血色病的影像學(xué)檢查及肝臟組織病理特征,核醫(yī)學(xué)論文

血色病的影像學(xué)檢查及肝臟組織病理特征,核醫(yī)學(xué)論文血色病〔hemochromatosis,HC〕又稱血紅蛋白沉著癥、鐵過度沉積癥等，是指多個本質(zhì)器官〔如肝臟、胰腺、脾臟、心臟及其他本質(zhì)性器官〕內(nèi)有過量鐵沉積，導(dǎo)致肝硬化及門靜脈高壓，使這些器官的構(gòu)造和功能造成損害的疾病狀態(tài)。按組織分型主要分為本質(zhì)型和網(wǎng)狀內(nèi)皮型；按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[1].原發(fā)性血色病〔hereditaryHC,HHC,又稱遺傳性血紅蛋白沉著癥〕是一種常染色體隱性遺傳疾病，致使鐵調(diào)節(jié)相關(guān)激素的缺陷，造成胃腸道過度吸收鐵，隨后沉積在肝臟、胰腺、心臟、關(guān)節(jié)、皮膚和性腺，最終引起各器官功能的損害，在人類遺傳性血色病中，HFE基因蛋白的突變是最常見的原因[2].繼發(fā)性血色病〔secondaryhemachromatosis,SHC〕又稱繼發(fā)性血紅蛋白沉著癥，是由于其他疾病或治療措施所導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的鐵蓄積容量飽和，使其他器官的本質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)鐵過度沉積[3].在我們國家無論原發(fā)性或繼發(fā)性血色病均是少量病例報告。本文對我院收治的4例經(jīng)臨床、活檢病理證實的HC患者進(jìn)行回首性分析，討論HC的影像學(xué)檢查及肝臟組織病理特征，以提高對該病的認(rèn)識。1資料與方式方法1.1研究對象本組病例為2008-2020年武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的臨床資料完好的HC患者4例；當(dāng)前診斷HC主要根據(jù)美國肝病學(xué)會〔AASLD〕2018年修訂的歐洲肝病學(xué)會HC共鳴的(HC診治指南〕[3]:①和/或鐵生化指標(biāo)異常；②存在一項以上的HC異常感覺和狀態(tài)或體征；③經(jīng)肝穿刺病理學(xué)檢查肝臟鐵沉積2級；④HFE基因的C282Y錯義突變1級。華而不實肝活檢組織鐵染色發(fā)現(xiàn)肝臟鐵沉積的病理組織學(xué)被以為是診斷HC的金標(biāo)準(zhǔn)。1.2研究方式方法1.2.1實驗室檢查4例患者均進(jìn)行肝功能、血糖、鐵生化指標(biāo)[包括血清鐵〔SI〕、血清鐵蛋白〔SF〕、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度〔TS〕]、血常規(guī)檢查。1.2.2肝臟活檢2例行肝穿刺病理學(xué)檢查，肝組織均行HE染色、普魯士藍(lán)染色。1.2.3MRI及CT檢查4例均行德國SIEMENS公司的MAGNETOMTrioaTim3.0T超導(dǎo)MR成像儀掃描，使用常規(guī)體部線圈伴有呼吸門控行軸位和矢狀位、冠狀位T1WI、T2WI多方位成像及軸位tseB2d1_18掃描。掃描參數(shù)：層厚8mm,間隔為掃描層厚的20%;T1WI〔TR/TE=160ms/2.38ms〕和T2WI〔TR/TE=6506ms/66ms〕掃描。MR診斷標(biāo)準(zhǔn)：T1WI及T2WI檢查心臟、肝脾胰腎與椎旁肌肉信號強(qiáng)度進(jìn)行比擬，低或等于肌肉信號強(qiáng)度為低，高于肌肉信號強(qiáng)度為正常。2例分別行GEhispeed螺旋CT及SIEMENSSomatomSensation16多層CT掃描儀檢查，常規(guī)行軸位掃描，層厚5mm,層間距5mm;掃描參數(shù)120kV,280mA,檢查前2h,空腹口服白開水500-1000ml.CT診斷本病標(biāo)準(zhǔn)是：肝脾增大，肝本質(zhì)彌漫性或偶見局灶性密度增高，CT值可達(dá)75-130Hu,非加強(qiáng)CT在高密度的肝本質(zhì)襯托下門靜脈及肝靜脈顯示清楚明晰。2結(jié)果2.1臨床表現(xiàn)及實驗室結(jié)果4例患者，男性3例，女性1例，年齡24-59歲，平均42歲。出現(xiàn)納差、四肢乏力伴有惡心4例，腹脹2例，黃疸1例，肝硬化3例，膽結(jié)石2例，皮膚黏膜色素沉著2例，3例肝臟腫大，4例脾臟腫大，腹腔少量積液2例，均無糖尿病及關(guān)節(jié)炎。經(jīng)臨床及病理活檢證實為HHC3例，1例SHC患者因鐵幼粒細(xì)胞性貧血就診血液科，有大量口服鐵劑及輸血治療病史，最終轉(zhuǎn)歸SHC.實驗室生化檢查：4例患者血清鐵范圍28.6-30.3mol/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度范圍47.5%-64.3%,血清鐵蛋白范圍1084.19-4230.23ng/ml.1例患者AST為77U/L輕中度升高，1例患者TBIL為1201.9mol/L,明顯升高。而1例HHC患者Hb為75g/L明顯下降，其余患者存在中至重度貧血。2.2CT表現(xiàn)肝脾本質(zhì)密度彌漫均勻性增高1例，CT值為95Hu;肝脾本質(zhì)密度正常1例，CT值為50Hu.肝脾明顯腫大2例，并胸腹腔少量積液1例〔見圖1A、1B〕.2.3MRI表現(xiàn)T2WI肝本質(zhì)呈低信號4例，脾臟呈均勻低信號3例，呈胡椒鹽樣低信號1例，胰腺信號減低3例。T1WI肝臟呈低信號4例，脾臟呈低信號3例，呈胡椒鹽樣低信號1例，胰腺信號減低3例。伴有少量胸腔及腹腔積液1例。膽囊結(jié)石1例，膽總管末端結(jié)石1例〔見圖1C、1D〕.2.4肝臟組織學(xué)檢查2例患者肝穿刺行病理組織學(xué)檢查，HE染色均顯示肝細(xì)胞內(nèi)彌漫性黃褐色顆粒的結(jié)晶氧化鐵沉積，普魯士藍(lán)染色顯示肝細(xì)胞內(nèi)大量藍(lán)色鐵顆粒沉積〔見圖1E、1F〕.3討論機(jī)體吸收的鐵大部分進(jìn)入骨髓造血組織，正常肝臟內(nèi)以鐵蛋白形式儲存少量鐵，當(dāng)機(jī)體無法抑制胃腸道鐵吸收或由于溶血增加及鐵的生物利用度抑制時，造成過量的鐵以結(jié)晶氧化鐵〔三價鐵羥基氧化物〕的形式堆積細(xì)胞質(zhì)的鐵蛋白和溶酶體的含鐵血黃素內(nèi)，鐵超負(fù)荷影響本質(zhì)細(xì)胞〔肝、胰腺、心臟〕而非骨髓和脾內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，本質(zhì)內(nèi)過量的鐵可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷和潛在癌變；過量鐵若僅限于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的Kuffer細(xì)胞內(nèi)，此為良性病變，一旦超出網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞儲存能力，過量鐵將沉積在本質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致繼發(fā)血色素沉著病[4].遺傳性血色病在西方國家較常見，而亞洲人和非洲黑人較少見，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性血色病兩個類型。HHC是北歐白人后嗣中最常見的遺傳性疾病，是一種以6號染色體突變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w隱性遺傳病，該突變可損害十二指腸腺泡細(xì)胞對血清鐵水平的檢測功能，其結(jié)果導(dǎo)致胃腸道鐵吸收增加，當(dāng)過量的鐵蛋白沉積于肝、脾等器官細(xì)胞內(nèi)，引起肝功能異常，產(chǎn)生肝硬化、門靜脈高壓以致肝癌構(gòu)成，而沉積于胰腺和心臟時，使其器官功能受損，導(dǎo)致糖尿病及心力衰竭[5].SHC屬于網(wǎng)狀內(nèi)皮型，過量鐵一般沉積網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，繼發(fā)于長期大量輸血、過量應(yīng)用鐵劑、攝入鐵含量過高的飲食、過度酗酒以及某些貧血患者，造成肝、胰腺、脾和其他本質(zhì)器官的本質(zhì)細(xì)胞損害程度較輕[6].本組4例患者中，僅1例嚴(yán)重貧血有明確的反復(fù)輸血病史，脾臟MRI呈胡椒鹽樣改變，診斷為SHC,可能是與輸血量及貧血時間、程度有關(guān)；其余3例中肝功能都出現(xiàn)異常，而無其他病史，華而不實1例由于肝、脾彌漫性腫大，膽紅素異常升高，被誤診為重癥肝炎，經(jīng)肝臟穿刺病理組織學(xué)檢查證實為HC.血色病起病隱匿，異常感覺和狀態(tài)不典型，進(jìn)展較緩慢，當(dāng)體內(nèi)鐵儲存量到達(dá)25-50g時才出現(xiàn)臨床異常感覺和狀態(tài)。早期鐵質(zhì)主要沉積在肝臟，因而，早期確診并行放血治療可提高患者的存活率。若延誤診斷及治療不及時，就會導(dǎo)致多器官損害，包括皮膚色素沉著、肝脾腫大、肝硬化、糖尿病、心臟病變〔心律失常、心臟擴(kuò)大、心力衰竭〕、關(guān)節(jié)病變和性功能減退。有學(xué)者作過分析比照，早期干涉性治療，5年生存率可由33%上升至89%,一旦出現(xiàn)肝硬化或肝功能不全則預(yù)后較差，早期診斷、及時充分非祛鐵治療是提高本病預(yù)后關(guān)鍵[7].既往報道指出血清鐵及鐵蛋白濃度升高、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度45%,可疑似血色病[8],而李愛華[9]研究遺傳性血色病家系結(jié)果表示清楚僅以血清鐵指標(biāo)篩查血色病，其敏感性有限。本組病例檢查結(jié)果，2例血清鐵正常，1例正常值的臨界點，1例輕度升高。也有研究報道[10]指出，血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高不能作最終診斷，必需要排除其他原因，如炎癥〔感染、癌癥〕、酗酒、代謝綜合征等導(dǎo)致的升高，故其診斷血色病的特異性有限。肝穿刺組織活檢是特異性較高的診斷方式方法，肝穿組織標(biāo)本行鐵染色或肝鐵濃度測定結(jié)果能夠作出確定性診斷，是診斷本病金標(biāo)準(zhǔn)，但由于鐵顆粒在肝臟中沉積的不平衡性，使得肝穿刺活檢的靈敏度降低，另外，有創(chuàng)性容易出血及感染。本組有2例進(jìn)行肝穿刺活檢，行HE染色和普魯士藍(lán)染色發(fā)現(xiàn)1例肝細(xì)胞內(nèi)見大量鐵顆粒沉積，另1例見鐵顆粒沉積量較少。因而，當(dāng)前基因檢測逐步取代肝活檢在臨床早期診斷的應(yīng)用。CT和MRI作為一項快速、準(zhǔn)確且無創(chuàng)性檢查，對本病診斷意義價值大，不管原發(fā)性還是繼發(fā)性血色病，通過一樣影像檢查方式方法，其肝臟表現(xiàn)無差異不同。當(dāng)鐵沉積10g時，CT表現(xiàn)為密度彌漫性的增高，甚至似加強(qiáng)后肝臟的表現(xiàn)，稱為白肝征,CT值可達(dá)75-130Hu,非加強(qiáng)CT在高密度的肝襯托下可清楚明晰顯示門靜脈和肝靜脈；并且肝本質(zhì)內(nèi)其他病灶〔囊腫、腫瘤等〕顯示愈加清楚。本組行CT檢查2例患者，CT值均有明顯增高，約95Hu,華而不實1例合并胸腹腔少量積液，2例均顯示肝臟、脾臟彌漫性腫大。只要肝本質(zhì)鐵含量到達(dá)一定量時，HC的肝臟才具有特征性CT表現(xiàn)，而肝本質(zhì)鐵含量小于150mol/g時，CT就不能反映肝密度的變化[11];另外，當(dāng)血色病合并脂肪肝時，高密度的鐵與低密度脂肪部分抵消，會導(dǎo)致肝臟CT值減低，出現(xiàn)假陰性，此時可應(yīng)用雙源CT〔80kV和120kV〕對肝內(nèi)鐵的含量進(jìn)行定量分析，能夠檢出肝臟鐵過量沉積，尤其對于合并脂肪肝時敏感性更高層次[3].MRI對血色病診斷靈敏性更高層次，當(dāng)肝本質(zhì)內(nèi)鐵含量1mg/g時，MRI即可出現(xiàn)信號變化。鐵蛋白和高價鐵離子的順磁磁化率導(dǎo)致鄰近質(zhì)子的T1和T2馳豫時間顯著縮短，肝臟信號強(qiáng)度明顯減低，構(gòu)成低信號的肝臟，稱為黑肝征,且以T2縮短更明顯，故T2WI對器官本質(zhì)細(xì)胞鐵沉積的顯示優(yōu)于T1WI,同時MRI對早期微小肝癌與血管瘤進(jìn)行鑒別。且MR信號不受脂肪肝的影響，較CT更敏感地對肝血色病的評價。本組病例T2WI均為肝本質(zhì)信號均勻性減低；SHC患者的T1WI肝臟及脾臟整體以低信號為主，但信號變化較大，可能與病程及輸血量的多少有關(guān)；本組1例是出現(xiàn)黃疸，B超檢查發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石，行MRCP檢查前常規(guī)T2WI掃查時，發(fā)現(xiàn)肝臟呈黑肝征,臨床進(jìn)行鐵生化檢查及肝穿刺活檢，證實為原發(fā)性血色病。血色病在我們國家較少見，主要是發(fā)病早期臨床異常感覺和狀態(tài)較隱匿，臨床對該病認(rèn)識有明顯缺乏，容易漏診。而MRI和CT都具有特征性表現(xiàn)，十分在肝臟鐵過度沉積早期時，MRI的T2WI具有高敏感的特異性征象，尤其是qMRI能進(jìn)行肝臟鐵沉積定量檢測，是當(dāng)前較高敏感性的無創(chuàng)性檢查方式方法[12],因而，將MRI特征性表現(xiàn)與肝臟穿刺活檢相結(jié)合，在協(xié)助篩查鐵過度沉著、早期診斷、判定預(yù)后等方面有重要意義。以下為參考文獻(xiàn)[1]AdamsP,BrissotP,PowellLW.EASLInternationalConsensusConferenceonHaemochromatosis[J].JHepatol,2000,33〔3〕:485-504.[2]SoodR,BakashiR,HegadeVS,etal.Diagnosisandmanagementofhereditaryhaemochromatosis[J],BrJGenPract,2020,63〔611〕:331-332.