阿司匹林在糖尿病患者中的應用

阿司匹林在糖尿病患者中的應用阿司匹林在糖尿病患者中的應用阿司匹林在糖尿病患者中的應用4000萬1800萬Ⅱ型糖尿病糖耐量降低(血糖介于100-126)美國第三次國家健康與營養(yǎng)調查4000萬1800萬Ⅱ型糖尿病糖耐量降低(血糖介于100-126)美國第三次國家健康與營養(yǎng)調查有Ⅱ型糖尿病無糖尿病心血管疾病風險4倍心血管疾病患者有糖尿病無糖尿病術后再狹窄住院患者有糖尿病無糖尿病死亡率3.75%6.1%糖尿病患者過了動脈粥樣硬化血栓形成事件急性期

是否就安全了？動脈粥樣硬化血栓形成：

全球*范圍內頭號致死病因暴力死亡肺部疾病感染性疾病腫瘤動脈粥樣硬化血栓形成+01020305%12%14%19%24%28%死亡率%*缺血性心臟病，腦血管病，炎癥性心臟病和高血壓心臟病+全球范圍定義為成員國（非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞、西大平洋區(qū)）2001.;:2001.2/3的糖尿病患者死于心腦血管疾病糖尿病患者各種死因、腦卒中、周圍血管疾病其他在糖尿病患者中，大血管并發(fā)癥包括、腦卒中及外周血管病變時糖尿病患者的主要致病、致死病因心血管疾病是2型糖尿病早亡的主要原因1113其他410感染110瘤14糖尿病昏迷355???123腦血管疾病5815心血管疾病2型糖尿病(%)1型糖尿病(%)(&,1999)糖尿病患者死亡原因構成比.:2.1995;11缺血性心臟病其他心臟病糖尿病癌癥中風其他感染死亡構成比(%)％

心血管疾病進一步加重2型糖尿病的經濟負擔1999年開支(x1,000US$)無CVD,

無糖尿病n=13,286無CVD,

糖尿病n=11,130CVD,無糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%藥房配藥門診患者住院患者1086420:

,.2002;25:482–6.

?2002;

.增加

5-7倍1增加

3-4倍2*猝死定義為被證實在1小時內死亡,并且原因是冠心病()..1994;89:1333-63.

.J.1994;1:333-9.一旦發(fā)生心梗,

再發(fā)心肌梗死和卒中風險增加再發(fā)心肌梗死的風險（包括死亡*）發(fā)生卒中的風險（包括短暫性腦缺血發(fā)作）急性心肌梗塞患者的糖代謝狀態(tài)因急性心肌梗塞而入住的181例瑞典患者平均年齡63.5歲此前未診斷糖尿病血糖<11.135%

有糖耐量減退（IGT）31%

有未被診斷的糖尿病出院后3個月糖耐量減退和未被診斷糖尿病的比例保持不變35% 有糖耐量減退（IGT）31% 有未被診斷的糖尿病A.2002心、腦血管等大血管病變是老年糖尿病患者的主要死亡原因糖尿病大血管病變發(fā)病機理糖尿病病人高血糖損傷內皮細胞是糖尿病引起動脈粥樣硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（無論餐前或餐后）升高，與血液中的蛋白結合形成蛋白糖基化產物，這種產物一旦形成就不能消除，在體內越積越多，激發(fā)一系列的氧化應激反應。

糖尿病大血管病變發(fā)病機理過程（1）影響血管舒縮的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（）釋放減少，縮血管的內皮素分泌增多，導致血管收縮。（2）激活凝血酶原，導致纖溶作用減弱，內皮細胞抗血栓能力減弱。（3）增加內皮細胞表面黏附物質表達，使單核細胞在血管壁黏附性增強，血栓容易形成。（4）轉化生長因子表達增多，膠原等血管基質蛋白表達和分泌增多。所有這些過程最終導致動脈粥樣硬化血栓形成。心?；颊邿o法再次承受

動脈粥樣硬化血栓性事件151050(年)13.90.4首次心梗

(240)再發(fā)心梗或

卒中(60)中位生存期.13.9發(fā)生第一次動脈粥樣硬化血栓形成事件后預期壽命縮短8-12年健康者有心血管疾病史有急性心梗史有中風史.J2002;23:458–466

60歲以上男性平均預期壽命02468101214161820-9.2年-7.4年-12年年數(shù)對于患者一生而言，發(fā)生一次心梗或卒中就足夠了。降低動脈粥樣硬化血栓形成風險的三大策略再通有癥狀的狹窄血管：冠脈支架/頸動脈支架預防再發(fā)動脈粥樣硬化血栓形成事件：控制危險因素——高血壓、高血糖和高膽固醇血癥預防動脈粥樣硬化血栓斑塊破裂：抗血小板治療0.040.961.60Netgain(mm)0.0471.340.88管腔丟失(mm)0.0148.830.6再狹窄程度(%)0.041.582.11最小管腔內徑(mm)0.933.013.04術前參照血管內徑(mm)P值IGTNGT支架植入后6個月隨訪血管影像學2與管腔丟失(0.0018)及再狹窄程度(0.01)相關糖尿病患者應接受抗血小板治療阿司匹林在糖尿病患者中的合理應用糖尿病可導致炎癥和高凝狀態(tài)炎癥因素與粥樣硬化的形成和發(fā)展有關阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一樣出色美國糖尿病學會()2004年發(fā)布正式建議:在1、2型糖尿病患者的一級預防中應用小劑量阿司匹林鼓勵在有大血管疾病證據(jù)的糖尿病患者的二級預防中應用阿司匹林血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成血小板聚集形成血栓血小板的粘附和激活血流中的正常血小板血小板粘附于損傷的內皮表面并被激活血小板內皮細胞內皮下腔血小板粘附到內皮下腔血小板血栓血小板黏附血小板黏附到內皮下基質()最重要的兩種內皮下基質膠原和血管假性血友病因子()與血小板表面的特異性受體的相互作用與復合物.血小板黏附和單層血小板的形成血小板激活激活受體的表達纖維蛋白原與其他黏附因子結合到受體上介導已經激活的血小板之間的反應血小板與膠原或結合

血小板聚集纖維蛋白原與鄰近的血小板上的受體結合確保多余的血小板黏附到單層血小板上.形成三維的血小板聚集.導致不可逆的血小板聚集.血小板產生的炎癥調節(jié)因子1.P,.2001;103:1718–20.2.P.

2001;103:1772–7.3..1998;97:108–12.4.A.

2001;12:74–82.5.L,P.NY2001;947:167–79.轉化生長因子-?5刺激平滑肌細胞生物合成一氧化氮()3作用于單核細胞、白細胞、內皮細胞和平滑肌細胞154(40配體)1,4調節(jié)巨噬細胞和平滑肌細胞功能2影響巨噬細胞粘附于內皮細胞血小板第4因子4介導抵抗力的內皮細胞捕獲單核細胞血小板血小板源生長因子()1誘導平滑肌細胞增殖血栓反應蛋白（）1與細胞表面受體相互作用抗血小板治療靜息狀態(tài)的血小板被激活的血小板抗血小板藥物藥物作用環(huán)節(jié)第一代阿司匹林環(huán)氧酶抑制劑臨床應用活化抑制劑臨床應用第二代受體抑制劑臨床應用第三代1（膠原）受體抑制劑動物實驗2,6B4“”抑制劑動物實驗82D6A3“膠原”抑制劑動物實驗阿司匹林歷史簡介阿司匹林的誕生阿司匹林總體介紹抗栓作用機理阿司匹林藥代動力學特點阿司匹林抗栓作用的適應證阿司匹林的不良反應阿司匹林的抵抗問題阿司匹林預防血管事件的試驗結果阿司匹林在國內外冠心病相關指南中的基石地位大約公元前400年，建議，在婦女分娩時可用柳樹葉汁（富含水楊苷）來止痛阿司匹林的誕生（1）C.2001;1:132-371897年，德國拜耳實驗室的為了解除父親的嚴重關節(jié)炎和對水楊酸的不耐受，合成了一種穩(wěn)定的水楊酸劑型，命名為即阿司匹林，并于1899年申請了專利，該產品投放市場后獲得巨大成功。拜耳開創(chuàng)了現(xiàn)代制藥企業(yè)的先河。阿司匹林的誕生（3）C.2001;1:132-37我國醫(yī)藥科學奠基人之一、中國生命科學之父林可勝也較早地進行了機理研究。林可勝實驗室設計和進行了第一個有效區(qū)分外周和中樞鎮(zhèn)痛的實驗，并證明阿司匹林是在外周發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的。這些實驗被英國科學家維恩爵士(R)稱為阿司匹林研究的經典工作，而維恩本人是因為研究阿司匹林鎮(zhèn)痛機理而獲得1982年的諾貝爾獎阿司匹林的新紀元阿司匹林作用機理的發(fā)現(xiàn)1982年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者英國藥理學家R.阿司匹林的新紀元1974年，一項隨機對照研究報告阿司匹林可以預防血管事件,發(fā)表于英國醫(yī)學雜志（)。這是第一份有關阿司匹林在心血管疾病應用的科學文獻；

1983年開始出現(xiàn)文獻報道,阿司匹林可降低心血管事件的發(fā)生。,.A.1974436-40阿司匹林的新紀元1985年，美國衛(wèi)生與民眾服務部部長瑪格麗特.赫克勒,手持一瓶阿司匹靈宣布:每天服用一片阿司匹靈,有助于預防第二次心梗發(fā)作。=,2=A2,=..J.1996;101:199-209.膠原

凝血酶

22磷酸二酯酶(纖維蛋白原受體)GPIIb/IIIa激活氯吡格雷鹽酸噻氯匹定阿司匹林雙嘧達莫作用機制受體阻滯劑血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原血栓素A2纖維蛋白結合位點凝血酶血小板阿司匹林作用機理阿司匹林阿司匹林

在心血管疾病防治中的地位阿司匹林

在心血管疾病防治中的地位可降低高血壓患者

心血管事件發(fā)生率（研究）0100200300400500突發(fā)事件的數(shù)量75安慰劑主要的心血管性突發(fā)事件心肌梗塞血管性死亡總死亡率心血管性突發(fā)事件L,.,.1998;351:1755–630.030.002↓15％↓36％↓5％↓5％N=18,790020406080100120140160180200心血管終點（每1000病人年）

G.2001;357:89–95.心血管性死亡心血管事件0.0490.0141004,495阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（研究）阿司匹林降低健康人群心梗的發(fā)生（研究）心血管終點（每1000病人年）阿司匹林安慰劑0.000010.007p<0.00001’.NJ1989;321:129–35.050100150200250總心梗致死性心梗非致死性心梗32522,071163/11,037

(1.48)降低總心梗危險達44%266/11,034

(2.41)冠心病風險安慰劑阿司匹林325’：阿司匹林降低糖尿病患者發(fā)生心梗的危險性（研究）1992;266:1292司匹林650安慰劑15.3%13.0%15%發(fā)生心肌梗死的危險性（％）阿司匹林組心梗危險性3,711(糖尿病患者)0.05

阿司匹林降低糖尿病患者到達一級終點的危險性（研究）NJ.1989;321:129-135246810；0.39:0.60阿司匹林安慰劑阿司匹林安慰劑到達一級終點的危險性％糖尿病組非糖尿病組1.2%2.0%4.0%10.1%對高危人群發(fā)生心腦血管事件的絕對效益010403020每治療1000例患者避免的事件數(shù)人群：急性其他高危因素既往卒中患者急性卒中P<0.00010.0009P<0.0001P<0.0001P<0.0001既往’.2002;324:71-86試驗.

糖尿病患者數(shù)量51265333711150110313753一級或二級預防212111研究年限未報道553.83.7,中途停止終點死亡,或卒中嚴重血管事件血管死亡,卒中阿司匹林劑量未報道32565075日100日.

阿司匹林15.7%4.0%9.1%2.3/8.9(每1000例)3.91.6%安慰劑16.7%10.1%12.3%3.6/10.5(每1000例)4.32.7%7%比例下降0.390.720.64/0.85(每1000例)0.9/0.59P值未報道未報道0.0380.002/0.03(每1000例)未報道發(fā)生事件患者數(shù)美國醫(yī)師健康研究（)的糖尿病亞組分析顯示在一級預防中，阿司匹林（325)與安慰劑相比，使心肌梗死率從15%降低到4%。糖尿病亞組分析顯示，用阿司匹林后心血管事件件顯著下降。380例12例39例137例每10000例心血管事件出血性卒中缺血性卒中心肌梗死每10000例每10000例每10000例阿司匹林對糖尿病患者潛在的抗動脈硬化作用阿司匹林對糖代謝的影響(多器官)糖異生活性氧簇活性氧簇研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性標記物水平,包括6,1b,基質金屬蛋白酶,單核細胞趨化蛋白-1,巨噬細胞集落刺激因子改善粥樣硬化血管內皮功能減緩粥樣硬化(通過)進展阿司匹林的抗糖尿病作用阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平抑制劑能提高血糖誘導的胰島素釋放,提高2型糖尿病患者的糖耐量依賴脂肪酸激活的絲氨酸激酶β在組織炎癥中占有重要地位β的失活可以抑制骨骼肌中胰島素抵抗的發(fā)展

高劑量阿司匹林可以抑制β,可以逆轉嚙齒動物的高糖血癥、高胰島素血癥、高脂血癥在人類，高劑量阿司匹林（7g)可以使血糖降低25%，總膽固醇和降低15%，甘油三脂下降50%，胰島素清除率下降30%，體重無明顯變化治療2型糖尿?。喊⑺酒チ诸愃幬锟赡苡行碓矗好绹R床內分泌學會第13屆年會上波士