神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究動向,免疫學論文

神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究動向,免疫學論文內(nèi)容摘要：受體是一組細胞膜上或細胞內(nèi)能辨別信息分子的特殊蛋白分子,辨別后立即與配體結(jié)合;通過效應器將其所攜帶的信息轉(zhuǎn)換成生理效應(細胞功能和代謝改變等)。由于配體與受體結(jié)合異常,或結(jié)合后反響異常,或由于本身抗體而致受體功能異常所致的疾病叫作受體病[1]。顧名思義,本身免疫性受體病是指因免疫應答引起本身組織損傷而導致的受體病。臨床常見的本身免疫性受體病,如促甲狀腺素受體抗體導致Graves病,胰島素受體抗體導致B型胰島素抵抗綜合征,谷氨酸受體亞單位3抗體與Rasmussen腦炎相關等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),病理情況下產(chǎn)生針對乙酰膽堿受體(AChR)、水通道蛋白、N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體、1-氨基丁酸B型(GABA)受體、氨基-3-羥基5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體等抗體而致病。當前已發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病諸多,華而不實有的已明確發(fā)病機制、診斷及有效治療等,有些則仍處于深切進入研究、進一步明確經(jīng)過中。本文結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病中的代表性疾病重癥肌無力(myastheniagravis,MG)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder,NMOSD)及其經(jīng)典類型視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體腦炎三種疾病的研究歷程及現(xiàn)在狀況,討論神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病的研究趨勢及動向。本文關鍵詞語：神經(jīng)系統(tǒng),本身免疫,神經(jīng)免疫學,研究動向1神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病的研究現(xiàn)在狀況人類疾病的面紗是逐步揭開的,疾病譜也是不斷擴展的。受體病的研究經(jīng)過也是在這個規(guī)律下逐步展開的。根據(jù)疾病的發(fā)現(xiàn)時間及免疫學研究深度,當前神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病大致分為三大類,分別處于疾病研究的三個階段。第一類疾病發(fā)現(xiàn)最早且當前證據(jù)最確切,當前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)疾病相關的特異抗體,有證據(jù)表示清楚此特異抗體是致病的,且將此特異抗體被動轉(zhuǎn)移給實驗動物能夠?qū)е孪鄳募膊”憩F(xiàn),用相應抗原主動免疫能夠?qū)е聞游锬Ｐ?免疫治療能夠預防和治療。此類疾病的代表為MG。第二類疾病發(fā)現(xiàn)相對較早,研究證據(jù)大致明確,當前已發(fā)現(xiàn)疾病相關的抗體,被動轉(zhuǎn)移抗體給動物能夠?qū)е孪鄳募膊”憩F(xiàn),免疫治療有效,但當前尚未有主動免疫制作的實驗動物模型。此類疾病的代表為NMO。第三類疾病發(fā)現(xiàn)較晚,已發(fā)現(xiàn)特異抗體及其致病性,也已發(fā)現(xiàn)免疫治療有效,但尚未有抗體被動轉(zhuǎn)移和主動免疫制作實驗動物模型。此類疾病代表為本身免疫性受體腦炎。MG、NMO及本身免疫性受體腦炎的一些資料見表1。1.1MGMG是一種神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性疾病,也是人類神經(jīng)系統(tǒng)最早明確本身免疫發(fā)病機制的疾病,該病主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AChR,是主要由AChR抗體介導、細胞免疫依靠、補體介入的本身免疫性疾病[2]。MG的特點,臨床上是骨骼肌的易疲憊性(即活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無力),藥理學上是膽堿酯酶抑制劑(包括新斯的明或騰喜龍)試驗陽性,電生理上是低頻重復電刺激神經(jīng)相應肌肉復合動作電位波幅遞減和/或單纖維肌電圖顫抖增寬甚至阻滯,免疫學上是血清AChR陽性,免疫措施治療有效。1672年英國牛津生理學家Willis描繪敘述第一例MG患者骨骼肌易疲憊性的臨床表現(xiàn);1895年Jolly將其命名假性麻木性重癥肌無力1934年Walker用膽堿酯酶抑制劑治療有效,以為其發(fā)病可能與箭毒類物質(zhì)有關。1960年Simpson提出MG的發(fā)病機制與免疫相關。1973年Lindstrom等用由電鰻電器官提取的AChR主動免疫家兔致實驗性變態(tài)反響性MG,證明該病不是由于箭毒類物質(zhì)所致,而是本身免疫性疾病,1975年進一步證明MG是由AChR抗體致病[3]。現(xiàn)有研究表示清楚,MG患者血清AChR抗體水平不僅高于健康對照組,而且高于其他本身免疫性疾病組,提示其不屬于一般本身免疫。AChR抗體被動轉(zhuǎn)移或AChR主動免疫實驗動物均可致實驗性本身免疫性MG;通過免疫措施降低實驗性本身免疫性MG實驗動物和MG患者血清中AChR抗體水平,常伴病情好轉(zhuǎn)。這些均提示AChR抗體可導致MG。AChR抗體通過與神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AChR間特異性結(jié)合,激活補體,毀壞AChR,繼而致病,該病全稱為獲得性本身免疫性乙酰膽堿受體抗體陽性重癥肌無力,通常簡稱重癥肌無力。AChR是由2個和、、(或ε)各1個亞單位組成的五聚體。神經(jīng)肌肉接頭處有多種蛋白介入AChR的構成以及將其叢集到突觸后膜皺褶隆起頂端,針對突觸前膜乙酰膽堿釋放部位、執(zhí)行信號轉(zhuǎn)導、骨骼肌收縮功能等有關。除1975年發(fā)現(xiàn)的AChR抗體外,在AChR抗體陰性MG患者血清中也發(fā)現(xiàn)這些相關蛋白的抗體,包括發(fā)現(xiàn)于2001年的肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體和低密度脂蛋白受體相關蛋白(LrP)4抗體,發(fā)現(xiàn)于2020年的聚集蛋白(agrin)抗體和皮動蛋白(cortactin)抗體等。血清中能測得上述抗體的MG,均被歸屬為獲得性本身免疫性MG。近年發(fā)現(xiàn)有些患者有MG的臨床、甚至電生理和藥理學表現(xiàn),但血清中沒有能檢測到相應致病抗體,而且經(jīng)免疫治療無效,并有家族史。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)他們不是由上述抗體致病,而是由于神經(jīng)肌肉接頭處AChR部分亞單位的基因突變,或與AChR的信號轉(zhuǎn)導等相關受體的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表示出障礙有關,稱之為先天性肌無力綜合征。這是一組編碼神經(jīng)肌肉接頭處對傳導功能很重要蛋白的基因突變所致的罕見異質(zhì)性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)、家族史、神經(jīng)重復電刺激復合肌肉動作電位波幅減低和/或單纖維肌電圖顫抖增寬,以及免疫治療無效等有助于先天性肌無力綜合征診斷,基因檢測可確診。當前MG的主要治療措施包括:(1)對癥治療。用膽堿酯酶抑制劑,如甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明等進行治療。(2)免疫抑制劑。如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、他克莫司、利妥昔單抗等。(3)降低血清中AChR抗體水平。如血漿置換、免疫吸附柱、大劑量免疫球蛋白治療。(4)努力方向。當前相關研究者正致力于開發(fā)選擇性降低AChR抗體水平,或選擇性吸附、排除AChR抗體的治療措施,以期到達有效的特異性治療。1.2NMOSDNMO又稱Devic病,由Devic于1894年初次描繪敘述[4]。早年因其臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和脊髓炎而得名,一度曾被以為是東方型多發(fā)性硬化。1999年NMO診斷標準包含三個必要條件:視神經(jīng)炎,急性脊髓炎,無中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位受累[5]。2006年修訂的診斷標準中為提高其診斷的特異性,而增添三條主要和三條次要支持條件[6]。2004年有研究者發(fā)現(xiàn)NMO患者血清中有特異性IgG,命為NMO-IgG,之后發(fā)現(xiàn)這是以水通道蛋白(AQP)4為靶的IgG型抗體,而名之為AQP4-IgG。NMO概念由此擴展而提出NMO譜系疾病(NMOSD)新概念。AQP4-IgG陽性NMOSD患者的核心受累部位,由視神經(jīng)和脊髓擴展到視神經(jīng)、脊髓、腦干極后區(qū)、間腦或大腦等。2021年國際專家組會議[7]把NMO和NMOSD統(tǒng)而為一,因兩者多方面表現(xiàn)和治療并無差異不同:(1)在AQP4-IgG血清陽性診斷為NMO和NMOSD患者間并無確切的生物學差異。(2)有視神經(jīng)和脊髓以外中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域受累的NMOSD常預示以后會有臨床復發(fā),與AQP4-IgG陽性的NMO一致。(3)當前所用的治療策略對NMO和NMOSD療效一樣,而無論其AQP4-IgG血清陰性或陽性。把NMOSD患者按血清AQP4-IgG陽性和陰性分層,進一步研究發(fā)現(xiàn)有些AQP4-IgG陰性NMOSD患者血清中有其他本身抗體,如髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)抗體等,這些抗體在NMOSD中的作用已成為新的研究熱門。當前,僅個別報道動物實驗用AQP4-IgG被動轉(zhuǎn)移成功。AQP4-IgG主動轉(zhuǎn)移尚未見實驗成功的報道。NMOSD的治療當前主要使用免疫抑制劑,包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等。1.3本身免疫性受體腦炎近年來發(fā)現(xiàn)一組患者的臨床、體液和影像學表現(xiàn)與腦炎類似,以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認知障礙及精神異常感覺和狀態(tài)為主要臨床特點。但其機制為非感染性,而是由本身免疫機制介導,故稱之為本身免疫性腦炎。這些患者體內(nèi)存在不同種類本身抗體針對神經(jīng)元外表或突觸蛋白,華而不實針對腦內(nèi)抗神經(jīng)元外表受體的有NMDA受體、GABA受體、AMPA受體抗體等,因而稱之為本身免疫性受體腦炎。華而不實研究較多且相對較為明確的是NMDAR腦炎,Vitaliani在2005年率先對其臨床表現(xiàn)做了描繪敘述[8],Dalmau在2007年初次檢測到抗NMDAR抗體,并以此作為該病的診斷根據(jù)[9]。NMDAR腦炎的研究當前還是神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性疾病的新熱門,當下研究主要方向包括:(1)證明NMDAR抗體是致病的。(2)用NMDAR抗體被動轉(zhuǎn)移和NMDAR主動免疫制作NMDAR腦炎的實驗動物模型。(3)證明免疫措施能預防和治療NMDAR腦炎動物模型。2神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病的研究趨勢從上述以MG、NMOSD和NMDAR腦炎為代表的三類神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病的研究歷程及現(xiàn)在狀況中能夠發(fā)現(xiàn),三者的疾病表現(xiàn)及研究進展中所存在的差異具有一定的遞進性:(1)發(fā)現(xiàn)時間有先后,(2)臨床表現(xiàn)中累及部位由外而內(nèi)、由對生命的功能相對不重要到重要:部位從肌肉、眼到脊髓和腦組織,從外周神經(jīng)系統(tǒng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(表1),(3)疾病診斷相關的研究對象逐步深切進入:從臨床觀察逐步到實驗室檢查,實驗室檢查又從抗體再深切進入到基因。而華而不實經(jīng)免疫學相關研究部分則大致可分為發(fā)現(xiàn)為本身免疫性疾病、證明是神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病、確定為先天性神經(jīng)系統(tǒng)受體病三個遞進的階段。固然當前三者及其所代表的神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性疾病群所處的研究進展階段不同,但已完成或共同經(jīng)歷的研究階段大致類似。下面著重對疾病診斷中的三個階段的研究特點進行分析。2.1發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性疾病此階段大致經(jīng)歷下面經(jīng)過:(1)疾病發(fā)現(xiàn)最初時,均根據(jù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)臨床、體液、影像學等所見,考慮并提出其臨床命名,如MG、NMOSD(NMO)、NMDAR腦炎等。(2)在患者體液中檢出特異性抗體,如AChR抗體、AQP4-IgG、NMDAR抗體等。(3)鑒定此類特異性抗體所針對的特異性受體,如AChR、AQP4、NMDAR等。(4)采用免疫措施治療進行驗證。免疫措施,包括免疫抑制劑、血漿置換、大劑量免疫球蛋白和B細胞單抗治療等有效則表示清楚所驗證疾病屬于本身免疫性疾病。2.2證明是神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病此階段大致分為下面4步:(1)抗體被動轉(zhuǎn)移,受體主動免疫可致病,表示清楚該病即實驗性本身免疫性受體病。(2)此類患者中,發(fā)現(xiàn)一部分患者體液中檢測不到特異性受體相應的抗體,遂提出抗體陽性和抗體陰性神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病。(3)在抗體陰性患者體液中,檢查其他受體本身抗體。(4)發(fā)現(xiàn)其他受體本身抗體,進而發(fā)現(xiàn)相應受體譜系疾病。2.3確定為先天性神經(jīng)系統(tǒng)受體病此階段大致分為下面2步:(1)部分特異性抗體陰性、檢出有其他相關本身抗體的患者,有家族史。(2)編碼此類受體亞單位基因突變,或與編碼此類特異性受體構造和功能相關受體的基因突變,確定為先天性神經(jīng)系統(tǒng)受體病。綜上所述,隨著人類對健康的不斷追求,以及生物科學研究技術的不斷進展,分子及基因水平的技術不斷投入使用,神經(jīng)系統(tǒng)本身免疫性受體病的研究也必將不斷深切進入,今后對此類疾病的發(fā)病機制、診斷和治療的相關研究定將不斷有新的發(fā)現(xiàn),同時可以能有新的疾病種類逐步被發(fā)現(xiàn)。以下為參考文獻[1]許賢豪.本身免疫性受體病[J].生理科學,1988,(5):278-282.[2]許賢豪,王化冰.重癥肌無力及其他神經(jīng)肌肉傳遞障礙疾病[M].見:王維治.神經(jīng)病學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006.1173-1190.[3]許賢豪.重癥肌無力[M].見:許賢豪.肌無力-臨床與基礎[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2003.24-25.[4]MinagarA,AlexanderJS,FowlerMR,etal.Devicdisease:clinicalcourse,pathophysiology,andmanagement[J].Pathophysiology,2002,9(1):33-40.[5]WingerchukDM,HogancampWF,OBrienPC,etal.Theclinicalcourseofneuromyelitisoptiaca(Devicssyndrome)[J].Neurology,1999,53(5):1107-1114.[6]WingerchukDM,Lenno