治療中樞神經(jīng)退行性病變藥講座

治療中樞神經(jīng)退行性病變藥講座一、疾病分類中樞神經(jīng)退行性病變帕金森老年癡呆癥2021/4/272二、帕金森病又名震顫麻痹（PD），1817年英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生詹母-帕金森首先描述。流行病學(xué)顯示，患病率為15～328/10萬人口，發(fā)病率為10～21/10萬人口/年。發(fā)病機(jī)制：PD病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與社會(huì)因素、藥物因素、患者因素等有關(guān)。2021/4/273三、原發(fā)性PD病理、生化改變：中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失，黑質(zhì)色素變淡及出現(xiàn)路易小體。黑質(zhì)神經(jīng)元減少≥50%時(shí)產(chǎn)生PD臨床表現(xiàn)。中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元脫失致上述部位及其神經(jīng)末梢處多巴胺（DA）減少，（DA減少≥70%時(shí)產(chǎn)生PD臨床表現(xiàn)），而黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中與DA功能拮抗的乙酰膽堿（ACH）作用相對(duì)亢進(jìn)，DA與ACH平衡失調(diào)。

2021/4/274四、臨床表現(xiàn)：特征性的表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)遲緩；靜止性震顫；肌肉僵直；姿勢(shì)調(diào)節(jié)障礙。

2021/4/275五、治療PD藥物左旋多巴、卡左多巴、溴隱亭、苯海索、金剛烷胺、普拉克索等2021/4/276（一）左旋多巴1.藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：口服在小腸迅速吸收，0.5-2h達(dá)峰值，90%藥物在胃腸道被單胺氧化酶代謝，只有10%吸收進(jìn)入血液，其中僅有1%透過血腦屏障進(jìn)入中樞，因此發(fā)揮藥效僅1%，而剩余9%在外周組織中脫羧生成DA——療效減弱且外周不良反應(yīng)增多。2021/4/2772.藥理作用抗帕金森病——特點(diǎn)：（1）起效較慢：2～3周后開始生效，1～6個(gè)月后才獲得最大療效。（2）對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，對(duì)重癥及年老衰弱者療效較差。（3）對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難的療效較好，而對(duì)肌震顫的療效較差。

2021/4/2783.臨床應(yīng)用（1）帕金森病

但對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合癥無效——為什么？（2）肝昏迷（肝性腦病）：

左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝性腦病患者意識(shí)蘇醒。

不足：不能改善肝臟損傷與肝功能，故不能根治。

2021/4/2794.不良反應(yīng)（1）“開-關(guān)”現(xiàn)象：交替出現(xiàn)突然多動(dòng)不安（開），而后全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)）。多見于年輕患者。（2）運(yùn)動(dòng)障礙：高齡患者出現(xiàn)頭頸不規(guī)則扭動(dòng)，皺眉和伸舌等不自主運(yùn)動(dòng)；年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)。

原因：紋狀體內(nèi)DA受體過興奮。（3）精神障礙：失眠、焦慮、噩夢(mèng)、狂躁等興奮癥狀。原因：DA作用于大腦邊緣葉。

2021/4/2710（4）消化道反應(yīng)：

80%出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲減退，還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等——原因：DA興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體。（5）心血管反應(yīng)：輕度體位性低血壓——原因：左旋多巴在外周脫羧形成DA；心律失常、心絞痛和心動(dòng)過速——原因：外周DA、并激動(dòng)心臟β1。（6）排尿困難。

2021/4/2711強(qiáng)調(diào)：左旋多巴與維生素B6不宜合用

左旋多巴被如此浪費(fèi)，又會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)——怎么辦？

答：合用卡比多巴——L-芳香族氨基酸脫羧酶抑制藥。

2021/4/2712（二）卡比多巴與左旋多巴合用，抑制外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，減少副作用，同時(shí)使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)——黑質(zhì)-紋狀體的左旋多巴增加——提高左旋多巴療效不能通過血腦屏障進(jìn)入腦，單用無抗帕金森病作用。

不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、面部、舌、上肢和身體上部異常不隨意運(yùn)動(dòng)、排尿困難2021/4/2713（三）溴隱亭（麥角類DA受體激動(dòng)劑）1.藥動(dòng)學(xué)口服約28%經(jīng)胃腸道吸收，肝臟代謝，60%到達(dá)全身循環(huán)，口服后1-3h達(dá)血漿峰濃度，代謝物不具活性，大部分由膽汁分泌，從糞便排出?？诜?0-90分鐘開始抗PD作用，口服后2h開始降低血清泌乳素水平2021/4/27142.藥理作用（1）小劑量----激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體，抑制催乳素和生長(zhǎng)激素釋放——治療溢乳、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征。（2）大劑量----激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體——治療帕金森病。對(duì)震顫的作用較明顯，顯效快，作用時(shí)間長(zhǎng)。對(duì)少動(dòng)、肌強(qiáng)直作用不強(qiáng)2021/4/27153.臨床應(yīng)用早期PD，小劑量本藥聯(lián)合多巴治療能較好控制臨床癥狀；后期PD患者加用麥角類DA受體激動(dòng)劑，能進(jìn)一步提高療效。如果單獨(dú)使用溴隱亭應(yīng)該采取較大劑量，小劑量單純激動(dòng)突出前DA受體，會(huì)使易動(dòng)癥惡化。2021/4/27164.不良反應(yīng)常見的有惡心、直立性低血壓、長(zhǎng)期大劑量服用偶有胃腸道潰瘍或出血。有精神病史、近期心肌梗死和癲癇者禁用；末梢血管疾病、消化性潰瘍應(yīng)慎用。2021/4/2717（四）苯海索（抗膽堿）1.藥理作用阻斷中樞乙酰膽堿受體，減少腦內(nèi)Ach含量，使DA和Ach在相對(duì)較低水平達(dá)到平衡，從而改善PD癥狀。2021/4/27182.臨床應(yīng)用（1）抗震顫效果較好——彌補(bǔ)左旋多巴不足。（2）對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效用于輕癥、不能耐受左旋多巴、左旋多巴治療無效者，該藥對(duì)振顫尚有效果，對(duì)其他癥狀遠(yuǎn)不及多巴及多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)少動(dòng)幾乎沒作用。

2021/4/27193.不良反應(yīng)較多但輕微，如口干、散瞳、視力模糊、尿潴留、便秘等。嗜睡、思維遲鈍、注意力不集中、煩躁不安、意識(shí)模糊、妄想、幻覺等精神癥狀。青光眼、前列腺肥大慎用注意：老年患者腦內(nèi)Ach常缺乏，使用抗Ach藥物使之更減少，長(zhǎng)期使用對(duì)患者不利。2021/4/2720（五）金剛烷胺1.藥理作用促進(jìn)神經(jīng)元儲(chǔ)藏處DA的釋放，延緩神經(jīng)細(xì)胞對(duì)DA的再攝取，同時(shí)增強(qiáng)突觸前DA的合成，從而增強(qiáng)DA的作用。還有一定的抗膽堿作用。2021/4/27212.臨床應(yīng)用作用迅速，對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有中度療效，效果一般可持續(xù)3-6個(gè)月。用于長(zhǎng)期多巴治療而產(chǎn)生癥狀波動(dòng)的患者，可以縮短“關(guān)”期，并明顯減輕異動(dòng)，有效率可達(dá)60%。2021/4/27223.不良反應(yīng)副作用輕微、短暫且停藥后可逆，但如劑量超過200mg/天或與抗膽堿藥物合用，則不良反應(yīng)發(fā)生率增高。常見有：幻覺、精神紊亂、口干、惡心、食欲不振、便秘等。腎功能不全者慎用，腎衰竭、心力衰竭、有癲癇病史的患者禁用。2021/4/2723（六）普拉克索1.藥理作用本品對(duì)D2、D3、D4均有作用，親和力為D3>D2>D4，對(duì)D3的親和力是D2的7倍。還通過抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，以及激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性等機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。具有延緩黑質(zhì)神經(jīng)元變性的作用。2021/4/27242.臨床應(yīng)用單藥治療對(duì)震顫、強(qiáng)直、少動(dòng)都有效，對(duì)震顫的療效顯著。本品作為初治藥品使用可以延遲多巴治療，并明顯推遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。對(duì)控制PD的精神并發(fā)癥有效，對(duì)伴有抑郁的PD患者可能更有益。2021/4/27253.不良反應(yīng)較突出的副作用是嗜睡，較多巴治療和其他多巴胺受體激動(dòng)劑的發(fā)生率高。腎功能不良者慎用2021/4/2726（七）吡貝地爾1.藥理作用直接刺激突觸后D2受體，并刺激中腦、皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和伏隔核D3受體，減輕PD癥狀，并對(duì)老年人注意力、記憶障礙有幫助2021/4/27272.臨床應(yīng)用對(duì)PD患者的強(qiáng)直和少動(dòng)有作用，但對(duì)震顫的作用更強(qiáng)。用于治療震顫為主要癥狀的PD患者，可單一用藥或與多巴治療合用。對(duì)癥狀波動(dòng)和“開-關(guān)”現(xiàn)象無明顯作用。2021/4/27283.不良反應(yīng)與溴隱亭相似，較少見的副作用有：食欲不振、腹瀉、高血壓、發(fā)冷、面腫。大多可逆或可耐受。急性心腦血管病變者禁用，已經(jīng)存在精神癥狀和低血壓者慎用。本品也有抑制泌乳素分泌的作用，孕婦和哺乳期婦女不適用。2021/4/2729（八）其他1.麥角類DA受體激動(dòng)劑：培高利特（D1、D2）、麥角乙脲（D2）、卡麥角林（D2）2.各種酶抑制劑：左旋丙炔苯丙胺（B型單胺氧化酶抑制劑）、恩托卡朋（兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）3.阿撲嗎啡,最早使用的一種多巴胺受體激動(dòng)劑2021/4/2730六、老年癡呆癥主要有阿爾茨海默病（AD）、血管性癡呆（VD）以及二者并存的混合型癡呆。其中70%為AD。AD發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，病變過程有多種因素參與。膽堿能神經(jīng)元退行性病變是造成AD認(rèn)知障礙的重要因素之一

2021/4/2731七、臨床表現(xiàn)AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)退行性疾病。其臨床表現(xiàn)為全面持久的智能減退，包括記憶力、計(jì)算力、抽象思維能力和語言功能的減退，情感和行為異常，喪失工作能力和獨(dú)立生活能力。是引起老年人死亡的第四大病因。2021/4/2732八、治療AD藥物目前臨床用于AD的治療藥物主要為作用于膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，多數(shù)為膽堿酯酶抑制劑。2021/4/2733（一）多奈哌齊可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，適用于輕度或中度AD，常見的不良反應(yīng)有：腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。2021/4/2734（二）石杉?jí)A甲對(duì)ChE具有選擇性抑制作用，易通過血腦屏障。具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用。適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認(rèn)及人像回憶等能力。劑量過大時(shí)可引起頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等。癲癇、腎功能不全、機(jī)械性腸梗阻、心絞痛患者禁用。2021/4/2735（三）卡巴拉汀氨基甲酸類乙酰膽堿酯酶抑制劑，延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元釋放的Ach的降解。用于輕、中度AD。常見胃腸道不良反應(yīng)、意識(shí)模糊、眩暈、頭痛、嗜睡、出汗增多。2021/4/2736（四）美金剛——美國(guó)FDA第一個(gè)批準(zhǔn)治療中度與重度AD的藥物越來越多的證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙（尤其是NMDA受體功能損害時(shí)）會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑?？梢?/p>