成人急性淋巴細胞白血病的規(guī)范化治療

成人急性淋巴細胞白血病的規(guī)范化治療急性淋巴細胞白血?。ǎ┩耆徑饴剩ǎ┥撸_到80％～90％幾乎與兒童急淋的緩解率相似；但僅某些亞型療效好：如胸腺皮質(zhì)、成熟與70~80％的兒童能夠治愈相比，成人的長期無病生存率（）仍相當?shù)停瑑H為30～40％。目前成人治療的主要難點在于如何延長。診斷分類(方法)骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴細胞≥20％就能診斷為。提議取消L1、L2和L3的形態(tài)學分類的診斷骨髓和外周血中原始細胞20%形態(tài)學細胞組化染色L1,L2L3MPO、EST、PASMPO3-5%MPO<3%MPO>5%單核/組織細胞白血病(丁酸鹽染色)SubtotalinfiltrationofALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ALL免疫熒光/流式細胞儀檢測TDT免疫熒光/流式細胞儀檢測TDT前體B細胞型ALLT細胞ALLAMLM0混合細胞型NK細胞白血病TdT+TdT-成熟B細胞型ALLNK細胞白血病套細胞(原始細胞)AMLM0，M5-7流式細胞儀免疫表型分析的診斷B細胞型ALLT細胞型ALL前－前B普通型前B成熟B早期T胸腺皮質(zhì)/髓質(zhì)T成熟TCD10+cylg+slg+CD1a+

sCD3+細胞遺傳學和分子標志分析流式細胞儀免疫表型分析的診斷免疫表型34192279a10/

頻率（％）

++++++----5-10

++-++-+---40-50

++-++-±+--10過渡類型±+-++----+1

-+-+±---++5免疫表型

371a253頻率（％）

++----5

++-++-

+++++-10-15

++-+++5-10免疫表型15～50％的成人，5～35％的兒童細胞同時表達髓系分子標志；最常見的同時表達的髓系分子標志是13和33髓系分子標志的表達與分型或核型無關伴髓系抗原表達的（）急性混合型白血?。?008標準）髓系髓過氧化物酶(流式、免疫組化或細胞化學)或單核細胞分化(至少具備以下兩條：、11c、14、64、溶菌酶)T細胞系胞漿3(3，流式或免疫組化)或膜3(混合型急性白血病中少見)。B細胞系(需要多種抗原)(1)19強表達。另外，79a、22、10至少一種強陽性?；?2)19弱表達，79a、22、10至少兩種強陽性免疫表型細胞遺傳學異常和分子標志AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(30~40%)?13q14(1~2%)(7~15%)P16/p14/p15MLL(3~4%)(5~7%)AF4-MLLE2A-PBX1(5~7%)(1~2%)Ig

Ig

IgHc-MYCTCR/

(5%)(3~5%)(20~30%)BCR-ABLTCR

細胞遺傳學異常和分子標志染色體異常分子標志（或）檢測頻率（％）*兒童成人前體B細胞t(9;22)(q3411)()5-830-35t(1;19)(q2313)E21()5-83-4t(4;11)(q2123)4()3-5#3-411q23()5-6#<5t(12;23)(p1323)1()-301-3總計40-4540-45技術檢測中染色體異常標志*這一百分率代表在前體B細胞和T細胞中的頻率#在嬰兒，t(4;11)的發(fā)生頻率為50％，11q23異常的頻率為70％細胞遺傳學異常和分子標志染色體異常分子標志（或）檢測頻率（％）*兒童成人

11()10-255-10t(8;14)(q2411)()5-105-10t(11;14)(p1511)1()t(11;14)(p1311)2()t(1;14)(p3411)1()t(10;14)(q2411)11()總計25-3010-15技術檢測中染色體異常標志*這一百分率代表在前體B細胞和T細胞中的頻率預后因素公認的預后不良的因素：年齡大于55歲發(fā)病時白細胞計數(shù)明顯升高＞30x109(B細胞系）＞100x109(T細胞系）對治療反應延遲特異的染色體異常某些免疫表型持續(xù)陽性預后因素特征高危因素標危因素年齡大于55歲小于35歲行為狀態(tài)差好性別男種族黑人血漿白蛋白水平低正常(病例相關因素)預后因素特征高危因素標危因素治療反應延遲獲得的時間大于4周；治療第7天外周血中,第14天骨髓中原始細胞持續(xù)存在獲得的時間小于4周；原始細胞得到及時清除對類固醇激素反應延遲，不完全快速，完全化療的劑量強度減少藥效學6,未達到治療所需水平藥物達到治療所需水平(治療相關因素)預后因素特征高危因素標危因素白細胞計數(shù)增多>30x109(B細胞系)>100x109(T細胞系)<30x109細胞遺傳學t(9;22),t(4;11)t(12;21)、超二倍體免疫表型早期和成熟T細胞型，前－前B型(裸型)皮質(zhì)T細胞型（疾病相關因素）預后因素特征高危因素標危因素P－糖蛋白高表達P53突變體異常表達P154b高度甲基化谷胱甘肽高水平2和3高水平(其他特征)治療誘導緩解鞏固強化治療維持治療庇護所治療()目的：盡快恢復正常造血目的：鞏固療效、清除目的：維持治療反應、延長

成人治療的一般原則(整體治療策略)根據(jù)危險度分層治療、靶向治療誘導緩解治療誘導緩解治療自發(fā)緩解+（）誘導，36–67%++（）誘導，70–85%+++（）緩解期延長+++（）()任何對誘導治療方案的修改均應以：(1)降低誘導緩解后的殘留病水平和改善長生存；(2)盡量減少誘導治療的毒性為目的。誘導緩解治療地塞米松（）已經(jīng)替代了強的松：更強的抗白血病活性，腦脊液（）中更高的藥物水平。蒽環(huán)類藥物的劑量和應用時間在的誘導緩解治療中起了重要作用：30～602，d1～36～82d1～3誘導治療中的獲益和毒性？1998.6-2008.1

（n）12458(46.8%)66(53.2%)（×109）16.6(0.95-400)16.6(1.7-400)12.4(0.95-269.2)（%）91.989.793.90.7721（%）86.387.984.50.611（）

40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336鞏固治療周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）()15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000()19（1-117）14（1-110）23(2-117)0.0003(%)35.219.255.20.0013(%)39.021.156.20.0015(%)27.312.841.00.0015(%)27.312.642.90.001誘導治療中的獲益≤3030P值P值（n）7938(48.1%)41(51.9%)4520(4.4%)25(55.6%)總(%)96.294.797.60.35384.48088.00.68(m)15(0-116)10(0-109)23(0-116)0.00015（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114(m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453(%)41.918.260.40.00522.17.436.60.0763(%)42.120.962.90.00629.914.844.20.0545年(%)30.414.946.70.03216.57.424.40.1125(%)33.415.150.40.01021.27.435.40.084門冬酰胺酶毒性處理2012、2013針對毒性反應門冬酰胺酶的用藥調(diào)整的推薦毒性級別234全身過敏反應培門冬酶()代替普通門冬酰胺酶。

毒性級別234胰腺炎無癥狀的淀粉酶或脂肪酶升高<3倍正常上限(化學性胰腺炎);僅有胰腺放射影像學檢查異常繼續(xù)應用門冬酰胺酶密切監(jiān)測淀粉酶或脂肪酶的水平淀粉酶或脂肪酶升高＞3.0倍正常上限，暫停天然菌門冬酰胺酶的使用，直至淀粉酶或脂肪酶的水平穩(wěn)定或降低。癥狀性胰腺炎病人永久中斷門冬酰胺酶治療。無癥狀的化學性胰腺炎可繼續(xù)，但需嚴密監(jiān)測臨床胰腺炎(嘔吐、嚴重腹痛)同時淀粉酶或脂肪酶升高＞3倍正常上限持續(xù)時間大于3天和/或胰腺假性囊腫形成，永久中斷所有門冬酰胺酶類藥物。門冬酰胺酶毒性處理門冬酰胺酶毒性處理肝酶升高谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至3-5倍正常上限，可繼續(xù)門冬酰胺酶治療。谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至5-20倍正常上限，推遲下次給藥，直至毒性反應級別小于2級。當谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞20倍正常上限，如果毒性反應恢復至小于2級的時間超過1周，中斷門冬酰胺酶治療。高膽紅素血癥出凝血異常直接膽紅素＜3.0,繼續(xù)門冬酰胺酶治療。直接膽紅素3.1-5.0,暫停門冬酰胺酶治療；當直接膽紅素＜2.0,恢復門冬酰胺酶治療如果直接膽紅素＞5.0，中斷所有的門冬酰胺酶治療，并不予補充漏掉的劑量。誘導緩解治療小結(jié)地塞米松（）已經(jīng)替代了強的松增強抗白血病作用；誘導治療中加上明顯使所有患者的長期生存獲益，使3年和5年的和均明顯提高，尤其是對于療效差的和老年；對于20，加上20單抗（美羅華）可改善患者的長期生存；強力的誘導緩解治療可能會對疾病緩解時間和長期生存產(chǎn)生積極的影響，但為了降低化療相關死亡的發(fā)生率，盡可能不增加化療的強度；加上環(huán)磷酰胺（）、阿糖胞苷（）和其他藥物難以證實率是否會有進一步的提高，但對于、伴髓系表達或雙表達型可加用和。+++（）方案鞏固治療方案不一。主要包括：1）根據(jù)兒童的改良的鞏固治療方案2）與的循環(huán)鞏固治療方案3）造血干細胞移植目前的治療策略傾向于分層治療——根據(jù)亞型和疾病危險分組調(diào)整的鞏固治療方案。緩解后強烈的鞏固治療可提高療效（尤其是組患者）最常用的方案是包括6-8個療程的治療:其中2-4個療程為含大劑量、、的方案，1-2個療程再誘導方案。1-32(4-12個劑量)；1-1.52，可以用到32(2.5-52)。高危：(C)、、、、、、6、、、，進入維持治療。低危：(C)、、、、、、6、，進入維持治療。

R.J，2011,29(5):532緩解后的鞏固治療方案鞏固治療方案:強力的鞏固化療方案大劑量: 30022～3hq12hd1～370～80m2＞2hd42d4、1130～40d1～4，11～1410000d4、6、8、10、12、14、16大劑量和:2～32持續(xù)24hd11～1.52＞3hq12hd4～5、6（共4～6個劑量）.J.2000;18:547-561與傳統(tǒng)方案的比較1.

2.

.J.2000;18:547-561鞏固治療0288L..2002;99:863-871免疫分型及分層治療成人免疫分型：T細胞——2025% 前B細胞——7075%成熟B細胞——5%成熟：型成熟（3）成人：男性為主，1/3患者>50歲 傳統(tǒng)方案30-40%;參照兒童治療率70-80%，近50% 兒童：淋巴瘤治療成功 ，，16，或，90%，80%

成熟采用強烈短期脈沖式治療策略；如果復發(fā)，成熟幾乎都在第一年內(nèi)復發(fā)，因此不需要維持；預后因素：高計數(shù);（>500）; 髓外或受累;對減積治療反應差；高危細胞遺傳學; 老年：較強不良預后因素 （與其他成人亞型不同）成熟治療前誘導階段：預治療，避免腫瘤溶解綜合癥；高強度化療方案：方案、方案、德國90/95方案和法國89方案，以及方案極大地改善了患者的療效和預后。聯(lián)合利妥昔單抗治療可進一步改善成年的預后。移植時機：1）接受上述強化療未能者 2）獲者近50%，不主張在1進行。

初診時預后分層（非）

標危組（）年齡＜35歲初診數(shù)＜30×109(B系)或＜100×109(T系)皮質(zhì)超二倍體核型（51～65）或單純(9p)獲得＜4周一項最近研究：30歲以下患者3年可達69%：年輕皮質(zhì)患者預后更佳，預計3年存活率可達100%：不考慮年齡或，預后較好，幾個研究提示3年>50%：預后改善——主要與方案中加入門冬酶治療有關，部分和誘導緩解方案中加入和有關。初診時預后分層（前B和）

標危組（）造血干細胞移植（）的療效并不優(yōu)于緩解后強化治療目前的研究任務：新的藥物應用于誘導緩解和鞏固治療以改善其長期生存初診時預后分層（非）

標危組（）治療的新藥或靶向藥物藥物種類藥物單克隆抗體201932252337+酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(R1155777,66336)核苷類似物奈拉濱克拉曲濱嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑1777其他脂質(zhì)體長春新堿

脂質(zhì)體(;)初診時預后分層（非）

高危組（）年齡≥35歲;初診≥30×109(B系)或≥100×109(T系);免疫分型為、早前、前和髓質(zhì)；亞二倍體核型（＜44-，復雜核型≥5個不正常的核型；重排，t(1;19)21融合基因陽性；時間超過4周。高危組年輕高?；颊撸喝粲泻线m供體1期進行，白血病負荷盡可能低或轉(zhuǎn)陰的療效更好；2.天津血液病研究所長生存率達50%；3.法國87方案：高危成人緩解治療后優(yōu)于或化療,隨訪中位97個月：44%(化療110.009)。

1(+)占成人25%緩解率1（+）和（-）患者相同;但尚無標準聯(lián)合化療顯示良好;確診為后，即服用抑制劑，伊馬替尼400～600或達沙替尼400，持續(xù)應用至整體治療結(jié)束。1期有合適供體進行，陰性或者白血病負荷低者療效好；后抑制劑維持治療2年。若無合適供者，陰性可進行，造血重建后給予抑制劑及化療交替維持治療共2年。初診時預后分層（非）

中危組（）標準：年齡、數(shù)和免疫表型特征屬于標危組，而遺傳學異常既不屬于標危也不屬于高危組的患者。患者特點：主要由前患者組成，年齡常<60歲，異質(zhì)性（有獨特但不明確生物學特征）。對中危組患者整體無益，對中危中某些亞型對強烈治療有益。我們的任務：據(jù)疾病生物學發(fā)現(xiàn)新的預后因素更準確發(fā)現(xiàn)相對高?；颊哂?期進行。維持治療方案維持治療,每4周1療程，持續(xù)2～3年:202d1、8、156 502d1～14 1.42(最大2)d21 62d21～28延長維持治療時間超過3年或維持治療劑量增加，并無任何明顯的優(yōu)勢。省略維持治療與率降低有關。成熟病例不需要維持治療，因為這些病例對短期的強力化療方案治療反應好，并且緩解超過1年后很少有復發(fā)的。白血病及預防在診斷時很少有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯(<10%）但如果不予的預防治療，50～75％