基于煙堿的神經(jīng)系統(tǒng)藥物化學研究

2004-12-20Guangzhou1基于煙堿的神經(jīng)系統(tǒng)

藥物化學研究2004-12-20Guangzhou2人生三大幸事金榜題名洞房花燭老友重逢2004-12-20Guangzhou3煙草化學

---由表及里的科學2004-12-20Guangzhou4吸煙有害健康是一種可以避免的疾病和死亡原因；可以引起癌癥,心臟疾病,中風,慢性堵塞性肺炎等；在北美地區(qū)，每年有超過50萬人死于吸煙引起的疾?。辉诒泵赖貐^(qū)，在成年人群中，約有25%的人吸煙；在北美地區(qū)，每天約有3500名青少年加入吸煙者的隊伍。2004-12-20Guangzhou5人們?yōu)槭裁次鼰?現(xiàn)在的研究也顯示，吸煙也有一些好的方面（

rewardingeffects）:降低憤怒情緒；減少體重；集中精神，增強記憶力；減少緊張程度等。2004-12-20Guangzhou6煙草大事記1930’s將煙草的使用確定為一種可以重復進行，可以調(diào)節(jié)的，類似于個人愛好一類的活動1964–第一次美國衛(wèi)生局報告吸煙被定義為一種可以上癮的行為1988–第二次美國衛(wèi)生局報告尼古丁被確認為煙草中引起成癮性的化學物質(zhì)2004-12-20Guangzhou7煙堿（尼古?。┦鞘裁?物色液體天然物質(zhì)1828年首次從煙草Nicotianatabacum中分離獲得,可以由煙葉蕎尖萃取得到有毒生物堿2004-12-20Guangzhou8尼古丁的化學性質(zhì)叔胺水溶性、脂溶性兩個立體異構(gòu)體

(S)-nicotine,(R)-nicotine煙草只含有(S)-nicotine(較(R)-nicotine的藥學作用強很多)2004-12-20Guangzhou9一支香煙的結(jié)構(gòu)組成圖2004-12-20Guangzhou10尼古丁的藥學作用(S)-nicotine立體選擇性地與nicotiniccholinergicreceptors(nChRs)相結(jié)合；(R)-nicotine是nChRs的弱激動劑。nChRs在大腦,交感叢神經(jīng)節(jié),以及神經(jīng)肌肉結(jié)合處等部位分布；(S)-nicotine在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛地與nChRs發(fā)生作用。2004-12-20Guangzhou11nCh受體配體把持的離子通道由兩個亞基和三個

亞基組成在CNS中，已經(jīng)確認的亞基類型有2-9&2-4最為常見的受體包括兩個4

亞基和三個2

亞基(42),多于90%

的高結(jié)合形態(tài)屬于這一類型受體具有多樣性組合吸煙人群普遍比不吸煙人群高表達

(100-300%greater，smokersvs.non-smokers)2004-12-20Guangzhou12ThenChRN末端為一很大的親水性區(qū)域C末端為一高度變化的親水性區(qū)域四個跨膜區(qū)域(M1-4)2004-12-20Guangzhou13Nicotine與nChR的結(jié)合(S)-尼古丁與乙酰膽堿(Ach)競爭性結(jié)合這種結(jié)合發(fā)生在：非均一受體的和亞基之間，或者均一受體的亞基之間這種結(jié)合引發(fā)離子通道的空間構(gòu)象變化休息狀態(tài)活動狀態(tài)(通道打開)兩種脫敏狀態(tài)(通道關閉)2004-12-20Guangzhou14DruginteractionsatthenicotinicacetylcholinereceptorSomedrugscompetewithnicotineSomedrugsbindontheaxis~100?(10nm)2004-12-20Guangzhou15聰明的尼古丁!尼古丁在模仿乙酰膽堿Ach，并競爭性與nChRs結(jié)合。2004-12-20Guangzhou16尼古丁的作用結(jié)果尼古丁與神經(jīng)突觸前的nChRs發(fā)生結(jié)合結(jié)合引起Ca2+和Na+

在離子通道中的回流產(chǎn)生電位差，引起各種相應動作釋放神經(jīng)信號分子進入神經(jīng)突觸空隙，如：乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)多巴胺(dopamine，DA)內(nèi)啡肽(-Endorphins，-ED)2004-12-20Guangzhou17Nicotine的益處由神經(jīng)突觸信號分子介導，結(jié)合到神經(jīng)突觸后的相應受體，引起反應乙酰膽堿ACh

改善行為和記憶多巴胺DA

愉悅的心情去甲腎上腺素NE愉悅的心情,厭食內(nèi)啡肽-ED

情緒穩(wěn)定，緩解緊張THISISWHYPEOPLECONTINUETOSMOKE!!!2004-12-20Guangzhou18發(fā)展尼古丁的姐妹藥物Tobaccocompaniesmaybemanythings,butthey’renotstupid.Sothey’vegotteninvolvedwiththedrugdevelopmentprocess,hopingtodevelopnicotinesisterdrugs.藥業(yè)公司的研究計劃：Merck,Sibia,LaytonBioScience,McNeilLaboratories等。學術部門：Duke大學,Scripps研究所,Cincinnati大學,SouthFlorida大學,Vermont大學等。

LevinChem.&Eng.News2000,78/13,23-262004-12-20Guangzhou19老年癡呆癥Alzheimer’sDeseases吸煙人群比不吸煙人群患Alzeimer’s癥的幾率低40％尼古丁受體的本質(zhì)：處于神經(jīng)末端的乙酰膽堿型受體Alzheimer’s癥：受體中的乙酰膽堿不見了！治療方法：組織乙酰膽堿的水解尼古丁類化合物：可以幫助中度患者學習新的知識。NicotineABT-418副作用小J.Neurosci.

2000,20,1318.2004-12-20Guangzhou20巴金森氏癥Parkinson’sDisease:

---尼古丁激動劑吸煙能夠抵抗Parkinson’s癥Parkinson’s癥：大腦Striatum中的多巴胺神經(jīng)元死亡?；衔颯IB1508Y作用于Striatum的尼古丁受體上，在鼠類實驗中可以提高多巴胺的釋放水平。輕度患者：一次劑量SIB1508Y可以完全改善癥狀，并持續(xù)數(shù)日。SIB1508Y可能激活生長因子基因。SIB1508Y2004-12-20Guangzhou21揭開尼古丁的成癮性之謎

---最新研究前沿…Amutationinthea-4subunitofnAChRsexpressedbyneuronlowersthethresholdfortheinductionofnicotinedependence.Tapper,etal.Science2004,306,10292004-12-20Guangzhou22新的研究方法---化學基因?qū)W由表及里的研究方法---試圖解開nicotine的秘密。生物學表象生物學本質(zhì)有機小分子蛋白質(zhì)基因藥物靶點健康2004-12-20Guangzhou23與基因操作的區(qū)別2004-12-20Guangzhou24本研究課題目標探索尼古丁類似物分子構(gòu)象與藥學性質(zhì)的關系旨在獲得治療老年癡呆癥和帕金森氏癥藥物的先導化合物屆時尼古丁依賴性，以及對于神經(jīng)系統(tǒng)的作用規(guī)律自然界的啟示蛙毒：不成癮的鎮(zhèn)痛劑2004-12-20Guangzhou25已知剛性尼古丁類似物2004-12-20Guangzhou26我們的考慮2004-12-20Guangzhou27反合成分析2004-12-20Guangzhou28知識介紹：反合成分析E.J.Corey(HarvardUniversity)1990年，諾貝爾化學獎；1960s，提出基于“化學反應知識”的“反合成分析”理論；1960-現(xiàn)在，90%以上的重要目標的有機合成均遵循“反合成分析”理論。

TheNobelPrizeinChemistry1990.---"forhisdevelopmentofthetheoryandmethodologyoforganicsynthesis"2004-12-20Guangzhou29合成計劃實施---1羰基活化2004-12-20Guangzhou30合成計劃實施---22004-12-20Guangzhou31合成計劃實施---3鹵素交換Heck反應2004-12-20Guangzhou32目標獲得的高效率---“一箭六雕”N-甲基化Mannich甲基化2004-12-20Guangzhou33進一步的設計2004-12-20Guangzhou34碳鏈長短細微調(diào)節(jié)構(gòu)象2004-12-20Guangzhou35第二代尼古丁類似物

的合成技術2004-12-20Guangzhou36設計化合物(2)的化學合成

---

高效率的協(xié)同式反應的發(fā)明與成功應用

6Stepsfrom3-Br-Py,45%overallyield.Zhai,etal.Org.Lett.

2002,4,43852004-12-20Guangzhou37設計化合物2新的快捷合成

---Zhai,etal.Tetrahedron2004,60,5353.

2stepsfrom3-Py-CHO,38%overallyield.一鍋法引入現(xiàn)場保護2004-12-20Guangzhou38方法的擴展：合成化合物3

---中間環(huán)系的尺寸調(diào)節(jié)碳鏈長度調(diào)節(jié)2004-12-20Guangzhou39化合物4的合成

---雜環(huán)與雜原子（1）雜原子的引入雜原子的引入2004-12-20Guangzhou40化合物5的合成

---雜環(huán)與雜原子（2）雜原子的引入2004-12-20Guangzhou41尼古丁類似物的藥學性質(zhì)研究2004-12-20Guangzhou42藥理實驗結(jié)果

---與上海交通大學藥學院合作對所有化合物進行了典型的神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復研究：進行了對腦老化小鼠腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的影響、細胞保護、學習記憶、急性毒性實驗。發(fā)現(xiàn)：其中一個B環(huán)為五元環(huán)的尼古丁類似物（化合物2）具有高效和低毒作用。這類化合物可能是通過選擇性作用于煙堿受體的某一種或某些亞型而實現(xiàn)的，這種作用特性可能有別于煙堿（因為毒性小得多），因而具有進一步開發(fā)的潛力，對老年癡呆癥及有關神經(jīng)變性疾病的防治可能具有重要意義.現(xiàn)有的研究表明：深入進行該化合物的研究，將對于研究擁有自主知識產(chǎn)權的、防治老年癡呆癥的創(chuàng)新一類新藥，具有積極意義。2004-12-20Guangzhou43化合物2對乙醇引起的記憶重現(xiàn)

障礙小鼠的作用（±SD,n=14）藥物劑量/mg.kg-1受刺激時間（秒）錯誤次數(shù)反應潛伏期（秒）正常對照

0.1±0.30.1±0.3291±34.7模型組

4.1±3.0▲▲2.9±2.8▲▲172±67.1▲▲煙堿0.280.4±0.7**0.4±0.5*249±49.7**ZY-10.150.4±1.6**0.3±0.6**248±52.1**ZY-10.300.9±3.3*0.2±1.0*228±45.6*ZY-10.601.3±2.0**0.2±1.5*229±37.8**▲P<0.05,▲▲P<0.01,與正常對照組比較；

*P<0.05,**P<0.01,與模型組比較2004-12-20Guangzhou44化合物2對環(huán)己酰亞胺引起的小鼠

記憶鞏固障礙的作用（±SD,n=16）藥物劑量/mg.kg-1平臺停留期（秒）受刺激時間（秒）錯誤次數(shù)反應潛伏期（秒）正常對照176±1.40.2±0.50.2±0.50.7±1.3模型組157±8.1▲▲1.6±1.5▲▲6.3±3.9▲▲5.7±3.3▲▲煙堿0.28178±2.5**0.4±0.6**0.4±0.6**0.6±1.0**ZY-10.15178±1.8**0.4±0.9*0.5±1.2**0.8±3.4ZY-10.30179±1.1**0.3±0.5**0.4±0.9**0.6±2.3*ZY-10.60180±1.5**0.2±0.6*0.2±1.1**0.4±2.5*▲P<0.05,▲▲P<0.01,與正常對照組比較；

*P<0.05,**P<0.01,與模型組比較2004-12-20Guangzhou45化合物2對PC12與疊氮鈉共孵36小時后細胞生存率的影響。n=7，±SD*P<0.05與煙堿比較煙堿的LD50約為50mg/kg，化合物2（即ZY1）的LD50為504mg/kg，毒性僅為煙堿的1/102004-12-20Guangzhou46研究情況總結(jié)完成了多個具有剛性構(gòu)象的尼古丁類似物（神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的先導化合物）的結(jié)構(gòu)設計、合成設計和合成工作；本項目合成工作中的技術關鍵是分子內(nèi)[3+2]環(huán)加成反應，該反應同時建立B、C兩個環(huán)；對其中一