先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的臨床表現(xiàn)與診療

2015年7月13日

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CongenitalAdrenalHyperplasia,CAH病例介紹黃××，男，9歲。1991年出生，2000年來(lái)本專(zhuān)科門(mén)診就診。主訴：自幼至今“排尿須下蹲”?，F(xiàn)病史：第4胎足月順產(chǎn)。出生性別及戶(hù)口性別均男性，體格/智力正常。讀小學(xué)三年級(jí)，一直進(jìn)男廁所因小便須下蹲而煩惱。1997年某院門(mén)診病歷記錄：“排尿改道6年，近2年陰莖發(fā)育”；“PE:雙側(cè)陰囊可捫及睪丸，尿道口在會(huì)陰部”,診斷“先天性尿道下裂(陰囊型)”擬收住院行“手術(shù)治療”.因經(jīng)濟(jì)困難未果，“排尿須下蹲”持續(xù)至今。病例介紹PE：身高130cm，體重22kg，外貌男性，智力正常，體格發(fā)育正常，無(wú)胡須及腋毛；心肺正常；腹平軟，肝脾肋下未及；外陰幼兒型，陰莖7cm，陰莖腹側(cè)根部（與會(huì)陰交界處）細(xì)查可見(jiàn)一小凹陷（尿道口），未見(jiàn)陰囊、睪丸或大小陰唇、陰道，未見(jiàn)陰毛；四肢骨關(guān)節(jié)未見(jiàn)異常。診斷及處理：考慮“假兩性畸形”，建議：染色體檢查腹部B超了解睪丸或子宮、附件情況，性激素測(cè)定。病例介紹2003年10月病人（12歲）再次來(lái)診，訴因經(jīng)濟(jì)困難一直未查。給予全免費(fèi)診治承諾。體檢：身高140cm，體重32.5kg，仍無(wú)胡須及腋毛；可見(jiàn)小喉結(jié)；心肺正常；腹平軟，肝脾肋下未及，未捫及其它異常腫塊；陰莖8cm，陰莖腹側(cè)根部（與會(huì)陰交界處）有一小凹陷，會(huì)陰平坦，未見(jiàn)大、小陰唇，未見(jiàn)陰囊和睪丸，未見(jiàn)陰毛；四肢骨關(guān)節(jié)未見(jiàn)異常。考慮“陰莖”系肥大陰蒂，“小凹陷”可能是“尿道/陰道”開(kāi)口。請(qǐng)婦科會(huì)診：肛門(mén)指檢未發(fā)現(xiàn)子宮或附件等內(nèi)生殖器病例介紹輔助檢查：2003年10月LH0.74(1.9~12.5)IU/L↓,FSH3.74(2.5~10.2)IU/L,P6.64(28~172)μg/L↓,E2

19.90(28~172)ng/L↓,TESTO

2.36(0~1.032)μg/L↑K4.28(3.50~5.30)mmol/L,Na156.4(135.0~148.0)mmol/L,Cl118.8(96.0~110.0)mmol/L正常！Cortisol(8Am)9.47(4.30~22.40)μg/dl,正常偏低尿17-OKS

30.55(20.0~26.6)μmol/24h↑,尿17-OHS19.11(26.8~38.0)μmol/24h↓

病例介紹B超(盆腔檢查)：膀胱后方肌性條索狀管腔,寬約7mm,延伸至相當(dāng)于子宮位置較增粗膨大,大小約31×10mm,未見(jiàn)正常子宮形態(tài)及內(nèi)膜回聲，考慮：陰道及始基子宮?雙附件：左24×14mm,右28×13mm，卵巢形態(tài)，呈低回聲；盆腔雙側(cè)/腹股溝未探及明顯睪丸聲像。染色體檢查(1998年在醫(yī)學(xué)院，2003年在二附院),G顯帶核型均為46，XX。討論要點(diǎn):

為診斷和鑒別診斷，需哪些進(jìn)一步檢查？本患者的診斷？要與哪些病鑒別？如何治療？進(jìn)一步明確診斷復(fù)查電解質(zhì)血漿及尿醛固酮、ACTH、腎素活性清晨血清17羥孕酮(17-OHP)尿孕三醇、尿17-KS、尿17生酮類(lèi)固醇、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)?zāi)I上腺/垂體B超或CT、MRI進(jìn)一步明確診斷復(fù)查電解質(zhì)、血漿及尿醛固酮正常,

ACTH↑尿17-KS↑2003年10月上旬用小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果：K3.90(3.50~5.30)mmol/L,Na133.1(135.0~148.0)mmol/L,Cl100.5(96.0~110.0)mmol/L；正常TESTO＜0.1(0~1.032)μg/L，[原2.36]Cortisol(8Am)＜0.20(4.30~22.40)μg/dl；[原Cortisol(8Am)9.47(4.30~22.40)μg/dl]B超(腎上腺)：右側(cè)厚0.85cm，左側(cè)厚0.90cm，未見(jiàn)占位腎上腺M(fèi)RI：雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽錾?，未?jiàn)占位。垂體MRI：未見(jiàn)占位。被抑制:小劑量地塞米松0.75mg,

每睡前1次治療/人工周期2003年11月10日B超(盆腔檢查)：子宮大小形態(tài)正常(40×20×32mm,宮頸20×14mm,宮腔線(xiàn)清晰居中，厚2mm,可見(jiàn)宮頸、宮體之分及內(nèi)膜線(xiàn))。陰道上段少量積血(陰道上段寬約12mm,

近陰道穹窿見(jiàn)液區(qū)分布約12×4mm)。雙側(cè)卵巢未見(jiàn)異常

(雙附件:左25×12mm,

右28×12mm，卵巢形態(tài)規(guī)則)B超(腎上腺):右側(cè)厚0.65

cm，左側(cè)厚0.76~0.85cm未見(jiàn)占位。ACTH正常偏低！(被抑制,不同于柯興病)小劑量地塞米松（0.75mg,每晚睡前1次）治療至2003年12月：患者訴下腹痛/墜脹感3天后下身少許血污3天，雙乳有脹感。PE：身高142cm，體重36.0kg；外貌已女性化；雙乳房較前稍發(fā)育，可觸及小乳結(jié)，乳暈色變深。B超(盆腔檢查)：子宮大小正常

39×24×36mm,宮頸18×14mm,宮腔線(xiàn)清晰居中，厚3~5mm，陰道長(zhǎng)約54mm；雙側(cè)卵巢大小形態(tài)未見(jiàn)異常

(雙附件：左27×13mm,右34×14mm)。2004年1月婦檢：外陰稍飽滿(mǎn)，見(jiàn)少量陰毛，陰蒂長(zhǎng)約5cm,陰道口粉紅,黏膜隱蔽,手指撥開(kāi)見(jiàn)陰道口直徑約0.8cm，上0.6cm處為尿道口。繼續(xù)原治療方案。2004年4月21日B超(盆腔檢查)：子宮大小正常，雙附件未見(jiàn)異常，陰道正常。

2004年4月開(kāi)始停人工周期，保留小劑量地塞米松（0.75mg,每晚睡前1次）治療。2004年5月測(cè)基礎(chǔ)體溫發(fā)現(xiàn)患者無(wú)排卵，又無(wú)月經(jīng),改加促排卵的克羅米酚50mg,QD×5天/每月至9月份一直有月經(jīng)，體溫曲線(xiàn)提示雙相，但9月份又無(wú)月經(jīng)。與婦產(chǎn)科會(huì)診后再停克羅米酚,改用人工周期至12月停用，至今月經(jīng)一直規(guī)律。小劑量地塞米松逐漸減量至1/2片~1/3片，每晚。2008年5月最后一次復(fù)診：身高153.5cm，體重46.5kg；外貌女性；雙乳房明顯發(fā)育，可觸及乳結(jié)，乳房乳頭發(fā)育良好，乳暈深染；腋毛出現(xiàn)，陰毛分布正常；外陰大小陰唇發(fā)育基本正常，四肢體毛明顯減少，陰蒂長(zhǎng)度3+cm。月經(jīng)規(guī)律，量中，已有女性性心理及性欲望。診斷：？鑒別診斷：？治療：？AnatomicRelationshipoftheSuprarenalis

GlandandtheSurroundingStructures

腎上腺的位置皮質(zhì)球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶

正常腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇

17α-羥化酶烯醇酮去氫表雄酮雄烯二酮碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮

3β-HS

②

21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇18-OH⑥

(束狀帶)18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮(球狀帶)

18-脫氫酶(網(wǎng)狀帶)從膽固醇到皮質(zhì)醇/性激素的生物合成需要9個(gè)不同酶促反應(yīng)步驟，其中前5個(gè)酶尤為重要：①膽固醇碳鏈酶

⑥18-羥化酶②3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶

⑦18-脫氫酶③17α-羥化酶⑧17-20裂鏈酶④21-羥化酶

⑨11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑤11-β羥化酶

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CongenitalAdrenalHyperplasia,CAH先天性腎上腺增生癥又稱(chēng)腎上腺生殖器綜合征或腎上腺性變態(tài)征。主要由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成過(guò)程中所必需的酶存在缺陷，致使皮質(zhì)激素合成不正常。多數(shù)病例腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素不足而雄性激素過(guò)多，故臨床上出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退，伴有女性男性化，而男孩則表現(xiàn)性早熟，此外尚可有低血鈉或高血壓等多種癥候群。【臨床表現(xiàn)】此外，由于ACTH和促黑素細(xì)胞激素增多，患者常表現(xiàn)皮膚粘膜色素增深，一般說(shuō)來(lái)，缺陷越嚴(yán)重，色素增深的發(fā)生亦越高。在新生兒只表現(xiàn)乳暈發(fā)黑外生殖器較黑，如不予以治療，則色素增深可迅速發(fā)展。

由于各種酶的缺陷不同，臨床上可有不同類(lèi)型的表現(xiàn)。由于基因突變型的不同，其臨床表現(xiàn)型各異。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)

CAH是一個(gè)單基因突變的常染色體隱性遺傳性疾病遺傳上腎上腺類(lèi)固醇激素合成途徑中必要酶的缺乏主要有：

21-羥化酶缺陷型（占90~95%）*

11β-羥化酶缺陷型（5~8%）

3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶缺陷型

17α-羥化酶缺陷型

18-羥化酶缺陷型膽固醇碳鏈酶缺陷癥【病因及病理生理】

正常腎上腺皮質(zhì)激素的合成見(jiàn)圖，在各種酶的作用下，皮質(zhì)醇等的前身膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇、醛固酮性激素等。本病患者由于合成以上激素的過(guò)程中有不同部位酶的缺乏，以致皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮合成減少而導(dǎo)致垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)增多，腎上腺皮質(zhì)受ACTH刺激而增生，從而皮質(zhì)醇的合成量得以維持生命的最低水平，但網(wǎng)狀帶也隨之增生產(chǎn)生大量雄激素，引起男性化，由于不同酶的缺陷，可伴有低血鈉，高血壓等癥狀。并在病人體內(nèi)出現(xiàn)阻斷部位以前各種中間代謝產(chǎn)物如孕三醇，17羥孕酮，四氫化合物S等堆積，在患者血尿中可以查出?！静∫蚣安±砩怼?/p>

21OHD缺陷腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮

雄烯二酮↑碳鏈酶①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑↑3β-HS②

21OHD

④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇④21OHD11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓18-OH⑥

(束狀帶)18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓(球狀帶)

18-脫氫酶(網(wǎng)狀帶)××(男性化)↓本病為常染色體隱性遺傳，在兩個(gè)攜帶致病的基因同時(shí)存在時(shí)(即純合子)發(fā)病，僅有一個(gè)致病的基因存在時(shí)(即雜合子)不發(fā)病。一個(gè)家庭成員中一般只出現(xiàn)同一類(lèi)型缺陷，臨床上較多見(jiàn)的為21羥化酶(約占患者總數(shù)的90％左右)和11羥化酶

(約占患者總?cè)藬?shù)的5％左右)的缺陷，其它如17羥化酶、3β羥類(lèi)固醇脫氫酶，18氧化酶、20、22碳鏈酶等缺陷則甚少見(jiàn)?！静∫蚣安±砩怼?/p>

【臨床表現(xiàn)】

本病以女孩為多見(jiàn)，男與女之比約為1:4

。任何一種酶(17α-

OHD除外)的缺陷皆可有腎上腺雄激素分泌過(guò)多而引起的共同癥狀。按缺陷酶可分五類(lèi)：①21羥化酶缺陷癥(21hydroxylasedeficiency,21-OHD)

②11β-羥化酶缺陷癥(11β-hydroxylasedeficiency,11β-OHD)

③3β-類(lèi)固醇脫氫酶缺陷癥(3β-hydroxylase

dehydrogenase

deficiency，3β-HSD)，④17α-羥化酶(17α-hydroxylasedeficiency，17α-

OHD)/17、20-裂解酶缺陷癥(17、20-lasedeficiency，17、20-LD)，⑤膽固醇碳鏈酶缺陷癥(cholesteroldesmolasedeficiency)/類(lèi)脂性腎上腺增生癥(adrenal

lipidhyperplasia)。是一個(gè)單基因突變的常染色體隱性遺傳性疾病一、單純男性化型（SimpleVirilism,SV）

癥狀如后述，系由于21羥化酶不完全性缺乏，本型最多見(jiàn),占患者總數(shù)的50％以上。血皮質(zhì)醇相對(duì)降低，對(duì)下丘腦和垂體前葉抑制不足，ACTH↑→雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)激素增生。也稱(chēng)先天性腎上腺皮質(zhì)增生Ⅲ型(不完全型)。實(shí)驗(yàn)室檢查：①

血漿ACTH＞正常,②

血醛固酮正常，③

血17羥孕酮(17OHP)↑及其代謝產(chǎn)物孕三醇在尿中↑,

④雄激素（睪酮、雄烯二酮）增加21羥化酶缺陷癥（占90~95%）

21羥化酶缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮↑碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑↑(男性化)

3β-HS②④

21OHD

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇④21OHD11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-OH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓(失鹽型)(球狀帶）

18-脫氫酶×（網(wǎng)狀帶）×(單純男性化型或伴失鹽)男嬰出生時(shí)陰莖即較正常稍大，但往往不引人注意半歲以后逐漸出現(xiàn)性早熟癥狀，至4～5歲時(shí)更為明顯。主要表現(xiàn)為陰莖迅速增大，陰囊及前列腺增大但睪丸相對(duì)地并不增大，與年齡相稱(chēng)，亦無(wú)精子形成，稱(chēng)為早熟巨陰癥?；純汉茉缂闯霈F(xiàn)陰毛，皮膚痤瘡，有喉結(jié)，聲音變低沉，肌肉發(fā)達(dá)，體格發(fā)育過(guò)快，身長(zhǎng)超過(guò)同年齡小兒，骨骺生長(zhǎng)亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)年齡。若未能及時(shí)診斷及正確治療，則骨骺融合過(guò)早，至成人時(shí)體格反而較矮小。智力發(fā)育一般正常?！九R床表現(xiàn)】【臨床表現(xiàn)】女?huà)氤錾鷷r(shí)可有陰蒂肥大，以后逐漸增大似男孩陰莖，也可比同齡男孩的陰莖更粗大，大陰唇似男孩陰囊但無(wú)睪丸。胚胎時(shí)期由于過(guò)量雄激素的影響可阻止女性生殖器官的正常發(fā)育（正常女胎兒于第12周時(shí)女性外生殖器形成,尿道與陰道口分開(kāi)）?！九R床表現(xiàn)】如21羥化酶缺陷為部分性，患者男性化程度較輕，則僅表現(xiàn)為陰蒂肥大，如21羥化酶的缺乏較嚴(yán)重，則雄激素對(duì)胚胎期性器官發(fā)育影響較早且嚴(yán)重，尿道與陰道不分開(kāi)，均開(kāi)口于尿生殖器竇中，甚至可前伸達(dá)陰蒂的基底部，外觀(guān)很像男孩尿道下裂。因此，其外生殖器可表現(xiàn)為三種畸形，但其內(nèi)生殖器完全屬于女性，故又稱(chēng)假兩性畸形。其它男性化癥狀及體格發(fā)育與上述男孩患者的表現(xiàn)相仿。很像男孩尿道下裂【臨床表現(xiàn)】二、失鹽型/男性伴失鹽型（Salt-Wasting,SW）

約占本病患者總數(shù)的1/3左右。當(dāng)21羥化酶缺乏時(shí)，皮質(zhì)醇的前身孕酮、17羥孕酮等累積過(guò)多而醛固酮合成減少，以致遠(yuǎn)端腎小管排鈉過(guò)多，排鉀減少?；純撼鲜瞿行曰憩F(xiàn)外，于生后不久即開(kāi)始發(fā)生嘔吐、厭食、不安，體重不增及嚴(yán)重脫水、高血鉀、低血鈉、低血壓等電解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)代謝性酸中毒，如不及時(shí)治療，可因循環(huán)衰竭而死亡。有人認(rèn)為本型患者系由于21羥化酶的缺乏較單純男性化型更為嚴(yán)重，也有人推測(cè)21羥化酶可能有兩種異構(gòu)酶。女孩于出生時(shí)已有兩性畸形的外觀(guān)，比較容易診斷，男孩診斷比較困難，往往誤診為幽門(mén)狹窄或嬰兒腹瀉而失去治療的機(jī)會(huì)，以致早期死亡。也有的病例并無(wú)明顯脫水或周?chē)h(huán)衰竭癥狀，突然發(fā)生死亡，可能是由于高血鉀引起的心臟停搏，應(yīng)提高警惕。

【臨床表現(xiàn)】失鹽型/男性伴失鹽型腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑

③17αOH17-20L⑧11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑(男性化)

3β-HS②④

21OHD

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇④21OHD11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-OH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓(男性化)18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓↓(失鹽型)(球狀帶)

18-脫氫酶×（網(wǎng)狀帶）×三、21羥化酶遲發(fā)型（LateOnset，LO）

也稱(chēng)非典型21羥化酶缺化型出生時(shí)外陰完全正常，在嬰兒及兒童期無(wú)男性化表現(xiàn)在兒童期或青春期發(fā)病，故稱(chēng)為遲發(fā)型。臨床表現(xiàn)多種多樣，男性化表現(xiàn)為多毛、有經(jīng)紊亂、閉經(jīng)或不育等癥狀。由于臨床表現(xiàn)很不典型常被誤診為特發(fā)性多毛、多囊卵巢、月經(jīng)紊亂、不育等癥狀?！九R床表現(xiàn)】非經(jīng)典型21OHD臨床特征非經(jīng)典型21OHD臨床特征小結(jié)

（輕型，多見(jiàn)）女性:出生時(shí)外生殖器正?；蜉p度陰蒂增大輕度雄激素過(guò)多表現(xiàn)童年:陰毛早現(xiàn)、痤瘡、陰蒂輕度肥大、生長(zhǎng)速度快青春期：月經(jīng)初潮正?；蛲七t、多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂閉經(jīng)、不孕。男性：無(wú)癥狀癥狀輕：假性性早熟（青春發(fā)育提前、性毛早現(xiàn)、痤瘡生長(zhǎng)輕度加速）、脫發(fā)、小睪丸生育障礙或生育能力下降。四、隱匿型/非典型（無(wú)癥狀型Cryptic）無(wú)典型的男性化表現(xiàn)，只有對(duì)21羥化酶家系進(jìn)行HLA分型及ACTH試驗(yàn)才能發(fā)現(xiàn)。所以21羥化酶缺乏實(shí)際上是一組21羥化酶譜系疾病，主要是由于染色體同一位點(diǎn)基因的不同差異造成臨床上不同程度的表現(xiàn)?！九R床表現(xiàn)】【臨床表現(xiàn)】高血壓型

本型發(fā)病率較低，約占本病患者總數(shù)的5％左右，系由于11β羥化酶缺陷而產(chǎn)生過(guò)多的11脫氧皮質(zhì)酮，患者男性化程度較輕，可以引起高血壓，通常血壓升高為中等度，有時(shí)高達(dá)160～200／100、160毫米汞柱。血壓升高是其特征，借此與21羥化酶缺陷區(qū)別。又分為先天性腎上腺皮質(zhì)增生Ⅰ型(皮質(zhì)酮甲氧化酶缺陷伴失鹽型)和Ⅱ型。此種高血壓的特點(diǎn)是應(yīng)用皮質(zhì)激素后可使之下降，而停用后又復(fù)升。11β-羥化酶(CYP3)缺陷癥

11β-羥化酶(CYP3)缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮去氫表雄酮雄烯二酮碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨睪酮↑(男性化)

3β-HS②

21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮

⑤

11-βOHD

⑤11-βOHD皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓(男性化程度較輕)18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓（失鹽型）(球狀帶）

18-脫氫酶×（網(wǎng)狀帶）×11-去氧皮質(zhì)酮有升血壓作用!3β類(lèi)固醇脫氫酶缺陷癥(3β-HSD)【臨床表現(xiàn)】典型患者有特征性的高血壓、失鹽和男性化，非典型患者女性有多毛、痤瘡、月經(jīng)稀少和不育。雄激素及DHEA、孕三醇和16-孕三醇水平升高，可被地塞米松抑制，非典型患者經(jīng)ACTH興奮試驗(yàn)，血漿17α羥孕酮、

DHEA和24小時(shí)尿17-KS水平明顯升高。DHEA：脫氫表雄酮

3β類(lèi)固醇脫氫酶缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮↑碳鏈酶

①

②

3β-HSD孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑②3β-HSD21OH④孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓（失鹽型）(球狀帶）

18-脫氫酶（網(wǎng)狀帶）××17α-羥化酶烯醇酮有升血壓作用!(男性化)17α-羥化酶(CYP17)/17、20裂解酶缺陷癥【臨床表現(xiàn)】男性假兩性畸形，女性第二性征不發(fā)育（性幼稚）,原發(fā)性閉經(jīng)同時(shí)伴低鉀血癥、代謝性堿中毒和低腎素性高血壓。骨齡低于正常，身高達(dá)170厘米左右,婷婷玉立，社會(huì)性別常為女性。17羥孕酮不高，睪酮低，促性腺激素升高，ACTH升高，皮質(zhì)醇不高，ACTH興奮試驗(yàn)呈過(guò)強(qiáng)反應(yīng)，可被外源性糖皮質(zhì)激素所抑制。要與低促性腺激素的性發(fā)育不全鑒別。個(gè)別有祖先效應(yīng)（foundereffect）?!唯一無(wú)男性化的CAH17α-羥化酶/17,20裂解酶缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素生物合成變化

③

17αOHD

⑧

17-20LD

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇

17α-羥化酶烯醇酮去氫表雄酮↓

雄烯二酮↓碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20LD

⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↓↓3β-HS②

21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇↓21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮

(球狀帶)

18-脫氫酶（網(wǎng)狀帶）×××高促性腺激素-性幼稚膽固醇碳鏈酶缺陷癥/類(lèi)脂性腎上腺增生癥最嚴(yán)重的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，極罕見(jiàn)。患者出生時(shí)無(wú)異常，因母體的類(lèi)固醇激素可通過(guò)胎盤(pán)滿(mǎn)足胎兒需要，但出生后第二周左右出現(xiàn)嚴(yán)重的失鹽表現(xiàn)：昏睡、嘔吐、腹瀉、脫水、體重下降、低血壓、低血鈉、高血鉀、高尿鈉和代謝性酸中毒，色素沉著等。往往死于腎上腺危象?！九R床表現(xiàn)】膽固醇碳鏈酶缺陷/類(lèi)脂性CAH腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類(lèi)固醇脫氫酶⑨

膽固醇

17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮①碳鏈酶

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮3β-HS②21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↑18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓↓↓(球狀帶)

18-脫氫酶（網(wǎng)狀帶）×嚴(yán)重失鹽往往夭折，否則可能輕度男性化本討論病例診斷：

女性假兩性畸形:

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

21－羥化酶缺陷（單純女性男性化型）【診斷-21羥化酶缺乏致單純男性化型】

本病若能早診斷及早開(kāi)始治療，可防止兩性畸形或男性性早熟的發(fā)展，患兒得以維持正常生活及生長(zhǎng)發(fā)育。

診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，參考家族史，對(duì)可疑病例可測(cè)定其24小時(shí)尿l7酮類(lèi)固醇排出量。

17

酮類(lèi)固醇為雄激素在體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物，正常嬰兒出生后三周內(nèi)尿17酮類(lèi)固醇排出量較多，每天可達(dá)2.5毫克,以后減少,1歲以?xún)?nèi)<1毫克,1～4歲<2毫克,4～8歲<3毫克,青春期前<5毫克。患者可高達(dá)5～30毫克，并隨年齡而增加?！驹\斷】【診斷】當(dāng)21羥化酶缺乏時(shí)，尿中可出現(xiàn)大量的孕三醇；11羥化酶缺乏時(shí)，尿中可出現(xiàn)大量的四氫化合物S而孕三醇僅輕度增加。

診斷困難時(shí)，可做小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，用藥后尿17酮類(lèi)固醇排出量明顯降低，停藥后又上升。血睪酮↑，雄烯二酮↑，脫氫表雄酮↑比前兩者更有診斷意義ACTH↑，皮質(zhì)醇↓，可不明顯?；A(chǔ)血清17-OHP↑17羥孕酮＞6.0nmol/L(2.0ng/ml)為切點(diǎn)，一般認(rèn)為45.5nmol/L(15ng/ml)以上可以診斷。ACTH興奮60分鐘在30.3~45.5nmol/L之間的患者，基因型的檢測(cè)尤為重要。近來(lái)由于放免測(cè)定17羥化酶成功后，直接測(cè)定血17羥化孕酮(17OHP)成為一個(gè)簡(jiǎn)便、可靠的診斷方法。新生兒在出生兩周后于清晨8-9點(diǎn)測(cè)17羥孕酮。其基值＞1000~1500mg/dl(10~15ng/ml,30.3~45.5nmol/L)即可診斷。如兒童＜2.5nmol/L(0.8ng/ml),或卵泡期＜6.0nmol/L(2ng/ml)可排除21-OHD。小~中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)用于鑒別診斷原理:服用地塞米松后，觀(guān)察17-OHP及睪酮或17-酮類(lèi)固醇CAH者,垂體ACTH高分泌受地塞米松抑制。其17-OHP及睪酮也被抑制減少至正?；蚪谡！Ｈ绮槐坏厝姿梢种?，應(yīng)考慮為腎上腺腫瘤?！驹\斷】小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)常用方法兩種：五日法：口服地塞米松0.75mgQ.6.H×5天，于服藥前和服藥后第二天，第六天測(cè)定17-OHP及睪酮。一日法：每日服地塞米松0.75mgQ.6.H×1天，同樣測(cè)定對(duì)照日和服藥后第二日血漿17-OHP和睪酮值。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院資料總結(jié)研究，1日法與5日法比較具有同樣的診斷價(jià)值，簡(jiǎn)便、時(shí)間短，方便病人可取代五日法?！驹\斷】ACTH興奮試驗(yàn)適應(yīng)于非典型21羥化酶缺乏癥方法：靜脈推注ACTH（1-24肽）0.25毫克(2歲以上),注射后60分鐘取血測(cè)17-OHP，若血17-OHP＞15ng/ml(45.5nmol/L)，即可診斷非典型21羥化酶缺乏癥部分基礎(chǔ)值高,興奮后17-OHP＜10ng/ml(30.35nmol/L)興奮后17-OHP10~15ng/ml(30~45nmol/L)→基因檢測(cè)【診斷】基因診斷雖幫助確診該病，但主要困難是絕大多數(shù)基因缺陷具有CYP21A和CYP21B混合的特征。首先須采用TaTRFLP分開(kāi)CYP21基因,再用PCR擴(kuò)增CYP21B基因。并因突變特異的寡核苷酸探針作斑點(diǎn)雜交檢測(cè)點(diǎn)突變。此法簡(jiǎn)便、快速。【診斷】

CAH是常染色隱性遺傳疾病，90%的典型病人和絕大多數(shù)非典型病人是由于CYP21基因缺陷引起。有兩個(gè)典型病人家系中母均為雜合子，CYP21基因缺陷但無(wú)臨床表現(xiàn)，但其子代中出現(xiàn)純合子CYP21B基因缺陷表現(xiàn)為CAH。而非典型病人有類(lèi)似遺傳現(xiàn)象?！驹\斷】21OHD影像學(xué)檢查CT或MRI：常規(guī)用于診斷和防治可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增生【診斷】產(chǎn)前診斷與治療21羥化酶缺乏癥，高危婦女妊娠時(shí)，進(jìn)行產(chǎn)前診斷是必要的,因?yàn)?1羥化酶缺陷癥是一個(gè)能夠進(jìn)行產(chǎn)前治療的遺傳性疾病,如果能夠在產(chǎn)前作出診斷給予治療可達(dá)到預(yù)防女性患兒男性化的目的。產(chǎn)前診斷的方法(1)

激素測(cè)定測(cè)定羊水中17-KS和17OHP＞300mg/dL即可診斷。(2)

HLA基因分析。(3)

分子生物學(xué)診斷技術(shù)【診斷】很多研究表明與21OHD相關(guān)最密切的是HLABW47,基因相對(duì)危險(xiǎn)性15.4;BW47在兩個(gè)類(lèi)型中頻率都升高，B5和B14在單純顯性化升高。【診斷】基因診斷CAH與人類(lèi)白細(xì)胞抗原連鎖近幾年來(lái)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥重大進(jìn)展是21羥化酶缺乏癥基因與人類(lèi)抗原基因連鎖的發(fā)現(xiàn)。HLA的基因位于常染色體6號(hào)短臂上。人類(lèi)白細(xì)胞復(fù)合物至少包含四個(gè)基因，抗原密碼為HLA-A、B、C及HLA-D/DR。個(gè)體遺傳在常染色體6號(hào)上，一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方。

1例先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥病人家族HLA基因型父A9.30B40.13

C3.6DR5.7QR.3母A2.11B40.16C7DR9子A9.11B40.13

C3.7DR5.9QR.3【診斷】【診斷】鑒別診斷：其它類(lèi)型的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

真性?xún)尚曰?/p>

男性先天性尿道下裂

母親懷孕期間攝入或產(chǎn)生雄激素過(guò)多非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常

多囊卵巢綜合征(PCOS)（近期多見(jiàn)）【鑒別診斷】【鑒別診斷1】

先天性腎上腺皮質(zhì)增生的不同類(lèi)型鑒別要點(diǎn)：

一、單純男性化型的女性患兒應(yīng)注意與真兩性畸形相鑒別，后者系在一人體內(nèi)具有兩性的生殖腺一卵巢及睪丸的組織，但發(fā)育不全，因而其雌激素、雄激素及尿17酮類(lèi)固醇排出量皆較正常為低。

【鑒別診斷】【鑒別診斷】二、單純男性化型女孩尿道、陰道同開(kāi)口于尿生殖竇的患者，特別是開(kāi)口位于陰蒂基底部時(shí)，須注意與男孩尿道下裂及隱睪相鑒別?？勺龅庥驮煊坝^(guān)察有無(wú)子宮，并可做染色體檢查,腎上腺增生癥患者的性染色質(zhì)為陽(yáng)性，性染色體為女性。三、失鹽型患者于出生后早期出現(xiàn)嘔吐、脫水等癥狀時(shí)，應(yīng)注意與幽門(mén)狹窄及腸梗阻等胃腸道疾病相鑒別，尤其是男性患兒，如經(jīng)補(bǔ)液而低血鈉，高血鉀不易糾正者應(yīng)予注意?！捐b別診斷2】1、單純男性化男性患兒應(yīng)與真性性早熟相鑒別后者有睪丸發(fā)育17-KS或睪酮排出量高到青春期水平，但尿孕三醇或17OHP不增加。單純型男性化腎上腺皮質(zhì)增生患兒，睪丸都不發(fā)育，除了17-酮類(lèi)固醇明顯增加之外，17羥孕酮及其代謝產(chǎn)物尿孕三醇也增多。2、CAH與男性化腎上腺腫瘤鑒別；均有男性化過(guò)度的表現(xiàn)，睪酮或17-KS均升高，并都可有不同程度的尿孕三醇升高。鑒別是地塞米松抑制試驗(yàn)。腎上腺腫瘤患者或卵巢分泌雄激素在地塞米松抑制試驗(yàn)中不被抑制。而CAH對(duì)小劑量地塞米松后可明顯被抑制?！捐b別診斷】【鑒別診斷3】酶缺陷類(lèi)型的鑒別和定性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室（激素）檢查酶的測(cè)定【鑒別診斷】【鑒別診斷4】母親懷孕期間攝入或產(chǎn)生雄激素過(guò)多非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常多囊卵巢綜合征(POCS)與非典型21OHD鑒別【鑒別診斷】鑒別診斷母親懷孕期間攝入或產(chǎn)生雄激素過(guò)多有無(wú)家族史母親妊娠期間服藥情況及身體健康情況母親青春期性發(fā)育和性功能是否異?；九懦b別診斷【鑒別診斷】

非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常多同時(shí)伴有其他器官的畸形基本排除鑒別診斷【鑒別診斷】

多囊卵巢綜合征(POCS)月經(jīng)紊亂/閉經(jīng)/不孕肥胖/肌肉結(jié)實(shí)多毛/男性化雄激素↑/雌激素↓可有陰蒂肥大多囊卵巢有時(shí)很難與21羥化酶缺乏(尤遲發(fā)型/隱匿型/非典型)鑒別，甚至有認(rèn)為可合并存在有報(bào)道診斷PCOS病例中不少是CAH鑒別診斷【鑒別診斷】

【治療】

診斷確定后應(yīng)及早應(yīng)用氫化可的松、地塞米松或強(qiáng)的松治療