腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

AdrenocorticosteroidsChapter35瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室

劉明華DeptofPharmacology,LuzhouMedicalCollege

一.腎上腺皮質(zhì)激素(了解)二.糖皮質(zhì)激素㈠生物學(xué)作用(生理作用)㈡藥理作用㈢臨床應(yīng)用㈣不良反應(yīng)㈤禁忌證㈥用法與療程教學(xué)內(nèi)容掌握

髄質(zhì)

球狀帶

束狀帶

網(wǎng)狀帶

髓質(zhì)鹽皮質(zhì)激素性激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素種類及定義皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。醛固酮去氧皮質(zhì)酮?dú)浠傻乃煽傻乃尚奂に厣倭看萍に胤置谡{(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸醛固酮還受RAS的調(diào)節(jié)GCs分泌具有晝夜節(jié)律性每日上午8～10時(shí)分泌高峰午夜12時(shí)為低潮由ACTH晝夜節(jié)律所引起。Question了解其節(jié)律性對(duì)制訂GCs的給藥方案有什么指導(dǎo)意義腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)C3的酮基，C20的羰基，C4-5的雙鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱一、體內(nèi)過程

口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8-12小時(shí)

90%以上與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)影響CBG合成的因素雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少游離型皮質(zhì)激素增多肝代謝，腎排泄可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類：二、藥理作用對(duì)代謝的作用允許作用抗炎作用免疫抑制及抗過敏抗休克作用其它

(影響血液系統(tǒng))

三、臨床應(yīng)用替代治療

嚴(yán)重感染

局部外用自免、過敏、移植抗休克血液病生理效應(yīng)藥理效應(yīng)對(duì)代謝的作用——生理作用

1、糖代：

↑糖原異生

↓

GS分解但↑

GS的再合成

↓機(jī)體組織對(duì)GS利用

2、蛋代：

促進(jìn)蛋白質(zhì)分解抑制蛋白質(zhì)合成影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合，胸腺萎縮，皮膚變薄血糖，肝及肌糖原↑過量時(shí)加重或誘發(fā)糖尿病。負(fù)氮平衡，過量時(shí)3.脂肪代謝⑴短期使用，無(wú)明顯影響⑵過量（大劑量長(zhǎng)期）①促進(jìn)分解抑制合成②激活四肢皮下脂酶③脂肪重新分布FAA↑TC↑AS/高血壓酮癥酸中毒四肢消瘦四肢皮下脂肪減少面、頸、上胸部背、腹及臀部向心性肥胖（“滿月臉和水牛背”）5.對(duì)水鹽代謝的影響①弱的保鈉排鉀作用（生理劑量）過量→水鈉潴留→高血壓排鉀過多→低血鉀②利尿作用？↑腎小球?yàn)V過率拮抗ADH→↓腎小管對(duì)水的重吸收Question能否對(duì)抗其保鈉排鉀作用？為什么？③長(zhǎng)期用藥骨質(zhì)脫鈣減少小腸對(duì)鈣的吸收抑制腎小管對(duì)鈣的重吸收4.核酸代謝

GCS對(duì)各種代謝的影響主要是通過影響敏感組織中核酸代謝來實(shí)現(xiàn)的.糖代謝促進(jìn)糖異生減少葡萄糖分解組織利用葡萄糖減少血糖↑蛋白代謝分解增加，抑制合成負(fù)氮平衡皮膚變薄肌肉萎縮生長(zhǎng)減慢傷口愈合延緩脂肪代謝促進(jìn)脂肪分解激活四肢皮下的脂酶四肢脂肪重新分步于軀干FAA增多血膽固醇增高滿月臉向心性肥胖水鹽代謝弱鹽皮質(zhì)激素作用抗VitD的作用，減少鈣的吸收潴鈉排鉀排鈣磷低血鈣骨質(zhì)脫鈣骨質(zhì)疏松生理劑量藥理劑量summary返回返回允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用1.抗炎作用

⑴特點(diǎn)

⑵注意

⑶機(jī)制

①非特異性抗炎作用

②炎癥的各個(gè)時(shí)期均有效③強(qiáng)大

④抗炎不抗菌炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，炎癥后期更是組織修復(fù)的重要過程，若使用不當(dāng)時(shí)可致感染擴(kuò)散或創(chuàng)面愈合延遲①基因效應(yīng)②非基因效應(yīng)（快速效應(yīng)）G+GRα(胞漿)G-GRα與GRE或nGRE結(jié)合

基因轉(zhuǎn)錄增加或減少

介質(zhì)相關(guān)蛋白增加或減少入核炎癥抑制蛋白（脂皮素1）

抑制PLA2細(xì)胞因子↓（TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）粘附分子↓（ICAM1-1、E-選擇素）抗炎作用

誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡

+生物效應(yīng)↓抑制iNOS和COX-2

NOPGE2PGI2誘導(dǎo)ACE緩激肽降解↑炎性介質(zhì)↓（PGE2、PGI2、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4等）非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)

非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體非基因生化效應(yīng)改變離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）返回非特異性免疫

特異性免疫

細(xì)胞免疫

T細(xì)胞介導(dǎo)

變態(tài)反應(yīng)(以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主)Ⅰ型(又稱過敏反應(yīng))體液免疫B細(xì)胞介導(dǎo)

特異性抗體介導(dǎo)特異性致敏T細(xì)胞介導(dǎo)

Ⅳ型(遲發(fā)型超敏反應(yīng))Ⅱ型Ⅲ型T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)與細(xì)胞毒作用對(duì)移植物的排斥起著重要的作用。㈣免疫抑制作用與抗過敏作用免疫是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng),通過識(shí)別、排除病原體和抗原性異物，達(dá)到維護(hù)機(jī)體的生理平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。細(xì)胞免疫主要通過抗感染；免疫監(jiān)視；移植排斥；參與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)起作用。

免疫⑴免疫抑制作用特點(diǎn):不能使正常人淋巴C溶解不能使IG合成減少及補(bǔ)體生成減少不能抑制特異性Ab生成人的敏感性較差---降低機(jī)體抵抗力①因動(dòng)物種屬不同而不同.

②但可抑制T細(xì)胞致敏→

抑制由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)及細(xì)胞毒作用→抑制移植排斥反應(yīng)③對(duì)自身免疫疾病亦有一定抑制作用自身免疫性疾病(autoimmunedisease)是機(jī)體自身產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞，破壞、損傷自身的組織和細(xì)胞成分，導(dǎo)致組織損害和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病。

（2）抗過敏作用：G能抑制抗原抗體結(jié)合后肥大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，從而減少過敏介質(zhì)的釋放。返回③穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF釋放，從而減輕由MDF所致的心肌收縮無(wú)力與內(nèi)臟血管收縮。④抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷→微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常。⑤與抗毒作用有關(guān)（提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力→改善一系列毒血癥狀）㈥抗休克作用（超大劑量）①加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量②降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使痙攣血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)不能中和內(nèi)毒素返回

其他作用

退熱作用（不可濫用）抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；

血小板增多，提高纖維蛋白原濃度；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；

LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性

欣快、激動(dòng)、癲癇等，偶見精神失常消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松：抑制成骨細(xì)胞活力，減少膠原的合成，促進(jìn)膠原與骨基質(zhì)的分解。心血管系統(tǒng)高血壓和動(dòng)脈硬化Summary四抗五影響抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克血液及造血系統(tǒng)消化系統(tǒng)中樞心血管系統(tǒng)骨骼2.生理和藥理劑量均有的效應(yīng)物質(zhì)代謝和水鹽類代謝及允許作用1.只有藥理劑量才有的效應(yīng)返回

替代療法：

急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）

腦垂體前葉機(jī)能減退癥

腎上腺次全切除

返回用法：小劑量，糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素交替用目的：提高機(jī)體對(duì)有害刺激的耐受力減輕中毒癥狀1.嚴(yán)重感染或炎癥⑴嚴(yán)重的急性感染適應(yīng)癥----細(xì)菌感染

如：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦、敗血癥

結(jié)核性腦、胸及腹膜炎，胸包炎等注意與足量有效的抗菌藥聯(lián)用病毒性感染一般不用以滲出為主的結(jié)核病適宜小劑量中毒性感染或同時(shí)伴有休克使患者渡過危險(xiǎn)期細(xì)菌感染：大劑量、短療程突擊療法結(jié)核桿菌感染：小劑量、短療程用法⑵抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥②目的：減少炎性滲出；防止粘連及疤痕形成人體重要器官的炎癥如結(jié)核性腦膜炎、腦炎，心包炎炎癥損傷或恢復(fù)時(shí)產(chǎn)生的粘連和瘢痕（尤其是重要部位）如風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎及燒傷后的疤痕攣縮。非特異性眼炎（虹、角膜炎、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜炎）①適應(yīng)證③注意：用藥早；角膜潰瘍者禁用。返回局部應(yīng)用皮膚病：接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等選用外用制劑韌帶和關(guān)節(jié)勞損返回激素依賴性皮炎自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)及過敏性疾?。?/p>

⑴自身免疫性疾病

適應(yīng)證

風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡注意一般僅作為輔助用藥，而對(duì)多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮質(zhì)激素。只能緩解癥狀，不能根治，易復(fù)發(fā)。不宜單用,一般采用綜合療法。⑵對(duì)過敏性疾病

適應(yīng)癥：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘、過敏性休克

目的：抑制抗原抗體反應(yīng)所引起的組織損傷和炎癥過程。注意：只能緩解癥狀，不能根治，停藥后易復(fù)發(fā)。僅為次選或輔助治療。⑶異體器官移植后的排斥反應(yīng)

術(shù)前1~2天開始：潑尼松口服。已發(fā)生排斥反應(yīng)者：大劑量氫化可的松靜脈滴注。返回感染中毒性休克

注意:（1）合用足量抗菌藥為前提（抗菌藥使用之后使用，停用之前停用）；（2）采用及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；(3)加用氫氧化鋁凝膠防止上消化道出血.過敏性休克次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克須結(jié)合病因治療；低血容量性休克補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素返回抗休克治療藥理學(xué)基礎(chǔ):抗休克作用機(jī)制返回血液病●急性淋巴細(xì)胞性白血病與抗腫瘤藥聯(lián)合（療效好）●再生障礙性貧血●粒細(xì)胞減少癥●血小板減少癥●過敏性紫癜四、不良反應(yīng)

長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起

類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；

誘發(fā)或加重感染；消化系統(tǒng)并發(fā)癥；

心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；

其它：精神失常。

停藥反應(yīng)

醫(yī)源性腎上腺皮

質(zhì)功能不全或萎縮反跳現(xiàn)象⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)①原因

物質(zhì)代謝紊亂及水鹽代謝紊亂所致②表現(xiàn)

●糖代謝紊亂：高血糖

●脂質(zhì)代謝紊亂：高血脂、高膽固醇血癥。

●蛋白代謝紊亂：皮膚變薄、肌肉萎縮、傷口愈合延遲、骨質(zhì)疏松等。

●水鹽代謝紊亂：潴鈉排鉀→水腫、低血鉀、高血壓

●雄激素樣作用：多毛、痤瘡。③處理

抗高血壓藥、降糖藥、補(bǔ)鉀，采用低鹽、低糖、高蛋白飲食⑵誘發(fā)或加重感染

原因：抑制機(jī)體免疫功能→防御力↓⑶消化系統(tǒng)并發(fā)癥

原因：胃酸、胃蛋白酶分泌↑，胃液分泌⑸骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲等

原因：蛋白分解↑、合成↓+鈣、磷排泄⑷心血管系統(tǒng)原因：水鈉潴留+血脂升高→高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化。⑹其它：誘發(fā)癲癇或精神病，小兒驚厥等。返回⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全①條件：長(zhǎng)期用藥＋突然停藥+停藥后應(yīng)激情況②原因：反饋性抑制垂體致ACTH分泌減少。③防