調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用

調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用保定市第一中心醫(yī)院藥劑科高脂血癥概述301

調(diào)脂藥的分類介紹1502調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用3803相關(guān)專家共識的解讀4404目錄/contentsPart1高脂血癥概述血脂中性脂肪類脂甘油三酯(TG)膽固醇

(TC)磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸載脂蛋白Apo脂蛋白概述概述乳糜微粒CMChylomicrons極低密度脂蛋白VLDLVerylowdensitylipoprotein中密度脂蛋白

IDLIntermediatedensitylipoprotein低密度脂蛋白LDLLowdensitylipoprotein高密度脂蛋白HDLHighdensitylipoprotein脂蛋白的組成按超速離心法概述概述LDL是首要的AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL,具有更強的致AS作用HDL被認(rèn)為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護因子。概述高脂血癥：膽固醇和（或）甘油三酯升高脂質(zhì)異常血癥(Dyslipidemia)HDL-C水平降低定義周圍血管疾病跛行心肌梗死腦卒中高尿酸血癥肝硬化腦卒中脂肪肝膽石癥胰腺炎失明糖耐量異常促進高血壓眼底出血冠心病糖尿病血脂異常概述中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)單位:mmol/L危險分層TC5.18-6.19或LDL-C3.37-4.12TC≥6.22或LDL-C≥4.14無高血壓且其他危險因素數(shù)<3低危低危高血壓或其他危險因素數(shù)≥3低危中危高血壓且其他危險因素數(shù)≥1中危高危冠心病及其等危癥高危高危其他危險因素包括:年齡（男≥45歲，女≥55歲）、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史。冠心病等危癥包括:有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化、糖尿病、有多種危險因素*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危。低危、中危、高危、極高危分別是指十年內(nèi)發(fā)生缺血性心血管病綜合危險性<5%,5%~10%,10%~15%,≥15%。

血脂異常危險分層方案中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.單位:mmol/L危險等級TLC開始藥物治療開始治療目標(biāo)值低危TC≥6.21LDL-C≥4.14TC≥6.99LDL-C≥4.92TC<6.21LDL-C<4.14中危TC≥5.2LDL-C≥3.41TC≥6.21LDL-C≥4.14TC<5.2LDL-C<3.41高危TC≥4.14LDL-C≥2.6TC≥4.14LDL-C≥2.6TC<4.14LDL-C<2.6極高危TC≥4.14LDL-C≥2.07TC≥4.14LDL-C≥2.07TC<3.1LDL-C<2.07*在進行調(diào)脂治療時，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)。而重度高甘油三酯血癥(>5.65mmol/)L，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應(yīng)積極降低TG水平。調(diào)脂治療起始值及其目標(biāo)值單位:mmol/L中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.飲食控制運動減肥戒煙生活方式改變TLC：治療性生活方式改變Part2調(diào)脂藥的分類介紹調(diào)脂藥的分類

膽酸螯合劑(樹脂類)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)其他:普羅布考；n-3脂肪酸HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）

煙酸及其衍生物(煙酸類)降TC/LDL-C降TG/VLDL-C+++：強效++：中效+：弱效-：無效趙水平.降脂藥物臨床療效評價.實用藥物與臨床2006;9:67-70.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志2007;35:390-413.不同類別調(diào)脂藥的療效

膽酸螯合劑(樹脂類)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)其他:普羅布考；n-3脂肪酸HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）

煙酸及其衍生物(煙酸類)乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINS上調(diào)細胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝。抑制VLDL的合成他汀類降脂作用機制JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60

治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比+

P<0.002與阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比?

P<0.002與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg?STELLAR研究不同他汀調(diào)脂效果對比不同他汀調(diào)脂效果對比他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大一倍時,其降低TC的幅度僅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%他汀類的“6%規(guī)則”他汀劑量加倍的風(fēng)險/獲益比LeitersdorfE.Eur.HeartJ.2001(Suppl)3:E17-E23阿托伐他汀洛伐他汀20mg40mg80mg20mg40mg80mg辛伐他汀40mg80mg40mg80mg1.7x2.3xLDL-C降幅%10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-10010mg20mg40mg80mg0.00.51.01.52.02.5轉(zhuǎn)氨酶升高(患者%)4x他汀類【代表藥】阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀【適應(yīng)癥】雜合子家族性和非家族性高脂血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥【不良反應(yīng)】胃腸道、皮疹、肌痛、疲勞、頭疼、CK升高，ALT升高、AST升高、血糖升高【禁忌癥】膽汁郁積、活動性肝病和孕婦。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥品可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。歐盟評估結(jié)論認(rèn)為，已有充分證據(jù)證明他汀類的使用與新發(fā)糖尿病相關(guān)，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物。多數(shù)他汀類藥物由肝臟細胞色素P450進行代謝CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑

阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平等酮康唑伊曲康唑氟康唑紅霉素克拉霉素阿奇霉素蛋白酶抑制劑等

氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑與貝特類合用可增加發(fā)生肌病的危險藥物相互作用中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.

膽酸螯合劑(樹脂類)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)其他:普羅布考；n-3脂肪酸HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）

煙酸及其衍生物(煙酸類)樹脂類降脂作用機制樹脂類【代表藥】考來烯胺、考來替泊【適應(yīng)癥】家族性高膽固醇血癥【不良反應(yīng)】便秘、胃腸道不適，偶出現(xiàn)短時轉(zhuǎn)氨酶升高【禁忌癥】異常β脂蛋白血癥、TG＞4.52mmol/L

膽酸螯合劑(樹脂類)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)其他:普羅布考；n-3脂肪酸HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）

煙酸及其衍生物(煙酸類)貝特類降脂作用機制1．↑脂蛋白脂酶活性，促進TG分解2．↓肝合成與分泌VLDL3．↑HDL

藥理作用能顯著地降低增高的TG（20%-50%）較小程度降低TC和LDL-C（吉非貝齊10%-15%，非諾貝特15%-25%）增高HDL-C（10%-20%）貝特類【代表藥】非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊【適應(yīng)癥】高甘油三脂血癥、以甘油三脂升高為主的混合血脂異常和低高密度脂蛋白血癥【不良反應(yīng)】消化不良、膽石癥，也可引起肝臟血清酶升高和肌病【禁忌癥】嚴(yán)重腎病、嚴(yán)重肝病

膽酸螯合劑(樹脂類)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)其他:普羅布考；n-3脂肪酸HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）

煙酸及其衍生物(煙酸類)TG肝脂酶FFATGCoACEcAMPAPOCETGFFALPLVLDLSR-B1CEHDL降解A-I動員NIACINNIACIN激活煙酸類降脂作用機制煙酸類【代表藥】煙酸緩釋片、阿昔莫司【適應(yīng)癥】高甘油三脂血癥、以甘油三脂升高為主的混合血脂異常和低高密度脂蛋白血癥【不良反應(yīng)】顏面潮紅、高血糖、高尿酸（痛風(fēng)）、上消化道不適【禁忌癥】絕對禁忌：嚴(yán)重痛風(fēng)、慢性肝病

相對禁忌：潰瘍病、肝毒性、高尿酸血癥

膽酸螯合劑(樹脂類)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)其他:普羅布考；n-3脂肪酸HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）

煙酸及其衍生物(煙酸類)各類調(diào)脂藥物服用時間Part3調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥對于難治的、脂質(zhì)代謝異常嚴(yán)重的患者，需要聯(lián)合使用幾種不同機制的降脂藥物。聯(lián)合用藥時不僅需要考慮藥費負(fù)擔(dān)，而且應(yīng)慎密注意藥物的毒副作用是否會因聯(lián)合用藥而增強。原則：增強療效，減少毒副作用。多由他汀類藥物與另一種調(diào)脂藥組成。聯(lián)合應(yīng)用降脂療效安全性

他汀類+依折麥布↓LDL-C明顯，降脂達標(biāo)率由單用他汀的19%提高到合用的72%不增加不良反應(yīng)

他汀類+貝特類↓TC，↓LDL-C，↓TG明顯↑HDL-C肝功能受損↑肌病↑

他汀類+煙酸類顯著↑HDL-C，↓TG明顯不發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)

他汀類+膽酸螯合劑↓LDL-C明顯不良反應(yīng)少

他汀類+n-3脂肪酸↓TG，↓TC不會增加不良反應(yīng)聯(lián)合用藥他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用適用于混合型血脂異?；颊撸嫌脮r不良反應(yīng)可能性增多，應(yīng)高度重視其安全性。密切監(jiān)測有無肌痛、肌無力等癥狀和肝臟酶學(xué)及肌酶變化，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。開始合用時宜用小劑量，晨服貝特類藥物，晚服他汀類藥物。在用藥過程中，應(yīng)詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力及發(fā)熱等癥狀。藥物治療開始后4~8周復(fù)查血脂及轉(zhuǎn)氨酶(AST,ALT)和CK，血脂如能達到目標(biāo)值，逐步改為每6~12個月復(fù)查一次。若仍未達標(biāo)，則調(diào)整藥物種類、劑量或聯(lián)合治療，再經(jīng)4~8周后復(fù)查。達標(biāo)后延長為每6~12個月復(fù)查一次，長期堅持服藥并保持生活方式改善。治療過程的監(jiān)測如轉(zhuǎn)氨酶(AST和ALT)檢測超過3倍正常上限，應(yīng)暫停給藥。停藥后仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。血CK檢測升高超過10倍正常上限應(yīng)停藥用藥期間如伴有可能引起肌溶解的其他情況，如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)低血壓及抽搐等，應(yīng)暫停給藥。治療過程的監(jiān)測Part4相關(guān)專家共識的解讀相關(guān)專家共識的解讀2007年我國制定并頒布了《中國成人血脂異常防治指南》；2011年6月歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南；2013年7月國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS）立場報告：全球血脂異常診治建議；2013年12月AHA（美國心臟協(xié)會）/ACC(美國心臟病學(xué)學(xué)會)：成人降膽固醇治療指南；2014年美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）血脂異常管理建議；2014年英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）發(fā)布的血脂管理指南；2014年中國國家膽固醇教育計劃（CCEP）委員會組織專家制定了《中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》。2013AHA/ACC成人降膽固醇治療指南不再設(shè)立LDL-C目標(biāo)值：無大型隨機對照研究具體驗證卒中/TIA患者應(yīng)達到怎樣的LDL-C目標(biāo)值，為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)而設(shè)定LDL-C目標(biāo)值的獲益尚未明確建立。不再推薦升高HDL-C的藥物治療：AIM-HIGH、HPS-2THTIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多項研究證實升高HDL-C未能帶來獲益。指南強調(diào)他汀治療應(yīng)達到的目標(biāo)LDL-C水平尚需探索。雖然一些研究提示降低LDL能夠獲益，但并非目標(biāo)水平。2013AHA/ACC成人降膽固醇治療指南*無論LDL-C水平如何，10年ASCVD風(fēng)險達7.5%的患者，應(yīng)使用中等或大劑量他汀類藥物治療。2014EAS委員會對美國新指南的相關(guān)評論1.過度擴大他汀類藥物應(yīng)用的劑量和范圍，帶來安全性隱患。EAS堅持歐洲應(yīng)繼續(xù)使用自己的風(fēng)險評估表。美國的風(fēng)險評估體系不適用于歐洲。2.不同意取消LDL-C治療目標(biāo)。AHA/ACC只推薦大中強度兩個他汀類藥物劑量，而取消了LDL-C的治療目標(biāo)。EAS認(rèn)為，對于每一個患者，ASCVD風(fēng)險降低應(yīng)當(dāng)個體化，確定LDL-C的治療目標(biāo)更具有可操作性。2014CCEP《中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》2.明