癌性疼痛與規(guī)范化診療

癌性疼痛與規(guī)范化治療

1岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科2癌性疼痛岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科3疼痛：是指伴隨著組織損傷或潛在的組織損傷并由這種損傷引起的一種不愉快的感覺和情緒體驗腫瘤患者可能會經(jīng)歷不同類型的疼痛：腫瘤相關性疼痛抗腫瘤治療相關性疼痛非腫瘤因素性疼痛岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科4在中國，每100個腫瘤患者中70%是中晚期其中，70%在一年內(nèi)死亡其中，70%的時間不能做抗癌治療其中，70%存在疼痛其中，70%沒有得到有效止痛（不包括存活時間在一年以上者）一個不爭的事實：能夠得到有效醫(yī)療服務的是一個小群體中國腫瘤的“70%”岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科5在中國，每100個腫瘤患者中70%以上到過三級醫(yī)院就診70%以上的醫(yī)生建議做各種抗癌治療70%以上的醫(yī)生精力放在抗癌治療70%以上的醫(yī)生不真正重視以止痛為核心的姑息治療70%以上的錢花在抗癌治療70%以上的錢花了無效另一個不爭的事實：能夠得到有適宜醫(yī)療服務的是一個小群體中國腫瘤治療的“70%”岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科630%-50%的癌癥患者有不同程度的疼痛60%-90%的晚期癌癥病人會發(fā)生中、重度疼痛全世界有超過80%的癌痛患者沒有得到有效治療，是一個全球性的健康難題

——WHO和IPC2000年世界仍在疼痛中！

——IPC2006年全球性的健康難題岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科WHO：世界衛(wèi)生組織；IPC：國際疼痛協(xié)會7影響生命質(zhì)量坐臥不安的感覺使生活全無樂趣，生命失去意義影響生活質(zhì)量持續(xù)疼痛使患者本人和親友難以正常生活影響醫(yī)療質(zhì)量疼痛使人免疫能力降低，癌癥擴散加速影響人的尊嚴痛不欲生的感覺使患者失去生活信心，情緒低落，自殺率提高向親友、環(huán)境“輻射”痛苦疼痛對癌癥患者的影響岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科8癌痛三階梯止痛治療原則岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科91234口服給藥按階梯給藥按時給藥個體化給藥5注意具體細節(jié)WHO三階梯止痛原則岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科10三階梯治療原則之一：口服給藥是主要的、首選的給藥途徑簡單、經(jīng)濟、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度療效確切，安全性高更易于調(diào)整劑量、更有自主性患者依從性高，利于長期服藥岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科11WHO、NCCN、EAPC推薦口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服NCCN：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡；EAPC：歐洲姑息治療學會；岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科12

NSAIDs±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度中度重度三階梯治療原則二：按階梯給藥NSAIDs：非甾體消炎藥岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科13藥品半衰期（h）常用劑量（mg/4-6h）用藥途徑主要不良反應最大劑量（mg/d）阿司匹林2-3250-1000口服過敏、胃腸反應、血小板功能障礙4000撲熱息痛2-3500-1000口服肝腎毒性4000布洛芬2200-400口服胃腸反應、血小板減少1600消炎痛2-325-50口服直腸胃腸反應、頭痛、粒細胞血小板減少、過敏200100雙氯氛酸鈉1-250tid口服胃腸反應美洛昔康207.5-15/d口服輕度胃腸反應15塞來昔布8-12200/24h口服輕度胃腸反應400輕度：常用的NSAID類止痛藥岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科14岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）-1對于有腎臟、消化道(上消化道手術、放療)、心臟毒性、血小板減少或出凝血紊亂高危因素的患者，應當慎用NSAIDs藥物同時處方NSAID可能增加化療的不良反應（特別是抗血管生成藥物），如血液（血小板減少、凝血?。?、腎臟、肝臟和心血管系統(tǒng)毒性15岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）-2腎毒性高危人群年齡>60歲、體液失衡、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、同時使用其他腎毒性藥物（包括環(huán)孢素、順鉑）和經(jīng)腎臟排泄的化療藥物胃腸道毒性高危人群年齡>60歲、消化道潰瘍病或酗酒史、重要器官功能障礙(包括肝功能衰竭)、長期使用大劑量NSAIDs、聯(lián)合應用類固醇類藥物心血管毒性高危人群心血管病史或有心血管危險因素或并發(fā)癥。NSAIDs和抗凝藥(華法林或肝素)同服時，可能顯著增加出血并發(fā)癥風險；高危人群可選擇“萘普生”和“布洛芬”16岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科

非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對乙酰氨基酚)-3進一步明確了對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能的患者根據(jù)FDA的更新，對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/天或更低劑量考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復方制劑，使用要非常小心或根本不要使用17中度：弱阿片類止痛藥藥品半衰期（h）常用劑量（mg/4-6h）用藥途徑主要不良反應作用持續(xù)時間（h）可待因2.5-430-30口服肌注輕度惡心、嘔吐、便秘、頭暈4強痛定30-6050-100口服肌注偶有惡心眩暈、困倦曲馬多50-10050-100口服肌注頭暈、惡性、嘔吐、出汗、嗜睡、排尿困難，少見皮疹、血壓下降4-5岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科18弱化第二階梯用藥是癌痛治療的趨勢早在1994年，學術界對于弱阿片藥物治療中度癌痛引起爭議很多研究顯示，在癌痛患者中，弱阿片藥物只能使用很短時間，這主要因為鎮(zhèn)痛作用不佳NSAIDs類藥物、弱阿片藥物不僅鎮(zhèn)痛作用不佳，引起的相關不良反應也不少

早期應用有效強阿片類藥物有利于減少中樞敏化岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科國際疼痛研究協(xié)會19輕度疼痛:起始應用非阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。如果疼痛不能充分控制，應根據(jù)患者的個體需要，加用低劑量的強阿片藥物并進行滴定；

中度疼痛:起始應用低劑量強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療并滴定，加用或不加用非阿片類藥物；

重度疼痛:治療需要立即使用強阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；有指征:任何階段都可用輔助藥物(非典型的鎮(zhèn)痛藥/抗精神病藥物)。岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科阿片類藥物可用于癌痛全過程20劑量轉(zhuǎn)化表中刪除曲馬多的換算率曲馬多為弱阿片受體激動劑，有部分去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛。為避免中樞毒性，推薦的日劑量上限400mg/天。即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡?？纱虮旧頍o鎮(zhèn)痛作用，發(fā)揮作用需代謝為嗎啡，嗎啡-6-葡糖苷酸；10-30%的人群不進行此代謝，可待因無法發(fā)揮作用；對于這類人群應避免使用可待因。2013年NCCN對于曲馬多和可待因的態(tài)度岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科21岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科…作為替代治療，可以選擇低劑量的3階梯阿片類藥物(如嗎啡或羥考酮，表1)，而非選擇可待因或曲馬多NEW2012EAPC：歐洲姑息治療學會“三階梯”的思考22WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(e

g，≤20mg/d)單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科“三階梯”的思考23最新進展！傳統(tǒng)：弱阿片(如可待因\曲馬多和二氫可待因)+非阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療中度至重度疼痛現(xiàn)在：低劑量強阿片+非阿片類鎮(zhèn)痛藥應被考慮作為弱阿片藥物的替代藥物NEWOctober2012岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科學會24重度：強阿片類止痛藥藥品半衰期（h）常用有效劑量用藥途徑主要不良反應作用持續(xù)時間（h）鹽酸嗎啡2.55-30mg/q4h-6h10mg/q4h-6h口服肌注、皮下惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、排尿困難，呼吸抑制4-5硫酸嗎啡緩釋片（美施康定）10-30mgq12h口服同上8-12芬太尼透皮貼劑25-75ug/h透皮給藥，貼劑與嗎啡相似72鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）4.5-5.110mgq12h口服與嗎啡相似12岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科25

阿片類藥物的成癮性和耐藥岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科當阿片類藥物被用于治療癌痛時，成癮性是一個很少見的問題

，除非在癌痛之前就已經(jīng)存在成癮問題有處方史、違禁藥物史或者酒精依賴/藥物濫用史的患者，將會明顯增加鎮(zhèn)痛藥誤用和濫用的風險有阿片類藥物使用/濫用史的患者，更有可能發(fā)生耐藥，這將需要更高的劑量來優(yōu)化疼痛的控制26阿片類藥物優(yōu)勢1——止痛作用強岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科阿片類藥物的止痛作用明顯超過其他非阿片類止痛藥。與非阿片類止痛藥相比較，阿片類止痛藥幾乎只作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)——大腦和脊髓，能在很大范圍和程度上阻斷和限制疼痛信號的傳遞，從而獲得強鎮(zhèn)痛效果鎮(zhèn)痛效果強27阿片類藥物優(yōu)勢2——無器官毒性岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科阿片類藥的中樞性鎮(zhèn)痛作用的機制提示，其強鎮(zhèn)痛作用并非意味著同時會出現(xiàn)更多不良反應。阿片類藥物本身對胃腸、肝、腎器官無毒性作用無器官毒性28阿片類藥物優(yōu)勢3——鎮(zhèn)痛無封頂效應岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科當病人的疼痛因腫瘤進展而加重時，或用阿片類藥止痛未達到理想效果時，可通過增加阿片類藥物的劑量提高止痛治療效果，其用藥量無最高限制性劑量。讓病人了解阿片類藥具有無封頂效應的特性，可以解除病人對使用阿片類止痛藥的恐懼和擔憂，如擔心“過早”使用阿片類止痛藥，會導致今后當腫瘤病情惡化疼痛加重時阿片類藥治療無效，或無強鎮(zhèn)痛藥可選擇等顧慮無封頂效應29按照藥物的半衰期及作用時間，定時給藥。目的是使疼痛得到持續(xù)的緩解反對單一按需給藥的PRN醫(yī)囑既要有長期醫(yī)囑，也要有即刻醫(yī)囑三階梯治療原則二：按時給藥過量

鎮(zhèn)痛

疼痛持續(xù)預防疼痛療法疼痛病人需要新的藥量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.時間時間疼痛發(fā)作，需要服止痛藥PRN給藥方案岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科30三階梯治療原則四：個體化給藥用藥個體化藥物的選擇：必須考慮主要用藥，輔助用藥和突發(fā)痛的處理根據(jù)患者疼痛強度、性質(zhì)，對生活質(zhì)量的影響，對藥物的耐受性、偏愛性、經(jīng)濟承受能力，個體化的選擇藥物，確定劑量對麻醉藥品的敏感度個體間差異很大，所以阿片類藥物并沒有標準用量凡能使疼痛得到緩解并且副反應最低的劑量就是最佳劑量岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科31三階梯治療原則五：注意具體細節(jié)對用止痛藥的患者要注意監(jiān)護，密切觀察其反應目的：患者獲得最佳療效而發(fā)生的副作用最小，提高患者的生活質(zhì)量注意具體細節(jié)岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科32阿片類藥物的滴定岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科33阿片類止痛藥的療效及安全性存在較大個體差異，需要逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量，稱為劑量滴定對于癌性疼痛，評估及滴定的過程不是一次性的，是需要貫穿于整個疼痛治療過程中的

阿片類藥物滴定的概念岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科34迅速進行疼痛控制確定藥物的治療窗避免高藥物濃度的副作用確保不同藥物及劑型轉(zhuǎn)換的平穩(wěn)過渡全程掌握不同劑型治療疼痛的解救量阿片類藥物滴定的目的岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科35疼痛評分≥4的患者未達到疼痛控制的目標者

阿片類藥物滴定的對象岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科36數(shù)字分級法（NRS）臉譜疼痛分級法（FPRS）主訴疼痛程度評分法（VRS）癌痛的評估岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科37用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表其疼痛程度的數(shù)字。數(shù)字分級評分NRS岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科38臉譜疼痛分級評分FPRS該分量表建議用于兒童、老年人以及存在語言或文化差異或其他交流障礙的患者。岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科39

主訴疼痛程度評分法VRS疼痛劇烈，睡眠嚴重受干擾，出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂或被動體位重度疼痛疼痛持續(xù)出現(xiàn)，無法忍受，要求使用止痛藥物，睡眠受干擾中度疼痛有疼痛，但可以忍受能正常生活，睡眠不受干擾輕度疼痛岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科401用過非甾體類抗炎藥無效的疼痛就是中度疼痛2病人訴說，影響睡眠的疼痛就是中度疼痛3病人訴說疼痛并要求使用鎮(zhèn)痛藥疼痛就是中度臨床上如何確定中度疼痛?岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科41阿片未耐受患者：對于未使用過阿片類藥物的中、重度癌痛患者，推薦初始用藥選擇短效制劑，個體化滴定用藥劑量，當用藥劑量調(diào)整到理想止痛及安全的劑量水平時，可考慮換用等效劑量的長效阿片類止痛藥阿片耐受患者：

對持續(xù)使用阿片類超過兩周、疼痛病情相對穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，同時備用短效阿片類藥物，用于滴定和治療爆發(fā)性疼痛劑量滴定患者是否對阿片類耐受岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科42未使用過阿片類藥物(OpioidNa?ve):包括沒有長期將阿片類藥物作為每天基礎用藥的患者，因此也沒有表現(xiàn)出明顯的耐受。阿片類藥物耐受（OpioidTolerant）：包括長期將阿片類藥物作為每天基礎用藥的患者。FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥物達到一周或更長時間視為耐受。量化阿片類藥物非耐受和阿片類藥物耐受岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科43阿片類藥物的初始滴定疼痛評分≧4（建疼痛強度評分PAIN-A）或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征（未達到患者的目標）口服（鎮(zhèn)痛作用60分鐘達峰）由醫(yī)護人員進行靜脈推注（鎮(zhèn)痛作用時間15分鐘達峰）或患者自控疼痛靜脈給予2~5mg硫酸嗎啡或等效藥物口服5~15mg短效硫酸嗎啡或等效藥物給藥60分鐘后再評估療效和不良反應給藥15分鐘后再評估療效和反應不良如阿片耐受患者計算前24小時所需藥物總量，給予總量的10%~20%如阿片耐受患者計算前24小時所需藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的靜脈給予總量的10%~20%44阿片類藥物的初始滴定口服給藥60分鐘后再評估療效和不良反應疼痛評分未變或增加疼痛評分降至4~6疼痛評分降至1~3劑量增加50%~100%重復相同劑量最初24小時按照當前有效劑量按需給藥如果2~3個劑量周期后療效不佳，考慮靜脈滴定和/或后續(xù)疼痛處理和治療45阿片類藥物的初始滴定靜脈給藥15分鐘后再評估療效和不良反應疼痛評分未變或增加疼痛評分降至4~6疼痛評分降至1~3劑量增加50%~100%重復相同劑量最初24小時按照當前有效劑量按需給藥如果2~3個劑量周期后療效不佳，考慮靜脈滴定和/或后續(xù)疼痛處理和治療46在密切觀察疼痛程度及不良反應的情況下，根據(jù)患者疼痛程度，按照適當?shù)膭┝康味ㄔ黾臃仍黾铀幬锏氖褂脛┝縿┝康味ㄔ黾臃葏⒖紭藴嗜绻霈F(xiàn)不可控制的不良反應，疼痛強度<4，應該考慮將滴定劑量下調(diào)25％，并重新評價病情阿片藥物初始劑量滴定加量方法岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科疼痛強度(NRS)劑量滴定增加幅度7～1050%～100%4～625%～50％2～3≤25％47主要使用長效阿片類藥物。在維持治療期間，應當備用短效阿片類止痛藥。當維持劑量不足或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時，應立即給予短效阿片類解救治療及劑量滴定用于解救治療的即釋阿片劑量一般為前24小時用藥總量的10%-20％每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時，應當考慮將前24小時解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥

阿片類藥物的維持治療岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科48阿片藥物的轉(zhuǎn)換原則：止痛效果差或不可耐受的副作用阿片藥物的轉(zhuǎn)換步驟：1.計算24h總量；

2.計算等效劑量；

3.根據(jù)疼痛控制情況決定實際用藥劑量；4.計算單次劑量。岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科阿片藥物的轉(zhuǎn)換重要的是，在口服和腸外給藥進行轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以避免藥物過量或用量不夠49定義：又稱疼痛危象，是指長期接受阿片治療且基礎性疼痛穩(wěn)定控制下出現(xiàn)的一種短暫的疼痛加重藥物選擇：常用口服嗎啡即釋片劑量選擇：一般為日劑量的10%～20%或1/6每天爆發(fā)劑量下爆發(fā)痛發(fā)生超過3次，則應調(diào)整基礎緩釋阿片類制劑的劑量爆發(fā)性疼痛治療岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科50口服：非口服方式給藥=3:1美施康定：奧施康定=1.5~2:1芬太尼貼劑：美施康定：奧施康定

=4.2mgQ72h:30mgQ12h：20mgQ12h岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（一）51嗎啡的半衰期是3.5~4小時解救量（全天總量10%~20%）芬太尼貼劑18h內(nèi)殘留50%靜脈注射15分鐘時評估皮下注射30分鐘時評估口服60分鐘時評估岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（二）最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于疼痛強度、現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療和伴隨疾?。?/p>

嗎啡、羥考酮是美國常用的阿片類藥物；純激動劑（羥考酮、羥嗎啡酮等）是最常用的癌痛治療藥物；首選半衰期短的單純阿片類受體激動劑（更易滴定）：嗎啡、羥考酮等。開始治療時，應盡量明確潛在的疼痛機制，并診斷是否存在疼痛綜合征。阿片類藥物的合理選擇岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科53

為什么不推薦長期使用嗎啡即釋片？

NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎用藥劑量岳陽市二人民醫(yī)院藥劑科54

為什么哌替啶不推薦用于癌痛癌痛是慢性疼痛，哌替啶不適于慢性痛；止痛強度僅為嗎啡的1/10；半衰期長：約13~18