòu)造域的賴氨酸殘基和銜接蛋白DAP-12免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)中天冬氨酸殘基結(jié)合，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反響，使得酪氨酸發(fā)生磷酸化。當酪氨酸發(fā)生磷酸化后，脾酪氨酸激酶(spleentyrosineKinaseSyk)的SH2構(gòu)造域便與磷酸化的酪氨酸發(fā)生結(jié)合，SyK通過激活P13K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和細胞膜外的調(diào)節(jié)激酶(ERK)，誘導(dǎo)生長因子受體蛋白-2及鈣調(diào)磷酸酶B類蛋白磷酸化，促使起細胞內(nèi)Ca2+外流，導(dǎo)致NFAT、NF-KB、AP-1及ELK-1等轉(zhuǎn)錄因子活化，通過活化調(diào)節(jié)激酶及受體蛋白-2的基因，引起促炎因子分泌且表示出于細胞外表。2、TREM-1臨床應(yīng)用研究2.1TREM-1與肺炎當前人類流行的感染性疾病中，以肺部感染多見。而當下肺炎確實診主要靠細菌培養(yǎng)，往往歷時48～72h才能得到確診結(jié)果。隨著腫瘤、間質(zhì)性肺疾病及非感染因素所致的發(fā)熱越來越多，使感染性肺炎的診斷面臨窘境。很多文獻研究證實了sTREM-1對感染性肺炎確實診價值，用酶聯(lián)免疫吸附測定法〔enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA〕在3h內(nèi)就能夠得到sTREM-1的結(jié)果，為肺炎的快速診斷提供了根據(jù)。Gibot等對148例臨床懷疑肺炎且持續(xù)機械通氣的患者進行了研究，最后確診非肺炎者64例，呼吸機相關(guān)肺炎(ventilatorassoci-atedpneumonia.VAP)46例，社區(qū)獲得性肺炎〔communityac-quiredpneumonia，CAP)38例。這3組患者的臨床異常感覺和狀態(tài)、降鈣素原、血沉、C-反響蛋白、白細胞計數(shù)等均無明顯差異，結(jié)果顯示VAP和CAP兩組患者的支氣管肺泡灌洗液中(bronchoalveolarlavagefluid，BALF))sTREM-1水平均顯著高于非肺炎組(P0.001)。而CAP組和VAP組比擬無明顯差異性。VAP患者BALF中sTREM-1檢測敏感性高達100％(46／46)，CAP患者敏感性為95％(36／38)，相比之下，非肺炎組敏感性缺乏10％(6／64)。當以sTREM-1作為診斷肺炎的指標，sTREM-1受試者操作的曲線下特征面積為0.93，顯著高于IL-1和TNF-，表示清楚檢測BALF中的sTREM-1對肺炎早期診斷具有重要價值，在臨床診斷不明確的肺炎中尤其有用，且可愈加精到準確診斷VAP(特異性90%，敏感性98％)。Determann等通過對非VAP患者和重癥監(jiān)護病房VAP的研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者血漿中sTREM-1并無顯著差異，但肺泡灌洗液中非VAP組sTREM-1表示出水平明顯低于VAP組，研究發(fā)現(xiàn)以sTREM-1200ng／ml作為標準，對VAP具有顯著的推斷價值。假如以前6天sTREM-1200pg／ml和sTREM-1增加100pg／ml作為指標，對VAP診斷的特異性和敏感性可到達88％和75％。Oudhuis等用酶免疫法快速測定240例呼吸機有創(chuàng)通氣患者的肺泡灌洗液中sTREM-1的表示出水平，結(jié)果提示VAP組sTREM-1平均水平較無VAP組增高明顯。TREM-1對細菌性肺炎診斷的特異性是90％，敏感性高達98％，用ELISA法檢測sTREM-1只需要3h，在準確、快速診斷VAP方面具有很好的應(yīng)用前景。Chao等對58例社區(qū)獲得性肺炎進行研究，經(jīng)過3天治療后，華而不實46例明顯好轉(zhuǎn)，12例臨床異常感覺和狀態(tài)無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過治療后臨床異常感覺和狀態(tài)好轉(zhuǎn)組血清sTREM-1值有下降趨勢〔32.8pg/mL-28.1pg/mL)，而無明顯好轉(zhuǎn)組血清sTREM-1始終保持在較高水平〔61.7pg/mL-63.7pg/mL〕，因而，我們以為通過監(jiān)測血sTREM-1水平，能夠?qū)ι鐓^(qū)獲得性肺炎預(yù)后做出預(yù)測。2.2TREM-1與膿毒血癥膿毒血癥能夠?qū)C體產(chǎn)生致命傷害，它通過微生物或微生物成分對TLR〔toll-likereceptor〕的激活，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反響，激活多種炎癥機制，導(dǎo)致全身性的炎癥反響(SIRS)，幾項體內(nèi)試驗均表示清楚TREM-1在膿毒癥中病情進展中起重要作用。TREM-1受體能夠通過觸發(fā)及擴大微生物感染后炎癥因子的反響，加速膿毒血癥休克的病情進展，這種現(xiàn)象正逐步引起人們的重視。Dimopoulou等研究證實膿毒血癥的嚴重程度與血漿中sTREM-1的表示出水平呈正相關(guān)，休克的膿毒癥患者血清中sTREM-1濃度明顯高于非休克患者(P=0.002)，而其他炎癥因子如IL-1，IL-6，IL-8，IL-10和TNF在這兩組中并無顯著差異性。Gibot等[15]用LP-17〔一種合成肽TREM-1抑制劑〕拮抗TREM,結(jié)果證實能夠明顯降低膿毒血癥模型小鼠死亡率。Zhang等收集52例膿毒血癥患者，華而不實輕癥患者15例，重癥患者37例，分別監(jiān)測1.3.5.7.10.14天血清sTREM-1,CRP(C-反響蛋白)和PCT〔降鈣素原〕值，通過研究發(fā)現(xiàn)，重癥患者血清第一天sTREM-1值明顯高于輕癥患者〔240.6pg/ml:118.3pg/ml，P0.01),但是CRP和PCT值兩組間并沒有明顯差異。隨著病情好轉(zhuǎn)，血清sTREM-1值逐步下降，而在死亡組患者中，血清sTREM-1值表現(xiàn)出逐步增高的趨勢，死亡組患者血清sTREM-1值始終高于存活組，而CRP和PCT值在死亡組和存活組都表現(xiàn)出逐步下降趨勢，從中我們能夠看出，較CRP和PCT相比，監(jiān)測血清sTREM-1值能夠更好地對膿毒血癥患者預(yù)后做出評估。Su等研究發(fā)現(xiàn)監(jiān)測血清sTREM-1值對早期診斷敗血癥靈敏度和特異性均高于CRP和CRP，且血清sTREM-1值反映了疾病的進展情況。2.3TREM-1與早產(chǎn)羊膜腔感染是導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)的一個重要誘因。當前TREM-1作為炎癥因子在關(guān)于早產(chǎn)方面的研究報道并不多見。Kusanovic等對434例新生兒研究結(jié)果證實,早產(chǎn)兒羊水中sTREM-1濃度明顯高于非早產(chǎn)兒，并隨著妊娠期發(fā)展，sTREM-1濃度表現(xiàn)出逐步增高的趨勢，而在足月妊娠胎兒中并無相應(yīng)變化。Menon等分別用ELLISA和RT-PCR法檢測足月孕婦胎膜和早產(chǎn)孕婦羊水中TREM-1的表示出，研究結(jié)果提示，早產(chǎn)者胎膜上均可見TREM-1表示出，而在足月孕婦胎膜上并無TREM-1表示出，但經(jīng)LPS〔lipopolysaccharide〕刺激后TREM-1表示出顯著增高。足月臨產(chǎn)孕婦羊水中sTREM-1的濃度明顯低于早產(chǎn)孕婦(P0.001)，且非感染早產(chǎn)孕婦者羊水中sTREM-1的濃度明顯低于感染性早產(chǎn)孕婦(P=0.008)，證實胎膜外表TREM-1可被早產(chǎn)和LPS誘導(dǎo)。Youssef等研究發(fā)現(xiàn)，與足月妊娠胎兒比擬，早產(chǎn)兒孕婦子宮肌層TREM-1、TLR-2,TLR-4等表示出水平顯著升高。早產(chǎn)有可能是一個炎癥反響的激發(fā)經(jīng)過，TREM-1分子作為炎癥因子在預(yù)測早產(chǎn)十分是感染性早產(chǎn)有著重要作用，但詳細機制尚不明確，需進一步研究。2.4TREM-1與急性重癥胰腺炎急性重癥胰腺炎是內(nèi)科急癥中非常重要的疾病，如不及時控制胰腺壞死，則導(dǎo)致嚴重的膿毒血癥、感染性休克、全身炎癥反響綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)等多種危重疾病的發(fā)生，研究表示清楚急性重癥胰腺炎死亡率高達25%-50%。當前對怎樣鑒別胰腺炎的進展和胰腺的壞死程度，還缺乏特異性指標。Swaroop等研究表示清楚，急性重癥胰腺炎存活組患者血清中sTREM-1水平明顯低于死亡組，通過檢測血清sTREM-1水平可對急性重癥胰腺炎的預(yù)后做出揣測。Keiko等分別用3%和20%脫氧膽酸鹽誘導(dǎo)急性胰腺炎小鼠模型，并用ELISA法檢測小鼠血清中sTREM表示出情況，結(jié)果顯示與對照組相比，實驗組sTREM水平顯著高于對照組，對照組在實驗6小時后測血清sTREM濃度為59535pg/mL，3%脫氧膽酸鹽誘導(dǎo)的小鼠6小時后血清sTREM濃度為88323pg/mL，20%脫氧膽酸鹽誘導(dǎo)的小鼠6小時后血清sTREM濃度為1315198pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義〔P0.05〕，結(jié)果顯示血清sTREM表示出水平與急性胰腺炎病情進展有明顯相關(guān)性。Yasuda等對48例急性胰腺炎血清sTREM-1濃度進行檢測，結(jié)果提示發(fā)生器官功能障礙急性胰腺炎患者的sTREM-1水平高于無器官功能障礙患者，急性胰腺炎患者的sTREM-1表示出水平與Ranson和APACHEII評分呈正相關(guān)，且顯著高于健康對照組；sTREM-1水平在急性胰腺炎的早期表示出水平較高，隨著病情逐步恢復(fù)而漸漸降低，這種變化與C反響蛋白類似，因而我們揣測通過監(jiān)測血清sTREM-1表示出水平，可對急性胰腺炎預(yù)后做出預(yù)測。2.5TERM-1與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)以關(guān)節(jié)滑膜炎及對稱性、毀壞性的關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣?，是一種慢性進行性的本身免疫性疾病。最新研究結(jié)果提示，TREM-1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疾病發(fā)生及疾病進展中起到一定作用。Kuai等研究證實類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜液中浸潤的白細胞高表示出TREM-1分子，滑膜液中sTREM-1分子表示出水平與TNF-炎性因子的分泌及白細胞數(shù)量呈正相關(guān)表現(xiàn)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中sTREM-1表示出水平較健康對照組偏高。體外實驗證實，用TREM-1(TREM-1分子沖動劑)刺激類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中浸潤的白細胞，并檢測細胞因子的表示出水平，結(jié)果顯示與對照組相比，實驗組TNF，IL-8，IL-1，GM-CSF等細胞因子表示出水平明顯高于對照組。Sharma等實驗證實，對于早期類風(fēng)濕因子表示出陰性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，血清中TREM-1表示出增加。Murakami等用編碼TREM-1細胞外構(gòu)造域和IgG-Fc的融合基因的腺病毒重組體(AxCATREM-1Ig)由靜脈注入Ⅱ型膠原蛋白所誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示血漿中TREM-1lg的濃度持續(xù)增高7d以上，對照組中關(guān)節(jié)面出現(xiàn)由炎癥細胞浸潤構(gòu)成的血管翳，并有軟骨毀壞、骨質(zhì)侵蝕等特征性的病理改變，而在治療組中這種特征性改變明顯減輕，評分低于對照組，同時抑制了IL-17、TNF-、IL-1的表示出，但并未影響T細胞和B細胞對Ⅱ型膠原蛋白發(fā)生的反響。由此以為TREM-1的阻斷有望成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種新方式方法，通過調(diào)控TREM-1分子細胞信號通路，抑制炎性細胞因子表示出，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷及延緩疾病進展起到一定作用，但詳細機制，有待進一步研究。2.6TREM-1與腫瘤TREM與腫瘤相關(guān)的研究相對較少，Kaminska等實驗發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞通過激活TREM-1的過表示出，在癌癥發(fā)生發(fā)展經(jīng)過中可能中發(fā)揮著重要作用。Ho等將65例胸腔積液患者分為4組:肺炎合并胸腔積液組17例、心力衰竭組14例、病理學(xué)證實惡性不伴感染的胸腔積液組23例、細胞學(xué)陰性且非感染的惡性胸腔積液組11例，惡性胸水組均通過手術(shù)病理證實為非小細胞肺癌。分別抽取胸水和血液進行檢驗，結(jié)果提示肺炎合并胸腔積液組與病理學(xué)證實惡性不伴感染的胸腔積液組sTREM-1水平明顯高于心力衰竭組(P=0.016，P=0.008)。而肺炎合并胸腔積液組的sTREM-1水平與病理學(xué)證實惡性不伴感染的胸腔積液組比擬沒有明顯不同(P=0.309)，心力衰竭組sTREM-1表示出水平最低。研究還顯示，在非小細胞肺癌的腫瘤微環(huán)境中，TREM-1主要表示出于腫瘤相關(guān)的巨噬細胞而